急性冠脈綜合征抗炎治療的新進(jìn)展

任天琪，郭文玲

急性冠脈綜合征(ACS)是一組急性心肌缺血的臨床綜合征，主要包括不穩(wěn)定型心絞痛(unstable angina，UA)、非ST段抬高型心肌梗死(non-ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)、ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)，后兩者又合稱急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)。在動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)斑塊形成過程中，炎癥反應(yīng)不僅導(dǎo)致AS的發(fā)生而且影響其進(jìn)一步發(fā)展，局部炎癥反應(yīng)一方面促使冠狀動脈不穩(wěn)定斑塊破裂或糜爛，另一方面在斑塊破裂后炎癥反應(yīng)又進(jìn)一步促進(jìn)血小板活化及聚集，進(jìn)而形成血栓最終導(dǎo)致ACS的發(fā)生。我國估計心血管病病人2.9億人，其中AMI病人250萬人，我國農(nóng)村地區(qū)AMI的死亡率達(dá)到70.09/10萬，城市地區(qū)為56.38/10萬，且AMI死亡率呈逐年上升趨勢[1-2]。因此臨床上急需解決的關(guān)鍵問題在于如何減少炎癥對不穩(wěn)定斑塊的不良影響及如何對ACS病人進(jìn)行有效治療，從而減少病人的發(fā)病率和死亡率。

1 炎癥和AS的病理機(jī)制

血管內(nèi)皮細(xì)胞在長期血脂異常等危險因素刺激作用下發(fā)生損傷。①低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)通過損傷的內(nèi)皮進(jìn)入內(nèi)膜，并氧化修飾成低密度脂蛋白膽固醇(ox LDL-C)，對動脈內(nèi)膜造成進(jìn)一步損傷；②單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等炎癥細(xì)胞及因子表達(dá)增加，并從內(nèi)皮細(xì)胞之間移至內(nèi)膜下成為巨噬細(xì)胞；③在細(xì)胞因子及促炎介質(zhì)的作用下平滑肌細(xì)胞從內(nèi)膜遷移至內(nèi)膜并增殖逐漸形成動脈斑塊；當(dāng)血流動力學(xué)發(fā)生變化時，促使動脈內(nèi)膜內(nèi)皮下組織暴露，激活血小板活化且活化的血小板進(jìn)一步釋放眾多細(xì)胞因子促進(jìn)斑塊的破裂或糜爛，從而發(fā)生不良心血管事件，可見炎癥是導(dǎo)致不穩(wěn)定斑塊發(fā)生變化的重要因素之一。這些細(xì)胞因子及促炎介質(zhì)包括：C-反應(yīng)蛋白(CRP)、血小板源生長因子(PDGF)、成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)、可溶性細(xì)胞間黏附分子(ICAM)-1、血管細(xì)胞黏附分子(VCAM)-1、P-選擇素(PS)、白介素-1(IL-1)、IL-6、IL-18、干擾素(IFN)-α、腫瘤壞死因子(TNF)-α、CD40配體(CD40L)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)和胱抑素(Cysc)；此外，還有一些可能參與炎癥反應(yīng)的物質(zhì)，比如血清鐵蛋白、尿酸、同型半胱氨酸等。Takeshita等[3]研究發(fā)現(xiàn)ACS發(fā)作時中性粒細(xì)胞升高，進(jìn)一步證實(shí)炎癥參與AS斑塊的破裂。故抗炎治療仍是近年來治療ACS的研究靶點(diǎn)。

2 ACS和抗炎治療

目前針對ACS抗炎治療的藥物有：羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、環(huán)氧化酶(COX)抑制劑、血小板ADP受體拮抗劑、血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑(GPI)、過氧化物酶增長因子活化受體(PPAR)激動劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換抑制劑(ACEI)及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)，試驗(yàn)階段的藥物有：前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制劑、單克隆抗體靶向白介素1-β(Canakinumab)等。

