徐利君 張勇

帕金森病(Parkinson disease，PD)是一種中老年人群常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性病，患者常伴發(fā)自主神經(jīng)功能癥狀，如直立性低血壓(OH)、便秘、膀胱功能障礙、潮熱多汗、性功能障礙、吞咽困難、流涎等，可出現(xiàn)于PD運動前期，臨床表現(xiàn)形式多樣，與運動癥狀及認知、焦慮、抑郁、睡眠障礙等其他非運動癥狀密切相關(guān)，嚴重影響患者日常生活質(zhì)量。目前臨床多關(guān)注PD的運動癥狀，但對其伴發(fā)自主神經(jīng)癥狀的發(fā)病機制及診療認識不夠。本文就PD伴發(fā)自主神經(jīng)癥狀的臨床表現(xiàn)、發(fā)病機制、診療做一綜述，以提高臨床對其認識，有助于PD的早期診斷，及早干預，減輕患者痛苦。

1 臨床表現(xiàn)及發(fā)病機制

2015年國際帕金森病及運動障礙學會指出PD的病程應該包含3個階段：臨床前PD、前驅(qū)期PD和臨床期PD。前驅(qū)期PD是指在顯著的帕金森綜合征之前存在的各種非運動癥狀，包括快速動眼睡眠行為異常(rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD)、嗅覺減退、自主神經(jīng)癥狀和抑郁等[1]，這些非運動癥狀可持續(xù)存在于PD的整個過程[2]。自主神經(jīng)功能障礙是PD患者最常見、最嚴重且最持久的非運動癥狀[3]，其重要原因可能是路易小體在Braak分期[4]的1期累及迷走神經(jīng)運動背核及其周圍神經(jīng)所致[5]，隨疾病進展，路易小體在上述部位日益累積可能是自主神經(jīng)功能紊亂進行性加重的主要原因[2，5]。

1.1OHOH是指在站起后3 min內(nèi)，收縮壓下降至少30 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或舒張壓下降至少15 mmHg，且患者不存在脫水、其他藥物治療或可能解釋自主神經(jīng)功能障礙的疾病。OH被認為是自主神經(jīng)癥狀中較嚴重的癥狀，約52% PD患者訴有OH癥狀[6]，表現(xiàn)為突然站立時出現(xiàn)乏力、頭暈、視物模糊、惡心、嘔吐，甚至暈厥等癥狀，被認為是PD出現(xiàn)運動癥狀之前的警示癥狀[7]。既往研究認為OH是多巴胺藥物治療的結(jié)果，但最近研究表明OH可能是由于血管去交感神經(jīng)支配造成的。自主神經(jīng)系統(tǒng)對于血壓和心率的調(diào)節(jié)是通過壓力反射弧完成(包括感受器、傳入神經(jīng)、神經(jīng)中樞、傳出神經(jīng)和效應器)，PD患者自主神經(jīng)的病變破壞了反射弧的完整性，特別是自主神經(jīng)系統(tǒng)控制中心——島葉的病變，影響了血壓的正常調(diào)節(jié)。

1.2便秘為PD中最常見的一個癥狀，超過64%的PD患者存在便秘[3]，可發(fā)生于PD運動癥狀之前，考慮其機制與腸神經(jīng)變性導致結(jié)腸運輸延遲、出口梗阻有關(guān)。尸檢研究發(fā)現(xiàn)，PD患者食管至結(jié)腸的整個胃腸道黏膜下神經(jīng)叢內(nèi)均有路易體病理改變，以食管下段Auerbach神經(jīng)叢的神經(jīng)元為著[8]。最新研究結(jié)果表明，在PD患者出現(xiàn)運動癥狀之前，結(jié)腸就已經(jīng)出現(xiàn)α-突觸核蛋白病理改變，表明便秘為PD患者運動癥狀前期的重要標志。有研究報道，β-受體阻滯劑與發(fā)生便秘的風險相關(guān)，而多巴胺能治療似乎增加了便秘的風險[9]。但Tateno等[10]研究發(fā)現(xiàn)小劑量左旋多巴(200 mg/d)治療可改善PD患者便秘的發(fā)生。目前有關(guān)PD患者便秘與抗PD藥物的關(guān)系仍需進一步研究。PD患者活動量少、飲水少與便秘也有一定的相關(guān)性。

