楊瓊 李劍 張潔 邢巖

A型肉毒素(botulinum toxin type A，BTX-A)是一種神經(jīng)毒素，其可以麻痹肌肉神經(jīng)而使肌肉痙攣停止。目前BTX-A已得到廣泛應(yīng)用，醫(yī)療美容機(jī)構(gòu)用于去除面部尤其是前額皺紋，醫(yī)療機(jī)構(gòu)用于治療肌張力障礙和肢體痙攣狀態(tài)、眼瞼痙攣和斜頸等。 1998年，Binder等[1]發(fā)現(xiàn)在使用BTX-A除皺美容的同時，患者的偏頭痛得以緩解，從而首次報(bào)道了BTX-A用于臨床治療偏頭痛的可能。此后，肉毒素治療頭痛成為研究熱點(diǎn)，尤其是對于慢性偏頭痛?，F(xiàn)有研究結(jié)果表明，BTX-A一些類型的原發(fā)性頭痛均具有一定療效。基于此，本文對BTX-A及其對各種原發(fā)性偏頭痛，尤其是慢性偏頭痛的作用機(jī)制及研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 BTX-A制劑

目前常用BTX-A制劑有以下幾種：保妥適(Botox?，艾爾建愛爾蘭制藥有限公司，100U/支)；abobotulinumtoxinA(Dysport?;法國益普生制藥有限公司)；incobotulinumtoxinA(Xeomin?，德國梅爾茨制藥有限公司)；衡力(衛(wèi)生部蘭州生物制品研究，100 U/支)。我國國內(nèi)藥監(jiān)局認(rèn)證的BTX-A制劑為保妥適及衡力。理論上以單位表達(dá)的毒素效力應(yīng)相同，但BTX-A各劑型之間劑量并不能簡單對等互換，臨床應(yīng)予注意。目前已進(jìn)行的各研究所用BTX-A類型亦有所不同。

2 BTX-A預(yù)防及治療原發(fā)性頭痛的機(jī)制

2.1原發(fā)性頭痛2013年國際頭痛協(xié)會(IHS)發(fā)表的國際頭痛新分類簡介ICHD-3(β版)〔The International Classification of Headache Disorders，3rd edition(beta version)〕將頭痛分為原發(fā)性頭痛和繼發(fā)性頭痛，原發(fā)性頭痛又包括偏頭痛、緊張型頭痛、三叉自主神經(jīng)頭痛(trigeminal autonomic cephalalgias ，TACs)以及其他原發(fā)性頭痛[2]。原發(fā)性頭痛的機(jī)制尚不明確，可能涉及外周及中樞痛覺感受器敏化，如緊張型頭痛與頭頸部周圍神經(jīng)過度激活有關(guān)，而叢集性頭痛和TACs與三叉神經(jīng)及下丘腦感覺通路興奮有關(guān)，偏頭痛病理生理機(jī)制更是涉及皮層擴(kuò)散抑制、三叉神經(jīng)血管學(xué)說等[3-4]。

