王瑛 段和力

胃癌（gastric cancer，GC）是我國最常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，在世界范圍腫瘤患者死亡率中位居第二位，而在我國位居首位［1］。目前認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制與遺傳易感性、高齡、環(huán)境污染及不良飲食習(xí)慣等密切相關(guān)［2］。我國胃癌發(fā)病率呈增高趨勢，治療模式已從單一的手術(shù)治療進(jìn)入了圍手術(shù)期多學(xué)科協(xié)作（multi-disciplinary team，MDT）的新治療模式［3］。研究發(fā)現(xiàn)，包括胃癌在內(nèi)的多種惡性腫瘤中，均存在一定比例的血小板（platelet，PLT）水平升高患者，一般認(rèn)為PLT≥400×109/L為腫瘤患者PLT升高的臨界值［4-5］。血小板源性生長因子（platelet-derived growth factor，PDGF）及其受體與腫瘤的發(fā)生、新生血管生成以及細(xì)胞凋亡機(jī)制等密切相關(guān)，胃癌患者的臨床病理分期越晚，血小板增多的可能性越大，且預(yù)后較差［6］。本研究分析伴PLT增多胃癌患者病理學(xué)特征及影響預(yù)后的因素，以期為該病的臨床診療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2013年1月至2015年1月在我院接受手術(shù)治療的胃癌患者的臨床資料。所有患者均經(jīng)臨床及病理學(xué)檢查明確診斷為原發(fā)性胃癌。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴術(shù)前接受新輔助化療；⑵合并其他組織起源的惡性腫瘤；⑶合并嚴(yán)重肝腎功能障礙、造血系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病、脾功能亢進(jìn)等；⑷術(shù)后不能耐受化療；⑸臨床TNM分期IV期；⑹臨床資料缺失。共100例患者符合標(biāo)準(zhǔn)納入研究，根據(jù)患者術(shù)前PLT水平分為觀察組（PLT≥400×109/L）51例和對照組（PLT＜400×109/L）49例。本方案獲醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

兩組患者均接受我院同一組手術(shù)醫(yī)師所施行的胃癌根治術(shù)。術(shù)后化療患者化療方案：奧沙利鉑（0.1g/支，江蘇恒瑞）130 mg/m2，靜脈滴注，d1；替吉奧膠囊（20 mg/粒，山東新時代藥業(yè)）80 mg/m2，口服，2次/d，d1～14；休息1周，每3周為1個周期，共6個周期，持續(xù)6個月。

1.3 觀察指標(biāo)

收集兩組患者一般狀況，包括性別、年齡、體重指數(shù)（BMI）、數(shù)字疼痛分級法（NRS）評分、吸煙史、飲酒史、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤分化程度、血管癌栓及臨床TNM分期等。按標(biāo)準(zhǔn)測量腫瘤最大直徑［7］。觀察患者術(shù)后2年生存和死亡情況，根據(jù)測量的腫瘤最大直徑行ROC曲線分析，得出臨床最優(yōu)截點為4.95 cm（AUC=0.745），見圖1。故本研究采用5 cm為臨床近似值，分為腫瘤大小≤5 cm組和＞5 cm組。

圖1 選擇最佳胃癌腫瘤大小截點的ROC曲線

兩組患者術(shù)前均采集靜脈血5 mL，檢測其凝血功能，包括D-二聚體（d-dimer，D-D）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）及凝血酶原時間（prothrombin time，PT）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 23.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。術(shù)后累積生存率采用Kaplan-Meier法計算，組間比較行Log-rank檢驗。多因素Cox回歸分析影響患者預(yù)后的因素，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床病理特征比較

觀察組腫瘤大?。? cm、臨床TNM分期Ⅲ期的患者比例均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），兩組患者在組織類型、腫瘤分化程度、是否合并血管癌栓、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等方面比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 兩組患者凝血功能指標(biāo)比較

觀察組患者PT顯著低于對照組（P＜0.01），而D-D及FIB水平顯著高于對照組（P＜0.01）。見表2。

表1 兩組患者臨床病理特征比較

表2 兩組患者凝血功能指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組患者凝血功能指標(biāo)比較（±s）

