弓艷霞，唐艷萍，牛 薇，劉思邈，徐 陽

潰瘍性結(jié)腸炎(Ulcerative Colitis，UC)屬于炎癥性腸病（Inf l ammatory bowel disease，IBD）范疇，其慢性非特異性炎癥主要累及直腸及結(jié)腸黏膜，臨床多表現(xiàn)為腹痛、腹瀉及黏液膿血便等[1]。隨著其發(fā)病率的日益增加、疾病的反復(fù)發(fā)作和慢性遷延、重癥和暴發(fā)性病例增多、結(jié)腸癌風(fēng)險的提高，以及治療UC藥物的耐藥及毒副作用的出現(xiàn)，UC逐漸成為消化科的疑難病種。臨床患者不僅需要對癥治療，更需要針對病因病機(jī)的有效治療。本文從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)西醫(yī)及傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中醫(yī)兩部分對UC發(fā)病機(jī)制綜述，同時對臨床治療進(jìn)展進(jìn)行進(jìn)一步的歸納總結(jié)。

1 發(fā)病機(jī)制研究

UC病機(jī)尚未明確，目前研究認(rèn)為：UC以遺傳因素為基礎(chǔ)，在心理應(yīng)激及飲食誘發(fā)和持續(xù)作用下，感染和環(huán)境因素可啟動腸道免疫和非免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致腸道黏膜屏障受損，生物屏障（微生態(tài)）改變，免疫屏障紊亂，最終導(dǎo)致腸道慢性非特異性炎癥[2]。

1.1 遺傳因素 UC具有家族聚集現(xiàn)象。系統(tǒng)家系調(diào)查顯示UC血緣家族的發(fā)病率較高，5%～15%患者血緣家族患有該疾患[3]，而且同卵雙生人群顯著高于異卵雙生人群[3]。UC的發(fā)病亦具有種族差異性：白人發(fā)病率明顯高于黑人，約是其發(fā)病率的3倍；猶太人明顯高于非猶太人，約是其發(fā)病率的3～5倍[4]。UC的發(fā)生具有一定遺傳易感性，是多個基因共同參與作用的結(jié)果。目前基因圖譜研究發(fā)現(xiàn)多個基因易感區(qū)及易感基因與UC相關(guān)，相關(guān)基因有TNFSF15、IL-23R、1p36、21q22 、IL-12B 、DLG5、 多藥耐藥性基因 1( MDR1) 等[5-7]。這些基因及其表達(dá)產(chǎn)物參與UC的發(fā)生及發(fā)展。目前對UC基因治療的研究重點(diǎn)是基因載體的選擇、基因表達(dá)的穩(wěn)定性、基因轉(zhuǎn)導(dǎo)的高效性以及基因治療的安全性等，目前仍在研究中。

1.2 環(huán)境飲食因素 UC的發(fā)病具有地區(qū)差異性，一般而言，城市高于農(nóng)村，發(fā)達(dá)國家高于發(fā)展中國家，歐美地區(qū)高于亞非地區(qū)[8]。流行病學(xué)調(diào)查提示飲食因素是UC發(fā)病率地區(qū)差異性的主要原因之一。研究顯示，高動物脂肪及蛋奶制品攝入增加UC的患病率，具體機(jī)制尚不明確，可能與飲食結(jié)構(gòu)對腸道黏膜、腸道免疫及腸道微環(huán)境產(chǎn)生影響相關(guān)[9]。尼古丁能夠降低腸道通透性，減少前列腺素E2分泌，抑制自然殺傷細(xì)胞和中性粒細(xì)胞活性等，所以吸煙可能是UC的保護(hù)因素[10]。

1.3 感染因素 普遍認(rèn)為感染是UC發(fā)病的啟動因子，繼發(fā)引起腸道免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)。但至今沒有發(fā)現(xiàn)直接或特異性的病原體及感染因子。有研究顯示UC可能與細(xì)菌（結(jié)核分枝桿菌、難辨梭狀芽孢桿菌、大腸桿菌、雙鏈球菌、志賀菌等）、病毒（巨細(xì)胞病毒、麻疹病毒、EB病毒）及致病寄生蟲等有關(guān)，這些微生物及其產(chǎn)生的毒素作用于機(jī)體可引起與UC相似的腸道炎癥，表明微生物感染是UC的重要病因之一[11]。研究顯示抗生素可緩解活動性UC癥狀[12]。

