范 琳

患者在化學治療中發(fā)生了與用藥目的無關的不良反應，就是藥品不良反應。最新WHO報道全球有60萬例新發(fā)的耐利福平結核病 (rifampin-resistant tuberculosis，RR-TB)患者，其中包括49萬例耐多藥結核病(multi-drug resistant tuberculosis，MDR-TB)患者，這些患者的47%都集中在印度、中國和俄羅斯聯邦。2016年RR-TB與MDR-TB患者中死亡約24萬例[1]。耐藥結核病由于治療周期長、聯合用藥品種多，不良反應發(fā)生率高。藥物不良反應給患者在漫長的抗結核藥物治療過程中增加了艱辛及難度，如果處理不合理，則可能增加化學治療的中斷率和降低治療的成功率，十分不利于患者的預后。因此，正確、合理地處理耐藥結核病患者中發(fā)生的藥物不良反應，是治療成功的前提及保證。

耐藥結核病患者化療過程中發(fā)生不良反應的研究現狀

耐藥結核病在治療過程中可發(fā)生各種藥物不良反應，包括消化系統(tǒng)、神經系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、內分泌及代謝系統(tǒng)、腎臟功能及電解質異常等，發(fā)生率高于普通結核病，據文獻報道約為80%～90%。荷蘭的一項研究指出，耐藥結核病患者在治療過程中可發(fā)生18種不良反應，要進行常規(guī)監(jiān)測并將不良反應的嚴重程度分為輕、中、重三組，中度及重度的患者將面臨藥物的減量或停藥的可能[2]。一項印度的調查指出，耐藥結核病患者的不良反應發(fā)生率高達81.60%，輕、中、重度不良反應的發(fā)生率分別為63.58%、18.46%及17.94%[3]。藥物不良反應的發(fā)生與患者治療中途停藥、停止治療等密切相關[4]。中國的一項隊列研究調查了751例MDR-TB患者，結果顯示有90.1%的患者在治療中發(fā)生了至少一種不良反應，有55.2%的患者更換了治療方案，6.8%的患者由于不良反應的發(fā)生被迫終止治療[5]。其他研究結果與上述類似，不良反應的發(fā)生率為83%，不良反應的發(fā)生與不良的治療預后具有相關性[6-7]。由此看來，耐藥結核病患者在長期的治療中藥物不良反應的發(fā)生是造成治療中斷、影響治療轉歸的主要因素。藥物不良反應的正確判斷、合理處理則成為改善療效的關鍵。

需要正確處理藥物不良反應

在耐藥結核病的治療過程中，患者出現不適癥狀，首先應該判斷是否是由藥物引起的，正確的判斷需要詳細的問診、體檢及相關的實驗室檢查。假若明確患者出現的不適癥狀是藥物不良反應引起的，則需要進一步明確與哪一個藥物有關。每種不良反應的處理方法不同，根據現有的研究及臨床經驗，部分患者不良反應發(fā)生后不需要停藥、減量或中斷，部分患者藥物不良反應發(fā)生后停藥與否需要按照不良反應的嚴重程度而定[2]。一般來說，輕度不良反應均無需停藥，但要嚴密觀察癥狀的變化，若癥狀持續(xù)進展、加重，除了考慮判斷與之有關的藥物種類，還需要進一步考慮執(zhí)行對該藥減量、甚至停藥的處理措施。比如：藥物性肝損傷，當谷氨酸氨基轉移酶等指標升高但小于正常值的2倍時，則不需要停藥，繼續(xù)觀察肝功能指標的變化；藥物性皮疹，假若發(fā)生皮疹的面積較局限、患者能夠忍受、進行對癥治療后癥狀能緩解，也無需停藥；吡嗪酰胺引起的患者高尿酸血癥，大多數患者也無需停藥。因此，正確地把握停藥指征十分關鍵?？菇Y核化療過程中，處理全身各個系統(tǒng)發(fā)生不良反應除了需要停藥與否的正確判斷外，還需要合理、有效地對各個系統(tǒng)發(fā)生的不良反應進行綜合治療。