項目觀察組（n=51）對照組（n=49）t P PT（s）7.20±2.10 11.50±1.60 11.48＜0.01 D-D（μg/mL）1.56±0.25 0.66±0.15 21.72＜0.01 FIB（ng/L）6.75±0.81 4.15±0.36 20.60＜0.01

2.3 兩組患者術(shù)后2年生存率比較

隨訪截至2017年5月1日，失訪6例，失訪率為5.66%。觀察組術(shù)后2年生存率顯著低于對照組（64.71%vs 83.67%，χ2=4.439，P=0.035），兩組生存曲線比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=197.994，P＜0.001）。見圖2。

圖2 兩組患者術(shù)后生存曲線比較

2.4 影響胃癌患者生存的單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，腫瘤大小、臨床TMN分期、伴PLT增多、年齡、術(shù)后輔助化療可能與患者預(yù)后相關(guān)（P＜0.05）。見表3。

表3 影響胃癌患者生存的單因素分析（%）

（續(xù)表）

2.5 多因素Cox回歸分析

多因素分析結(jié)果顯示，臨床TNM分期、伴PLT增多是影響胃癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險因素（P＜0.05），而術(shù)后化療是其保護(hù)因素（HR=0.822，95%CI：0.754～0.896，P＜0.001）。見表4。

表4 影響胃癌患者生存的多因素Cox回歸分析

3 討論

因種族差異、生活飲食習(xí)慣不同，我國胃癌發(fā)病率高于歐美發(fā)達(dá)國家，早期無特異性臨床表現(xiàn)，部分患者就診時錯過最佳手術(shù)時機(jī)。近年來胃鏡診療技術(shù)不斷普及，早期胃癌診斷率明顯提高，可手術(shù)患者增多［8-9］。但胃癌術(shù)后5年生存率仍僅為60%左右［10］。惡性腫瘤患者進(jìn)展期及晚期易伴血小板增多，部分胃癌患者亦如此，這一現(xiàn)象被國內(nèi)外學(xué)者認(rèn)可［11-12］，但具體機(jī)制并不清楚。有研究認(rèn)為胃癌伴血小板增多可能與胃部血供豐富，局部血管內(nèi)易形成血栓有關(guān)。此外，腫瘤引發(fā)的免疫反應(yīng)可間接引起炎癥、血小板激活等［5，13］。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者術(shù)前PT顯著低于對照組，而D-D及FIB水平則顯著高于對照組，提示觀察組患者可能存在凝血功能亢進(jìn)，與既往報道結(jié)果吻合［14-15］。進(jìn)一步分析對比兩組患者病理學(xué)特征發(fā)現(xiàn)，觀察組腫瘤大?。? cm及臨床TNM分期高的患者比例均高于對照組，術(shù)后2年累積生存率顯著低于對照組，提示伴PLT增多的胃癌患者腫瘤進(jìn)展可能更快，預(yù)后不良。為進(jìn)一步明確伴PLT增多是否是胃癌患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素，對兩組患者進(jìn)行了單因素及多因素分析，結(jié)果顯示臨床TNM分期、伴血小板增多是影響胃癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險因素。Kolev等［16］研究亦發(fā)現(xiàn)PLT增多是影響胃癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險因素，伴PLT增多的患者腫瘤體積較大，漿膜浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率較高，與本研究結(jié)果一致。原因可能與伴PLT增多的胃癌患者血液常處于高凝狀態(tài)，而血栓形成與腫瘤患者形成癌栓、轉(zhuǎn)移，甚至復(fù)發(fā)有關(guān)。但本研究未發(fā)現(xiàn)腫瘤大小為影響胃癌預(yù)后的獨(dú)立因素，與其他研究［17］結(jié)果不同?？赡芘c本研究樣本量有限、隨訪時間較短有關(guān)。

綜上所述，伴PLT增多是影響胃癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險因素，其可能存在凝血功能障礙，腫瘤進(jìn)展更快，提示預(yù)后不良。但本研究僅為回顧性研究，有關(guān)結(jié)論尚需進(jìn)一步研究。

［1］ Ferlay J，Soerjomataram I，Dikshit R，et al.Cancer incidence and mortality worldwide：sources，methods and major patterns in GLOBOCAN 2012［J］.Int J Cancer，2015，136（5）：E359-386.