1.4 黏膜屏障 腸黏膜屏障是機(jī)體防御外源侵襲的首道防線。腸道黏膜屏障主要涉及到腸黏膜上皮間的緊密連接及腸道黏液層。緊密連接蛋白，以O(shè)ccludin蛋白為代表，通過其外環(huán)的拉鏈?zhǔn)浇Y(jié)合使細(xì)胞旁嚴(yán)密封閉，同時參與緊密連接相關(guān)蛋白的信號調(diào)節(jié)，Occludin蛋白屬于機(jī)械屏障，其數(shù)量和分布決定著黏膜結(jié)構(gòu)的完整性及防御性能[13]。Occludin蛋白缺乏則成纖維細(xì)胞不能形成典型的緊密連接，從而腸黏膜屏障功能受損，增加了病源微生物及其產(chǎn)物對腸道黏膜的侵襲，進(jìn)一步促進(jìn)UC 發(fā)生及發(fā)展[14]。腸道黏液層是腸道表面多種粘蛋白構(gòu)成的腸道的的保護(hù)層，包括外黏液層和內(nèi)黏液層。后者最為重要，主要由杯狀細(xì)胞分泌的網(wǎng)狀MUC2黏蛋白組成，其是一種高度糖基化的糖蛋白，屬于化學(xué)屏障的一種，起到維持腸道菌群平衡、防御內(nèi)源性及外源性病原微生物侵襲、保持黏膜完整性的作用。結(jié)腸黏液層結(jié)構(gòu)、功能和完整性的破壞，結(jié)腸黏膜將受到病原菌刺激，繼而產(chǎn)生免疫炎癥反應(yīng)，將導(dǎo)致UC的發(fā)生[15]。黏膜保護(hù)及修復(fù)是UC治療的方向之一。

1.5 生物屏障 人類腸道微生物以細(xì)菌為主，菌株高達(dá)1000余種，具有保持結(jié)腸黏膜完整性和調(diào)節(jié)腸道代謝及免疫的作用，是結(jié)腸黏膜的生物屏障。有研究指出，IBD患者糞便微生物種類減少，厚壁菌減少為著，腸道菌群總體負(fù)荷量減弱，優(yōu)勢菌群的穩(wěn)定性受損[16]。研究報道UC活動期有害菌如類桿菌和梭狀芽孢桿菌顯著增多，有益菌株如雙歧桿菌及乳酸桿菌明顯缺乏，提示腸道菌群的類別與UC的發(fā)病及加重相關(guān)[17]。更有學(xué)者提出，UC患者早期就存在腸道微生態(tài)的改變，包括腸道菌群組成比例及其功能的改變，腸道菌群失調(diào)是UC發(fā)病的始動和持續(xù)因素[18]。

腸道菌群失調(diào)，有益菌減少，致病菌增多，致病菌分泌腸毒素，能夠直接損傷腸上皮細(xì)胞，破壞腸黏膜完整性。同時使腸通透性增高，致使病原菌侵襲，誘發(fā)一系列炎癥及免疫反應(yīng)。腸黏膜通透性增高還可使腸道細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物移位，后者進(jìn)入腸肝循環(huán)，進(jìn)一步損傷腸黏膜屏障。另外，細(xì)菌的種類、數(shù)量和功能異常，將影響腸上皮細(xì)胞能量代謝及免疫調(diào)節(jié)功能[19]。