2.2BTX-A預(yù)防及治療頭痛的機(jī)制BTX-A預(yù)防及治療頭痛的機(jī)制目前仍處于廣泛研究中?，F(xiàn)有研究結(jié)果證實(shí)：炎性介質(zhì)通過級聯(lián)反應(yīng)促使外周痛覺感受器敏化，繼而中樞感受器敏化，導(dǎo)致疼痛發(fā)生，BTX-A主要通過干擾炎性介質(zhì)通路而抑制疼痛。在外周痛覺神經(jīng)末梢，疼痛刺激時釋放降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)和P物質(zhì)，繼而誘導(dǎo)組胺和細(xì)胞因子的釋放，從而直接致敏或激活痛覺感受產(chǎn)生疼痛。在動物實(shí)驗(yàn)中，BTX-A通過抑制胚胎鼠背神經(jīng)根神經(jīng)節(jié)Ca2+依賴的P物質(zhì)及大鼠三叉神經(jīng)節(jié)中K+依賴的CGRP而發(fā)揮抑制疼痛的作用[5]。此外，瞬時受體電位通道蛋白V1(transient receptor potential cation channel vanilloid subfamily member 1，TRPV1)為非選擇性陽離子通道受體之一，廣泛分布于哺乳動物的感覺神經(jīng)末梢，尤其是C類無髓纖維或及部分少髓鞘的Aδ纖維，TRPV1可以被多種理化因素或神經(jīng)炎性介質(zhì)如P物質(zhì)、前列腺素、脂質(zhì)過氧化物、ATP、神經(jīng)生長因子、CGRP等直接或間接激活，參與體內(nèi)多種病理和生理過程，尤其是疼痛。瞬時受體電位通道蛋白A1(transient receptor potential channel-ankyrin subfamilymember 1，TRPA1)部分共表達(dá)于TRPV1，調(diào)節(jié)神經(jīng)血管支配的硬腦膜血流和腦血管通透性，其興奮時形成硬腦膜-TRPA1-神經(jīng)活性物質(zhì)正反饋機(jī)制，可以加重偏頭痛的發(fā)作和慢化，而BTX-A可以通過抑制SNARE介導(dǎo)的突觸囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)來抑制TRPV1和 TRPA1的表達(dá)，進(jìn)而緩解其疼痛[6]。除作用于外周痛覺相關(guān)的血管活性物質(zhì)及感受器以外，部分體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)BTX-A可能直接抑制中樞痛覺的傳導(dǎo)，其機(jī)制可能類似于內(nèi)源性阿片類藥物[7]。

3 BTX-A治療原發(fā)性頭痛的相關(guān)臨床試驗(yàn)

3.1緊張型頭痛多個小規(guī)模的臨床研究表明，顳區(qū)、頭頸部肌肉注射BTX-A可以改善緊張型頭痛的嚴(yán)重程度和發(fā)作頻率。2006年Silberstein等[8]在BTX-A治療慢性緊張型頭痛的多中心研究中發(fā)現(xiàn)，300例患者隨機(jī)接受安慰劑和不同劑量的BTX-A(Botox?；50～150 U)注射，之后于第30、60、90和120天隨訪。在第60天時患者每月頭痛緩解的時間均有較少，但與安慰劑組沒有明顯區(qū)別；在第90天時BTX-A 150 U組較安慰劑組在頭痛時間上有明顯減少，可能提示BTX-A治療緊張型頭痛需要長時間的療效觀察。Jackson等[9]的薈萃分析共納入了1996年至2012年3月發(fā)表的31篇文獻(xiàn)，其中大多數(shù)RCT研究未能證實(shí)BTX-A在緊張型頭痛中具有治療作用。由上可見，對于BTX-A治療緊張型頭痛尚缺乏足夠的臨床依據(jù)，可進(jìn)行更多臨床觀察探討。

3.2三叉自主神經(jīng)頭痛和三叉神經(jīng)痛、枕神經(jīng)痛與緊張型頭痛相反的是，多項(xiàng)研究證實(shí)BTX-A可有效緩解三叉自主神經(jīng)性頭痛、叢集性頭痛、三叉神經(jīng)痛和枕神經(jīng)痛，且BTX-A不僅可有效緩解疼痛，也可緩解伴隨的抑郁、焦慮、睡眠障礙等，可以提高患者的生活質(zhì)量[10-11]，但是目前尚均缺乏大規(guī)模的RCT研究證據(jù)。

3.3發(fā)作性偏頭痛盡管Silberstein等[12]的研究表明低劑量的BTX-A在減少偏頭痛發(fā)作的時間及嚴(yán)重性方面優(yōu)于安慰劑組。一些研究甚至證實(shí)在某些難治性偏頭痛、偏頭痛持續(xù)狀態(tài)的治療中，即使是單部位注射BTX-A也有療效。但是，Shuhendler 等[13]對8個大規(guī)模RCT研究進(jìn)行薈萃分析，此8個大規(guī)模RCT研究及其薈萃分析均未能證實(shí)在發(fā)作性偏頭痛的治療中，BTX-A療效優(yōu)于安慰劑組。