1.3流涎與吞咽困難流涎是PD患者常見癥狀，約70%～75%的患者可出現(xiàn)[11]，其機制可能是膽堿能神經(jīng)亢進致唾液分泌增多，也有報道認為是吞咽困難所造成[12]。雖然臨床上自覺存在吞咽困難的PD患者相對較少，但實際上30%～82%的PD患者存在不同程度的吞咽障礙[13]。對符合神經(jīng)病理學診斷標準的PD患者進行尸檢發(fā)現(xiàn)，不僅在大腦黑質(zhì)的致密帶，在咽部的感覺神經(jīng)軸突也存在α-突觸核蛋白聚集現(xiàn)象。上述病變可能引起咽部神經(jīng)反射異常，使吞咽反射減弱，食管上括約肌失遲緩，引起吞咽困難。PD患者咽喉、會厭部肌肉張力增高、不自住收縮也會導致患者吞咽困難[14]。另外，PD患者咳嗽等氣道保護性反射也受到影響，從而使誤吸和吸入性肺炎的風險增加。

1.4膀胱功能障礙O’Sullivan等[15]研究發(fā)現(xiàn)，在PD患者中，排尿功能障礙約占非運動癥狀的16.5%。大多表現(xiàn)為尿頻、尿急、夜尿次數(shù)增多等尿路刺激癥狀，少數(shù)表現(xiàn)為尿路梗阻癥狀(如排尿費力及尿潴留等)，相較于尿路梗阻癥狀，尿路刺激癥狀更為常見。其發(fā)病機制可能為高級中樞對骶自主神經(jīng)反射的抑制作用減弱及谷氨酸、多巴胺通路改變所致。功能神經(jīng)影像學顯示，PD合并排尿障礙者多巴胺傳遞功能較無排尿障礙者降低[16]。

1.5性功能障礙性功能障礙是PD患者的常見癥狀，約見于58%的PD患者[3]，大多數(shù)表現(xiàn)為性功能減退，少數(shù)表現(xiàn)為性功能亢進。其可能與多巴胺在性欲和陰莖勃起中發(fā)揮覺醒作用有關(guān)[17]，其他如年齡、婚姻關(guān)系、社會壓力及PD并發(fā)癥等因素也可導致性功能障礙。

1.6排汗功能障礙排汗功能障礙表現(xiàn)為過度出汗(多汗癥)和出汗減少，在PD中約64%的患者伴有排汗障礙[18]?？赡芘c控制汗腺、皮脂腺分泌的交感神經(jīng)功能失調(diào)有關(guān)。其中多汗常呈區(qū)域性分布，且主要出現(xiàn)于上半身，比如頭、面部、頸、胸部，少汗則常出現(xiàn)于下半身。

2 診斷及治療

2.1OH對OH的檢查有神經(jīng)影像學檢查、心率變異分析和24 h動態(tài)血壓監(jiān)測、直立傾斜試驗、Valsalva動作試驗、運動試驗及測量特定狀態(tài)下的去甲腎上腺素等檢查。其中神經(jīng)影像學檢查通過123I-間碘苯甲胍(MIBG)單光子發(fā)射斷層掃描技術(shù)可以顯示心臟交感神經(jīng)支配的完整性，PD患者攝入降低，提示心臟交感神經(jīng)去神經(jīng)支配[19]。此現(xiàn)象可出現(xiàn)于PD早期無明顯臨床特征階段，提示自主神經(jīng)衰竭。2013年歐洲神經(jīng)科學聯(lián)盟運動障礙病協(xié)會(EFNS-MDS)將此檢查A級推薦用于鑒別PD和非典型帕金森綜合征患者。但臨床實際工作中該項檢查因設(shè)備限制尚難全面開展，多用于科研方面。而心率變異分析和24 h動態(tài)血壓監(jiān)測相對無創(chuàng)，敏感度較高，且24 h動態(tài)血壓監(jiān)測為臨床醫(yī)生提供了每日血壓波動的詳細信息，利于制定針對餐后低血壓、OH和夜間高血壓的治療方案。直立傾斜試驗是一種常規(guī)且有效的心血管自主神經(jīng)功能測試，特別適用于檢測OH。關(guān)于OH的藥物治療，EFNS-MDS推薦興奮外周α腎上腺素受體鹽酸米多君、氟氫可的松，其被認為可能有效，但需注意不良反應，如氟氫可的松口服可引起水腫，鹽酸米多君引起排尿障礙、臥位高血壓等。OH的非藥物治療包括頭高位睡眠、避免加重因素〔如飲食過量、高溫、酒精、藥物(利尿藥以及其他導致OH的降壓藥、左旋多巴等)〕、擴充血容量(適當增加飲水及鹽的攝入)、穿彈力襪等。