［2］ Huang Q，Zou X.Clinicopathology of early gastric carcinoma：an update for pathologists and gastroenterologists［J］.Gastrointest Tumors，2017，3（3-4）：115-124.

［3］ 周逢強(qiáng)，齊艷美，岳愛學(xué)，等.MDT協(xié)助下進(jìn)展期胃癌新輔助化療對手術(shù)影響［J/CD］.中華普外科手術(shù)學(xué)雜志（電子版），2011，5（1）：79-86.

［4］ Hwang SG，Kim KM，Cheong JH，et al.Impact of pretreatment thrombocytosis on blood-borne metastasis and prognosis of gastric cancer［J］.Eur J Surg Oncol，2012，38（7）：562-567.

［5］ Aldemir MN，Turkeli M，Simsek M，et al.Prognostic value of baseline neutrophil-lymphocyte and platelet-lymphocyte ratios in local and advanced gastric cancer patients［J］.Asian Pac J Cancer Prev，2015，16（14）：5933-5937.

［6］ 李濤.血小板源性生長因子及其受體與胃癌的靶向治療［J］.實用腫瘤學(xué)雜志，2013，27（5）：476-480.

［7］ Bilici A，Uygun K，Seker M，et al.The effect of tumor size on overall survival in patients with pT3 gastric cancer：experiences from 3 centers［J］.Onkologie，2010，33（12）：676-682.

［8］ Grass F，Vuagniaux A，Teixeira-Farinha H，et al.Systematic review of pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy for the treatment of advanced peritoneal carcinomatosis［J］.Br J Surg，2017，104（6）：669-678.

［9］ Maron SB，Catenacci DVT.Update on gastroesophageal adenocarcinomatargetedtherapies［J］.Hematol Oncol Clin North Am，2017，31（3）：511-527.

［10］ Anandappa G，Chau I.Emerging novel therapeutic agents in the treatment of patients with gastroesophageal and gastric adenocarcinoma［J］.Hematol Oncol Clin North Am，2017，31（3）：529-544.

［11］ Xue LJ，Mao XB，Ren LL，et al.Inhibition of CXCL12/CXCR4 axis as a potential targeted therapy of advanced gastric carcinoma［J］.Cancer Med，2017，6（6）：1424-1436.

［12］ 楊超，蔡愛珍，郗洪慶，等.胃癌新輔助化療前血小板水平與療效的關(guān)系［J］.中華普通外科雜志，2016，31（7）：593-595.

［13］ Kadiyala M，Ponnusankar S，Elango K.Calotropis gigantiea（L.）R.Br（Apocynaceae）：a phytochemical and pharmacological review［J］.J Ethnopharmacol，2013，150（1）：32-50.

［14］ Wang L，Huang X，Chen Y，et al.Prognostic value of TP/PD-ECGF and thrombocytosis in gastric carcinoma［J］.EurJSurgOncol，2012，38（7）：568-573.

［15］ Tas F，Ciftci R，Kilic L，et al.Clinical and prognostic significance of coagulation assays in gastric cancer［J］.J Gastrointest Cancer，2013，44（3）：285-292.

［16］ Kolev Y，Uetake H，Iida S，et al.Prognostic significance of VEGF expression in correlation with COX-2，microvessel density，and clinicopathological characteristics in human gastric carcinoma［J］.Ann Surg Oncol，2007，14（10）：2738-2747.

［17］ 李小寶，姬樂，曹波，等.腫瘤大小對各T分期胃癌患者預(yù)后影響的分析［J］.中國普外基礎(chǔ)與臨床雜志，2016，23（10）：1262-1264.