1.6 免疫屏障 免疫屏障損害是UC發(fā)病的重要因素。正常腸黏膜免疫系統(tǒng)具有抵御致病因子及耐受腸道非致病菌群的作用。腸黏膜屏障受損，腸道內(nèi)容物等抗原物質(zhì)刺激腸黏膜，激發(fā)腸道免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生免疫反應(yīng)，最終誘發(fā)UC[20]。UC免疫涉及細(xì)胞免疫及體液免疫。細(xì)胞免疫以T細(xì)胞為代表，其可導(dǎo)致腸道菌群增值，刺激細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素（ILs）等的產(chǎn)生，這些細(xì)胞因子在腸道中起促炎作用并可作為黏膜損傷的介質(zhì)。體液免疫中以免疫球蛋白的作用為主。TNF-α與細(xì)胞的凋亡、炎癥、代謝、血栓形成等有關(guān)，其一方面誘導(dǎo)局部組織產(chǎn)生炎癥，另一方面促進(jìn)其它致炎因子的釋放，并與之產(chǎn)生協(xié)同作用。臨床和實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)TNF-α在UC患者和動物模型中明顯增多，且與疾病活動度相關(guān)[21]。

代表性的致炎因子包括IL6和IL-8。單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-6，刺激B細(xì)胞活化、增生及分化，增加免疫球蛋白的合成；同時引起T細(xì)胞增生及毒性T細(xì)胞反應(yīng)。研究報道UC患者血清IL-6水平明顯升高，并與TNF-α和IL-1相互協(xié)同，產(chǎn)生UC特有的炎癥反應(yīng)[22]，而且IL-6水平與UC病情嚴(yán)重度程度及病變范圍相關(guān)。IL-8由IL-1、IL-6、TNF-α等刺激而產(chǎn)生，對中性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和T細(xì)胞具有趨化作用，可促進(jìn)中性粒細(xì)胞的活化與粘附?；顒有訳C患者血清和組織中IL-8含量明顯升高，并與疾病活動指數(shù)相關(guān)[23]。

肥大細(xì)胞位于腸黏膜固有層，與腸神經(jīng)及血管相鄰，做為抗原感受器，通過神經(jīng)肽和細(xì)胞因子的相互作用，與免疫細(xì)胞及神經(jīng)系統(tǒng)形成精密的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，參與免疫的調(diào)節(jié)。研究證實(shí)肥大細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞相互作用，可能承擔(dān)著連接免疫和神經(jīng)機(jī)制的橋梁作用，黏膜中的肥大細(xì)胞可能是神經(jīng)-免疫軸和腦-腸軸之間的橋梁[24]。機(jī)體免疫系統(tǒng)受抗原刺激，通過興奮感覺神經(jīng)末梢及信號傳遞，誘導(dǎo)免疫球蛋白E抗體產(chǎn)生，抗原與抗體的結(jié)合進(jìn)一步導(dǎo)致肥大細(xì)胞的活化及脫顆粒，肥大細(xì)胞既有免疫活性，又能分泌如組胺、5-羥色胺、前列腺素和細(xì)胞因子等生物活性物質(zhì)，進(jìn)而維持腸道正常的生理功能。類胰蛋白酶是肥大細(xì)胞活化和脫顆粒的特征性標(biāo)志，能夠趨化炎癥細(xì)胞，刺激IL-6和IL-8的釋放，其在UC患者結(jié)腸組織中表達(dá)增高。

胃腸道是外周免疫器官，其腸相關(guān)淋巴細(xì)胞中B細(xì)胞在T細(xì)胞的調(diào)節(jié)下大部分形成二聚體免疫球蛋白A，其與上皮細(xì)胞的分泌物質(zhì)相結(jié)合成分泌型免疫球蛋白A，二者具有阻止病原體附著、中和毒素、溶解細(xì)菌、介導(dǎo)抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒等作用，從而抵抗病原微生物、保持消化道上皮完整及維持消化道正常功能。研究發(fā)現(xiàn)IBD患者血清免疫球蛋白A及G水平升高，病變腸黏膜分泌型免疫球蛋白A降低及補(bǔ)體復(fù)合物沉積，表明免疫球蛋白及補(bǔ)體的激活成分或其組成免疫復(fù)合物，作用于機(jī)體產(chǎn)生炎癥反應(yīng)[25]。