2.2便秘便秘是PD患者胃腸功能障礙中最常見的癥狀之一，臨床工作中可通過詢問病史及采用克里夫蘭量表(Clevland constipation score，CCS)進行評估，了解患者便秘情況。CCS評價的便秘嚴重程度包括患者的排便失敗次數(shù)、排便不盡感及腹脹等各種癥狀，與PD患者的Hoehn&Yahr分期、確診PD的時間相關(guān)，而與患者的年齡、性別無關(guān)[20]。PD患者的便秘癥狀嚴重影響生活質(zhì)量，甚至會誘發(fā)焦慮、抑郁、顱內(nèi)壓增高、腦出血等并發(fā)癥，因此早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療可改善生活質(zhì)量。便秘的治療可從保守的非藥物方法開始，建議患者增加液體攝入量，最大限度增加膳食纖維，增加運動量，停止加重便秘的藥物。如保守治療失敗，可適當嘗試使用瀉藥治療，如滲透性瀉藥、刺激性瀉藥[21]。滲透性瀉藥長期使用較為安全，臨床使用優(yōu)于其他類別瀉藥。聚乙二醇和盧比石可用于治療由于PD中慢結(jié)腸轉(zhuǎn)運導致的便秘[22]。

2.3流涎與吞咽困難兩者顯著影響患者健康及生活質(zhì)量，除帶來社交尷尬外，更增加了吸入性肺炎的幾率[23]。由于臨床中自覺吞咽困難的PD患者較實際存在者比例低，故對于進食中咳嗽或窒息的PD患者應接受改良的吞鋇研究評估，如有必要，可進一步行視頻熒光顯像吞咽功能檢查(VFSS)評估食管功能。VFSS被認為是吞咽困難診斷的“金標準”，此方法通過X光透視影像可直觀觀察是否有食物或液體的誤吸、反流、吞咽困難，在會厭谷或梨狀隱窩處是否殘留，同時還可觀察到口、咽、食管的運動情況，如環(huán)咽肌開放情況等，結(jié)果準確，敏感度高，亦可同時發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)及功能的異常，因此該方法通常作為篩查后的確診方法以及判斷治療效果的確切證據(jù)。但因X線對被檢查者身體可能存在損傷，不易多次操作。纖維內(nèi)鏡吞咽功能檢查(FEES)因其可反復多次檢查、損傷較小、直觀性強，有時可替代VFSS檢查。此外，臨床評估吞咽困難的其他方法還包括洼田飲水試驗(WST)、反復唾液吞咽試驗(RSST)、才藤式分級法、PD非運動癥狀量表(PDNMSQuest)和吞咽障礙問卷(SDQ)。其中才藤式分級法在分級的同時可給出相應的康復治療建議，并且可作為治療有效或病情惡化的判斷依據(jù)。目前吞咽困難的治療尚存爭議，特別是多巴胺能藥物。既往有薈萃分析結(jié)果顯示，左旋多巴治療不能使患者吞咽功能得到有臨床意義的改善[24]，而最近一項薈萃分析結(jié)果顯示左旋多巴可改善PD患者的死亡率，這種改善部分可能是由于吞咽功能改善使得吸入性肺炎的發(fā)生減少，且對于輕度或無自覺吞咽困難癥狀的PD患者，早期使用多巴胺能藥物對吞咽功能可能亦有改觀[25]。對于癥狀較輕者，可使用口香糖或硬糖來鼓勵患者吞咽并減少社交情況下的流涎[26]。當需要進行更為積極的干預時，可通過藥物治療減少唾液的產(chǎn)生，如抗膽堿能藥物，但其具有的中樞不良反應(如對排尿功能的抑制)限制其使用。有研究顯示A型和B型肉毒桿菌毒素治療PD流涎有效，且在監(jiān)測下安全性尚可[27]。目前喉部表面電刺激(SES)、腦深部電刺激(DBS)、重復經(jīng)顱刺激(rTMS)、經(jīng)顱直流電刺激(tDCS)等治療手段的出現(xiàn)，有望改善PD患者的吞咽困難癥狀，但因缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)研究，療效有待確認。