2.1 炎癥和調(diào)脂藥物

2.1.1 HMG-CoA還原酶抑制劑 其可減少人體內(nèi)膽固醇的生物合成，能有效調(diào)脂和穩(wěn)定斑塊。他汀類藥物能夠抑制CRP、趨化因子、黏附因子和細(xì)胞因子等的釋放[4]，且可以通過影響ICAM-1、淋巴細(xì)胞相關(guān)功能抗原-1、單核蛋白趨化因子-1等黏附因子的表達(dá)阻斷白細(xì)胞向炎癥灶的遷移[5-9]，也阻止參與炎癥反應(yīng)的核轉(zhuǎn)錄因子kappa B(NF-κB)、腫瘤壞死因子-α、IL-1b等的表達(dá)[10]，以此達(dá)到抗炎的目的。他汀類藥物的抗炎機(jī)制影響AS斑塊的形成和內(nèi)皮細(xì)胞功能，且改善ACS病人預(yù)后[11]。因此不管ACS病人是否伴有高脂血癥都應(yīng)早期應(yīng)用他汀類藥物治療。

2.1.2 膽固醇吸收抑制劑 其主要是抑制腸道膽固醇的吸收，降低血清中的LDL-C水平。孔祥江[12]選取133例冠心病病人，依據(jù)治療藥物的不同分設(shè)對照組與研究組。對照組給予氟伐他汀治療；研究組給予依折麥布聯(lián)合氟伐他汀治療。結(jié)果顯示治療前兩組病人的各項(xiàng)血脂指標(biāo)、CRP的改善情況對比無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后研究組的各項(xiàng)血脂指標(biāo)及CRP的改善情況優(yōu)于對照組(P<0.05)。依折麥布聯(lián)合氟伐他汀對冠心病病人的調(diào)脂及抗炎效果優(yōu)于單獨(dú)使用氟伐他汀的病人，同時也間接說明依折麥布不僅有降低膽固醇的作用，而且也具有抗炎作用。

2.1.3 PCSK9抑制劑 PCSK9是一種主要由肝臟合成的蛋白，它主要通過與肝細(xì)胞表面的低密度脂蛋白受體(LDL-R)結(jié)合形成PCSK9/LDL-R復(fù)合物，阻斷了LDL-R向細(xì)胞表面的循環(huán)回收，導(dǎo)致該復(fù)合物在體內(nèi)被溶酶體降解。PCSK9的出現(xiàn)使細(xì)胞表面LDL-R表達(dá)下調(diào)，導(dǎo)致血流中LDL-C清除減少，血漿中LDL-C水平升高[13-14]。Giunzioni等[15]于2016年報道了一項(xiàng)研究提示在生理?xiàng)l件下巨噬細(xì)胞不會釋放大量PCSK9，但巨噬細(xì)胞局部釋放的PCSK9可直接作用于血管并參與AS的形成，且oxLDL通過影響IL-1α、IL-6、TNF-α的濃度可以上調(diào)PCSK9的表達(dá)[16]，進(jìn)一步導(dǎo)致AS的形成。PCSK9抑制劑通過結(jié)合PCSK9而抑制PCSK9與LDL-R結(jié)合，阻止LDL-R的降解，LDL-R與LDL-C結(jié)合且LDL-R能夠正常循環(huán)回到細(xì)胞膜上，使LDL-C被溶酶體降解，最終達(dá)到控制機(jī)體血脂的水平、抑制AS的形成和發(fā)展的目的。研究表明，將低密度脂蛋白膽固醇降至理想水平是減少心血管疾病事件和死亡率關(guān)鍵的危險因素[17-18]。Sahebkar等[19]通過隨機(jī)對照試驗(yàn)的Mete分析顯示：PCSK9抑制劑對超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)的濃度影響不大，故盡管炎癥因子影響PCSK9的表達(dá)，但并不能說明抑制PCSK9的表達(dá)能夠抑制炎癥因子的作用。PCSK9抑制劑對他汀類藥物不耐受及家族性高膽固醇血癥的病人提供了新的調(diào)脂藥物的選擇，但仍需進(jìn)一步探討其長期的安全性、潛在的機(jī)制，檢驗(yàn)其對心血管疾病死亡率的影響等。