3.4慢性偏頭痛一些發(fā)作性偏頭痛模式(頭痛日<15 d/月)通過 “偏頭痛轉(zhuǎn)化”的過程，演變?yōu)槁云^痛，在發(fā)作性偏頭痛患者中，每年約有3%～14%的患者會演變?yōu)槁云^痛。慢性偏頭痛影響全世界約2%的人群，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量顯著下降，給社會造成巨大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。慢性偏頭痛定義為：(1)頭痛日>15 d/月，持續(xù)至少3個月；(2)患者至少曾有5次發(fā)作符合無先兆偏頭痛標(biāo)準(zhǔn)；(3)每月頭痛出現(xiàn)≥8d，持續(xù)至少3個月，頭痛符合無先兆偏頭痛的疼痛和伴隨癥狀標(biāo)準(zhǔn)；(4)無藥物過度使用的情況，也不能歸因于其他誘發(fā)疾病。

3.4.1慢性偏頭痛相關(guān)臨床試驗(yàn)：評價偏頭痛預(yù)防治療的Ⅲ期臨床研究PREEMPT(Phase 3 Research Evaluating Migraine Prophylaxis Therapy，包括 PREEMPT 1 and 2)于2009年進(jìn)行，入選對象為1384例慢性偏頭痛患者，在24周雙盲期內(nèi)接受2次BTX-A或安慰劑注射，每12周注射1次，記錄主要終點(diǎn)(頭痛次數(shù)、頭痛日)和次要終點(diǎn)〔中重度頭痛日、頭痛的累積時間、頭痛影響測試問卷(HIT)26評分〕。PREEMPT 1 在頭痛發(fā)作次數(shù)上并無改善，但頭痛日減少，而PREEMPT 2 在頭痛發(fā)作次數(shù)和頭痛日均有減少，兩者結(jié)合分析得出BTA-X優(yōu)于安慰劑的結(jié)論[14-15]。依據(jù)上述研究結(jié)果，英國和美國FDA分別于2010年7月、2010年10月批準(zhǔn)BTX-A用于治療慢性偏頭痛。PREEMPT亞組分析表明，BTA-X不僅對慢性偏頭痛有效，而且對慢性偏頭痛合并藥物過度使用性頭痛亦有效[16]。在此基礎(chǔ)上，PREEMPT繼續(xù)進(jìn)行研究至56周，最后1005例患者接受了5個療程的治療，其中513例患者接受了5個療程的BTX-A注射，492例患者接受了起始的兩個療程的安慰劑及隨后的3個療程的BTX-A注射，前者頭痛日減少優(yōu)于后者，因此認(rèn)為慢性偏頭痛患者應(yīng)早期應(yīng)用BTX-A治療[17]。

CM-PASS研究是迄今為止BTX-A治療慢性偏頭痛安全性的最大型、前瞻性研究，其BTX-A治療方法基本與PREEMPT研究相同。在長達(dá)64周的研究進(jìn)程中，約25.1%患者出現(xiàn)治療相關(guān)的副作用，最常見者為頸部疼痛(4.4%)、上瞼下垂(4.1%)，少見者為偏頭痛加重(4.0%)、難治性偏頭痛(0.4%)、吞咽困難(0.3%)，而與PREEMPT和COMPEL(The Chronic Migraine OnabotulinuMtoxinA Prolonged Efficacy Open Label Study)研究相同，也僅1例患者出現(xiàn)偏頭痛顯著加重。上述幾項(xiàng)大型的RCT研究均證實(shí)了BTX-A在治療頭痛方面的安全性。依據(jù)PREEMPT研究，BTX-A推薦劑量為肌肉注射155～195 U，在7個頭頸區(qū)域的31～39個注射部位，每12周注射1次，每個部位5 U/次。具體操作為：皺眉肌〔10 U(2 部位)〕，降眉間肌〔5 U(1個部位)〕，額肌〔20 U(4個部位)〕，顳肌〔40U(8個部位)或50 U(10個部位)〕，枕肌〔30 U(6個部位)或40 U(8個部位)〕，頸旁肌群〔20 U (4個部位)〕，斜方肌〔30 U(6個部位)或50 U(10個部位)〕，除降眉間肌外，均雙側(cè)對稱注射。此后幾項(xiàng)研究注射方法與PREEMPT研究基本相同。一些小型研究也對BTX-A注射部位及劑量進(jìn)行了探索，如Ranoux等[18]僅在疼痛點(diǎn)進(jìn)行注射，注射部位包括皺眉肌、顳肌和斜方肌，注射劑量70～150 U，也使慢性偏頭痛患者癥狀顯著緩解，該研究中減少了注射部位，方法更為便捷，但尚需大規(guī)模的研究與經(jīng)典的PREEMPT方法進(jìn)行比較。目前正在進(jìn)行的REPOSE(Real-life Patient-reported Outcomes ObServed In Practice Study)研究是惟一一個跨多個國家的研究，偏頭痛患者主要來自德國、挪威、西班牙、意大利、瑞典、英國和俄國，其中期分析結(jié)果與既往結(jié)果研究一致，進(jìn)一步為BTX-A的臨床應(yīng)用提供依據(jù)[19]。