2.4膀胱功能障礙其檢查包括尿流動力學檢查及括約肌肌電圖。尿動力學檢查在評價患者的膀胱功能中起著不可替代作用。排尿日記評估在診斷中亦很重要，囑患者在治療前后詳細記錄排尿情況，以判定尿失禁程度及對治療的反應等。需注意的是，尿動力學檢查有時也難以確定各種癥狀的確切原因，故在診斷中應特別注意與其他引起神經(jīng)源性膀胱的疾病，如腦血管疾病、顱內(nèi)腫瘤、脊髓創(chuàng)傷、脊髓灰質(zhì)炎等疾病。括約肌肌電圖運動電位神經(jīng)源性改變在PD并不常見[28]。目前治療方法有行為療法、藥物治療及其他療法等。但行為療法多適用于PD排尿障礙早期患者，晚期癥狀嚴重或合并認知障礙者效果差。一般情況下抗膽堿能藥物是逼尿肌反射亢進的一線用藥，但在 PD 患者中必須謹慎服用，因為抗膽堿藥物存在認知功能損害的風險。

2.5性功能障礙目前關(guān)于PD合并性功能障礙研究較少，相較于其他自主神經(jīng)障礙，性功能障礙患者多羞于回答這個問題，或認為性生活較少與年齡相關(guān)，故臨床上采用問卷的形式更容易獲得患者性功能障礙的資料。治療方面，對于性功能減退，EFNS-MDS建議加用昔多芬(西地那非)，也可加用多巴胺受體激動劑。因多巴胺受體激動劑可能在提高性欲和陰莖勃起等方面有一定作用，因而可致性功能亢進，故對于PD性功能亢進患者，建議停用多巴胺受體激動劑，癥狀嚴重者可加用非典型抗精神病藥物。

2.6排汗功能障礙體溫發(fā)汗試驗、交感神經(jīng)皮膚反應(SSR)、皮膚活體組織檢查(活檢)可用于檢測PD患者的排汗功能障礙。Fusina等[29]對28例早期PD患者進行神經(jīng)電生理檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)所有PD患者存在左右波幅不對稱，病側(cè)波幅降低，但潛伏期無類似現(xiàn)象，提示雙側(cè)同時檢查所得SSR波幅對PD自主神經(jīng)受損的早期診斷非常有意義。有學者認為左旋多巴治療可加重排汗功能障礙，而多巴胺受體激動劑可緩解癥狀[30]。對于極少數(shù)局部多汗的患者，可在局部外用鋁劑或采用肉毒毒素注射來改善癥狀。

綜上所述，自主神經(jīng)癥狀在PD中很常見，幾乎所有功能性自主神經(jīng)系統(tǒng)均可能參與其中，并可優(yōu)先于運動癥狀出現(xiàn)。對自主神經(jīng)癥狀的識別有助疾病的早期診斷及干預治療，甚至有可能為PD的診斷及治療提供新的角度和方法。臨床醫(yī)生提高對PD患者自主神經(jīng)功能癥狀的認識，及早識別并積極給予相應的有效的診治，可利于提高PD患者的生活質(zhì)量。

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