為了確保對藥物不良反應進行合理、正確的處理，應認真學習并參考已經發(fā)表的國內的共識及指南，如《抗結核藥所致藥物性肝損傷診斷與處理專家建議》[8]、《耐藥結核病化學治療指南(2015年)》[9]等內容。以肖和平教授為首的《中國防癆雜志》編委會，通過組織專題學術會議、匯集專家經驗與智慧，針對耐藥結核病化療過程中藥物不良反應處理的專家共識也即將發(fā)布，值得大家關注與學習。

正確處理藥物不良反應的基本原則

耐藥結核病化療過程中藥物不良反應的處理原則目前尚缺乏統(tǒng)一的標準。為了最大化地提高患者對抗結核藥物治療的依從性，進行合理的不良反應治療應遵守如下基本原則：(1)根據患者的癥狀、體征及實驗室檢測結果，客觀、正確地判斷藥物不良反應的嚴重程度。判斷為嚴重不良反應者，應立即停用可疑藥物，同時給予及時的處理，防止癥狀進一步加重；部分輕度的不良反應無需停藥，但需要給予對癥治療。(2)對藥物不良反應的常見項目進行常規(guī)監(jiān)測，包括肝腎功能、血糖、血常規(guī)、視力、聽力、心電圖、臨床相關的癥狀等。(3)在處理復雜的藥物不良反應時，應盡快聯合相關專科醫(yī)師進行多學科診治，當患者并發(fā)糖尿病、病毒性肝炎、腎功能衰竭等與用藥具有密切相關的并發(fā)疾病與并發(fā)癥時[10-11]，更加需要開展多學科參與的協(xié)同治療。

關注建立健全藥物不良反應監(jiān)測體系

臨床醫(yī)師除了需要熟悉抗結核藥物不良反應的種類之外，在治療過程中還需要建立健全成熟的不良反應監(jiān)測體系，包括視力、聽力、肝腎功能、血常規(guī)、尿常規(guī)等常規(guī)檢測的時間節(jié)點，若發(fā)生異常進行臨床處理后隨訪檢測的時間節(jié)點等。建立成熟和可靠的監(jiān)測方法，則能有利于盡早發(fā)現不良反應、盡早干預、減少停藥率及減少嚴重不良反應的發(fā)生率。對于高危人群，注意增加監(jiān)測的時間節(jié)點，比如：加替沙星容易誘導血糖異常，方案中使用該藥時空腹血糖的變化應列為重點監(jiān)測； “大三陽”等乙型肝炎病毒陽性的病毒攜帶者或乙型肝炎患者、肝移植術后、長期飲酒的特殊人群等易發(fā)生藥物性肝損傷的高危人群，肝功能監(jiān)測頻率應適當增加[12]。一旦發(fā)生了藥物不良反應，更加需要根據嚴重程度嚴密監(jiān)控不良反應的變化趨勢。

關注藥物之間的相互作用

抗結核藥物治療方案至少聯合使用5～6種藥物，還有并發(fā)糖尿病、甲狀腺功能亢進、心血管疾病等的相應用藥。因此，藥物之間潛在的相互作用需要引起充分的注意，比如：利福霉素類藥物具有誘導肝藥酶的活性作用，若與抗凝藥物、HIV抗逆轉錄病毒藥、抗精神病藥物、降糖降脂藥物等合用，均可能影響以上藥物的藥效學作用[13-16]；制酸劑的使用可能影響喹諾酮類藥物的吸收[17]；氨基糖苷類注射劑抗結核藥物在使用時要特別注意，其與二性霉素B、萬古霉素、頭孢霉素、順鉑及袢利尿劑合用時，由于兩類藥物均具有類似的不良反應，容易誘發(fā)耳毒性、腎毒性及神經阻滯作用[16]。再比如，MDR-TB化療方案中常用的莫西沙星、克拉霉素均具有潛在的延長QT間期的作用，兩藥合用時需要格外警惕患者心電圖的變化，尤其是老年患者。因此，了解抗結核藥物與其他類型藥物之間、抗結核藥物之間不良反應發(fā)生的疊加或相互作用，則能有效地規(guī)避不良反應的發(fā)生。

總之，耐藥結核病治療過程中的藥物不良反應發(fā)生率高，在長期的療程中需要加強對耐藥結核病患者發(fā)生藥物不良反應的管理[18]，對患者及時進行監(jiān)測，以便早期發(fā)現及合理處理，是提高耐藥結核病患者治療成功率的重要保障及前提。