核因子κB (NF-κB)是一個具有多向性轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用的核蛋白因子，廣泛參與多種基因特別是免疫炎癥反應(yīng)相關(guān)基因的表達(dá)調(diào)控，是機(jī)體炎癥反應(yīng)的重要因素。NF-κB是前炎癥因子基因表達(dá)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，能夠誘導(dǎo)前炎癥細(xì)胞的基因表達(dá)，而前炎癥因子的持續(xù)表達(dá)是UC病機(jī)的關(guān)鍵。動物實(shí)驗(yàn)表明UC黏膜NF-κB高表達(dá)，且NF-κB與UC病情活動性和疾病嚴(yán)重度相關(guān)。

1.7 心理應(yīng)激 研究表明，心理應(yīng)激可通過調(diào)節(jié)神經(jīng)因素及胃腸激素進(jìn)而影響腸動力、微生態(tài)環(huán)境、黏膜屏障等，從而影響UC的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸，其機(jī)制涉及到蛋白組學(xué)及信號傳導(dǎo)通路的變化。臨床中應(yīng)重視UC患者心理治療，根據(jù)心理情緒障礙的不同針對性予以心理及行為干預(yù)，將使UC的整體治療獲益良多。

2 中醫(yī)研究

根據(jù)本病的癥候特征，UC可以將其歸入“泄瀉”、“久痢”、“ 休息痢”等范疇。歷代醫(yī)家認(rèn)為UC 病機(jī)多為起于濕困，濕為陰邪，易困脾陽，可夾寒、夾熱、夾滯，傷于飲食及情志，且與素體脾腎不足相關(guān)。本病病位在大腸，本于脾胃，與肺肝腎關(guān)系密切，主要集中于脾腎本虛、邪滯腸道、氣血不調(diào)、腸絡(luò)受損、血肉腐敗[26]。本病活動期的主要病理因素為濕熱，主要病機(jī)為濕熱蘊(yùn)腸，氣血不調(diào)；緩解期的主要病機(jī)為正虛邪戀，運(yùn)化失健。針對病機(jī)，目前認(rèn)為UC分為六個證型，即大腸濕熱證、脾虛濕蘊(yùn)證、寒熱錯雜證、脾腎陽虛證、陰虛腸燥證、肝郁脾虛證[3]。

3 臨床治療進(jìn)展

3.1 一般治療 患者應(yīng)注意休息，避免精神過度緊張，注意飲食。UC患者飲食應(yīng)以無脂無渣要素飲食為基礎(chǔ)，患者可進(jìn)食易消化、少纖維、富營養(yǎng)食物，同時應(yīng)避免牛奶及乳制品。活動期嚴(yán)重者應(yīng)禁食，予以腸外營養(yǎng)治療，減輕腸道負(fù)擔(dān)，并注意水電解質(zhì)平衡及熱量維生素等補(bǔ)充。

3.2 氨基水楊酸制劑 常用藥物有柳氮磺吡啶、美沙拉嗪等。該類藥物通過抑制白三烯及前列腺素合成、清除氧自由基、調(diào)節(jié)免疫、抗炎等作用從而發(fā)揮作用。對于輕、中度活動期患者首選，也是緩解期患者維持用藥。

3.3 抗生素治療 使用抗炎治療的目的即是控制腸道感染及減少膿源性并發(fā)癥的發(fā)生。臨床中，繼發(fā)感染、暴發(fā)型及重型UC患者，予以抗生素治療可取得良好的療效。另外，伴有肛周疾病的UC患者予以硝基咪唑類抗生素治療療效顯著，可能與該類抗生素能夠抑制腸道厭氧菌、抑制免疫、影響白細(xì)胞趨化等作用相關(guān)。