3.4.2藥物相互作用：對于頑固性的偏頭痛患者，常存在藥物過度使用的問題。BTX-A的治療與其他偏頭痛預(yù)防藥物是否相互作用呢？Muranjan 等[20]在44名頑固性偏頭痛患者中進(jìn)行BTX-A治療，在不干預(yù)患者任何治療及預(yù)防偏頭痛藥物的使用情況下，每12周治療1次，在3個療程后，超過50%的患者臨床癥狀改善，50%～75%的患者自覺減少了藥物的應(yīng)用，這一結(jié)論與PREEMPT亞組分析的結(jié)論一致。因此，在頑固性偏頭痛或藥物過度使用性偏頭痛患者中，BTX-A均有療效，并且可能使患者自發(fā)減少藥物的過度使用。

3.4.3改善偏頭痛并發(fā)癥：在對偏頭痛患者的社會學(xué)及伴隨疾病的研究中，相對于急性發(fā)作性偏頭痛，慢性偏頭痛患者相對收入水平低，職業(yè)能力不足，且更易伴有抑郁、疲勞、焦慮、睡眠障礙和慢性疼痛，呼吸系統(tǒng)疾病如支氣管炎、哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、心臟病以及高血壓、糖尿病、高脂血癥及肥胖的發(fā)病率均相對較高[21]。尤其是睡眠障礙方面，兩者互為因果，偏頭痛通常先于睡眠障礙發(fā)作，而睡眠質(zhì)量差又可誘發(fā)偏頭痛。失眠為慢性偏頭痛患者最常見的睡眠障礙類型，而且發(fā)作性睡病、睡眠呼吸暫停、不寧腿綜合征的慢性偏頭痛發(fā)病率均高于健康人，這提示慢性偏頭痛與睡眠障礙存在共病機(jī)制。下丘腦及與之聯(lián)系的腦干區(qū)域可能在偏頭痛與睡眠障礙的發(fā)展中起到一定作用，而某些神經(jīng)遞質(zhì)如褪黑素、血清素可能也參與了兩者的發(fā)生。

在COMPEL研究[22]的結(jié)論與PREEMPT研究結(jié)論相同，BTX-A治療不僅可顯著減少每月頭痛日(主要終點(diǎn))，并在頭痛并發(fā)癥、偏頭痛相關(guān)殘疾、睡眠障礙、疲勞、焦慮方面均有顯著改善。在睡眠評估方面一般應(yīng)用匹茨堡睡眠質(zhì)量指數(shù) (Pittsburgh Sleep Quality Index)，分別在客觀睡眠質(zhì)量、睡眠潛伏期、睡眠藥物應(yīng)用、睡眠障礙影響日間活動方面進(jìn)行評估，在上述方面應(yīng)用BTX-A治療后均有所改善。BTX-A在慢性偏頭痛合并其他睡眠障礙類型中的療效尚有待進(jìn)一步研究探討。

綜上可見，BTX-A在慢性偏頭痛治療的有效性及安全性已經(jīng)大量RCT研究證實(shí)，而其治療其他原發(fā)性頭痛依據(jù)尚不充分，在慢性偏頭痛的預(yù)防及治療中，早期應(yīng)用、多點(diǎn)注射和長期治療可能療效更佳，且對頑固性偏頭痛、藥物過度使用性頭痛可能有效，預(yù)防及治療機(jī)制仍需進(jìn)一步探索。