3.4 微生態(tài)制劑 微生態(tài)制劑在臨床中已成為UC的基礎(chǔ)治療，廣為應(yīng)用，療效肯定。最新的一項(xiàng)研究指出，與單純美沙拉嗪對比，聯(lián)合益生菌治療輕-中度 UC 患者，對于患者的臨床癥狀、疾病活動度改善更佳[27]。轉(zhuǎn)基因益生菌治療UC逐漸成為近年的研究熱點(diǎn)。Shigemori等[28]研究指出，轉(zhuǎn)基因益生菌可誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫，改善腸道炎癥，同時具有成本低、副反應(yīng)少，可長期使用的優(yōu)點(diǎn)。糞菌移植是針對UC這一病因的一項(xiàng)新興治療手段，是將健康人糞便中的正常菌群移植至患者腸道中，以達(dá)到重建正常菌群的功能，從而治療腸道疾病。糞菌移植因具有改善腸道菌群紊亂的作用而被用用于治療UC，療效待進(jìn)一步探討。Rossen等[29]2期臨床試驗(yàn)證實(shí)糞菌移植對UC患者有益，且具有一定的微生物特征。

3.5 糖皮質(zhì)激素及生物制劑 糖皮質(zhì)激素因能抑制炎癥和免疫反應(yīng)，治療UC療效肯定。對少數(shù)糖皮質(zhì)激素治療耐藥及依賴者可考慮使用環(huán)孢素及硫唑嘌呤等免疫抑制劑。皮質(zhì)類固醇激素能夠有效抑制IL-6及其他細(xì)胞因子的合成及釋放，故可用于治療UC。皮質(zhì)類固醇激素對IL-6及其他細(xì)胞因子的抑制作用進(jìn)一步證明了細(xì)胞因子在UC免疫機(jī)制中的重要作用[30]?？笽L-8抗體控制免疫復(fù)合物誘發(fā)結(jié)腸炎有一定療效[23]。生物制劑英夫利昔單抗（TNF-a單抗）通過與多種免疫反應(yīng)細(xì)胞中促炎因子TNFa的結(jié)合，封閉促炎效應(yīng)，并促進(jìn)炎細(xì)胞凋亡，發(fā)揮抗炎作用。該藥應(yīng)用于臨床10余年，經(jīng)全球多中心實(shí)驗(yàn)證實(shí)，對重癥、頑固性UC有良好的治療作用，因此被定為UC拯救治療的措施。研究發(fā)現(xiàn)UC患者腸黏膜中肥大細(xì)胞數(shù)量及脫顆粒率明顯升高，而色甘酸二鈉因具有抑制肥大細(xì)胞脫顆粒，抑制5-羥色氨釋放，減少抗原抗體反應(yīng)的作用，臨床上用于UC的治療[31]。糖皮質(zhì)激素等很多抗炎藥物可影響NF-κB活性，它們即使不直接作用于NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，也在一定程度上抑制NF-κB的活性，故NF-κB成為IBD治療的新靶點(diǎn)[32]。

3.6 中醫(yī)及中西醫(yī)結(jié)合治療 中藥辨證論治具有獨(dú)特療效[3]：大腸濕熱證可見腹痛、腹瀉，便下黏液膿血，伴里急后重，舌質(zhì)紅，苔黃膩，脈滑數(shù)，采用白頭翁湯清熱化濕，調(diào)氣行血療效甚好；腹瀉便溏或黏液膿血便，白多赤少，腹部隱痛，脘腹脹滿，食少納差，肢體倦怠，舌質(zhì)淡紅，邊有齒痕，苔白膩，脈細(xì)弱或細(xì)滑屬脾虛濕蘊(yùn)，應(yīng)用參苓白術(shù)散健脾益氣，化濕助運(yùn)；腹痛綿綿，下痢稀薄，夾有粘凍，胃脘灼熱，煩渴，舌質(zhì)紅，或舌淡紅，苔薄黃，脈弦或細(xì)弦，屬寒熱錯雜，烏梅丸具有溫中補(bǔ)虛，清熱化濕之功效；脾腎陽虛證表現(xiàn)久瀉不止，大便稀薄，腹痛喜溫喜按，形寒肢冷，腰酸膝軟，舌質(zhì)淡胖，或有齒痕，苔薄白潤，脈沉細(xì)等，理中湯可健脾補(bǔ)腎，溫陽化濕；陰血虧虛多久瀉不止，便下膿血，大便秘結(jié)或糞帶少量膿血，舌紅少津，脈細(xì)數(shù)，駐車丸可滋陰養(yǎng)血，益氣健中；痛瀉要方疏肝理氣，健脾和中，用于肝郁脾虛證，患者可有情緒抑郁或焦慮，常因情志或飲食因素誘發(fā)大便次數(shù)增多，腹痛即瀉，瀉后痛減，舌質(zhì)淡紅，苔薄白，脈弦或弦細(xì)。中藥隨癥加減口服配合中藥灌腸療效更佳。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明中醫(yī)藥亦是通過抗炎、調(diào)節(jié)免疫等作用發(fā)揮治療作用的。如白頭翁功善清熱解毒、涼血止痢，具有增強(qiáng)機(jī)體免疫力、抗炎癥、治療內(nèi)毒素血癥等作用[33]。黃連具有抗病毒、抗菌及免疫調(diào)節(jié)等作用。黃柏味苦性寒，具有清熱燥濕、瀉火解毒、退虛熱之功能，具有抗細(xì)菌、抗真菌、抗?jié)円约懊庖咭种谱饔肹34]。烏梅對多種致病菌有抑制作用，有澀腸止瀉卻無收斂邪毒之副作用，烏梅果肉中主要有效成分為齊墩果酸和熊果酸，能明顯對抗新斯的明所致小鼠腸運(yùn)動亢進(jìn)，從而達(dá)到止瀉作用[35]。中醫(yī)根據(jù)“久病致郁”的思想，將郁金、柴胡、香附等疏肝解郁之品加入中藥組方中辨證施治、治病求本、標(biāo)本兼顧，臨床療效良好。

UC的中西醫(yī)結(jié)合治療提倡分別給予患者不同的西藥治療及中醫(yī)辨證論治的治療方劑，重視中醫(yī)辨證論治、遣方用藥和隨癥加減?；顒悠赨C應(yīng)用氨基水楊酸制劑及激素等有效控制炎癥的同時，應(yīng)用中醫(yī)藥具有改善患者體質(zhì)、減少氨基水楊酸制劑及激素等藥物劑量及副反應(yīng)等優(yōu)勢[36]。研究報道，采用辨證施治，以清熱利濕導(dǎo)滯法結(jié)合西藥的中西醫(yī)結(jié)合方法治療潰瘍性結(jié)腸炎優(yōu)于單獨(dú)的西醫(yī)或中醫(yī)治療[37]。因此，中西醫(yī)結(jié)合治療UC廣為提倡。

3.7 外科治療 外科手術(shù)多采取部分及全部結(jié)腸切除術(shù)，存在手術(shù)創(chuàng)傷、手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥、殘留結(jié)腸復(fù)發(fā)等風(fēng)險，因此UC治療首選內(nèi)科治療，外科手術(shù)處于次選地位。內(nèi)科治療療效不佳或無效、出現(xiàn)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)及大出血、穿孔、明確的或高度可疑癌變者可考慮外科手術(shù)治療[38]。應(yīng)嚴(yán)格掌握手術(shù)適應(yīng)征、手術(shù)干預(yù)時機(jī)、手術(shù)的微創(chuàng)性及患者術(shù)后生存質(zhì)量，同時術(shù)后仍應(yīng)繼續(xù)UC的基礎(chǔ)維持治療預(yù)防UC復(fù)發(fā)。

UC是一種慢性、復(fù)發(fā)性腸道炎癥，其發(fā)病以遺傳因素為背景，受感染、環(huán)境和心理因素誘發(fā)，啟動腸道免疫和非免疫系統(tǒng)，使腸道黏膜對抗原呈高敏狀態(tài)，免疫調(diào)節(jié)功能紊亂，腸道菌群失調(diào)，最終導(dǎo)致腸道炎癥和組織損傷。發(fā)病機(jī)制的研究為UC的預(yù)防和治療提供新策略。針對此研究，臨床予以飲食、抗感染、免疫和腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)及中藥辨證論治等治療，內(nèi)科治療無效或出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥予以外科治療，即實(shí)行多學(xué)科綜合治療模式。當(dāng)然，對UC發(fā)病機(jī)制仍需進(jìn)一步研究，相關(guān)治療療效仍需大規(guī)模的臨床驗(yàn)證。