2.2 炎癥和抗血小板藥物 血小板與AS斑塊的不穩(wěn)定性有密切的相關(guān)性，不僅參與斑塊破裂后血栓的形成，同時釋放一些炎癥介質(zhì)參與炎癥反應(yīng)。Weber等[20]將已確診冠心病和有多項(xiàng)心血管危險因素的8 021例病人隨機(jī)分配為兩組，實(shí)驗(yàn)組給予阿司匹林和氯吡格雷，對照組給予安慰劑，實(shí)驗(yàn)前后兩組均測量hs-CRP，實(shí)驗(yàn)組的水平較對照組明顯降低，說明抗血小板藥物具有抗炎作用。Layne等[21]發(fā)現(xiàn)使用抗血小板藥物可有效減少CD14(+)、CD16(+)和單核細(xì)胞等炎性因子。

2.2.1 COX抑制劑 其抑制血小板COX-1的活性，進(jìn)而影響花生四烯酸的降解和血栓烷素A2的產(chǎn)生，達(dá)到抑制血小板活化和聚集的作用。研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林可阻斷NF-κB的抑制蛋白(IκB)的磷酸化，抑制IκB的降解，使NF-κB在內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)維持一種失活形式[22]。NF-κB可介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞激活后細(xì)胞因子誘導(dǎo)表達(dá)生成ICAM-1、血管黏附分子細(xì)胞趨化因子-1(MCP-1)[23]。因此，通過NF-κB的失活效應(yīng)，阿司匹林可阻斷 NF-κB與ICAM1、MCP-1等炎癥細(xì)胞因子的生成和結(jié)合，以減輕斑塊內(nèi)的炎癥反應(yīng)，延緩粥樣斑塊及血栓的形成，為再灌注心肌治療爭取時間，阿司匹林具有抗炎作用應(yīng)早期用于ACS病人。Kronish等[24]研究發(fā)現(xiàn)，ACS病人早期使用阿司匹林可降低心肌梗死和并發(fā)癥的發(fā)生率。

2.2.2 血小板ADP受體拮抗劑 其通過阻斷血小板的P2Y12受體抑制ADP誘導(dǎo)的血小板活化。噻吩并吡啶類ADP受體拮抗劑如氯吡格雷，Weber等[20]發(fā)現(xiàn)hs-CRP能強(qiáng)有力地預(yù)測心血管缺血事件的發(fā)生，hs-CRP的水平在應(yīng)用氯吡格雷后較前明顯降低，說明氯吡格雷具有抗炎作用。李芳等[25]將選取的133例受試者分為健康對照組、穩(wěn)定型心絞痛(SAP)組和ACS組，按照治療方案不同將各組隨機(jī)分為氯吡格雷加阿司匹林組(A組)和阿司匹林(B組)，測定各組入院時血漿超敏C反應(yīng)蛋白和PS水平，治療1周后復(fù)查hs-CRP和PS，結(jié)果顯示：藥物干預(yù)前ACS 組的A組、B組病人hs-CRP和PS較SAP組和健康對照組明顯升高 (P<0.01)，治療1周后A組比B組的hs-CRP和PS明顯降低(P<0.01)。提示ACS存在明顯的炎癥過程，氯吡格雷可以下調(diào)ACS的炎癥細(xì)胞因子，氯吡格雷具有抗炎療效。

新型環(huán)戊基三唑嘧啶類(CPTP)P2Y12受體拮抗劑如替格瑞洛，相比較于氯吡格雷、替格瑞洛無須代謝激活，口服后迅速起效，其與P2Y12受體可逆性結(jié)合，所以停用該藥后血小板功能恢復(fù)較快。魏鵬等[26]入選首次診斷STEMI病人107例，將病人按雙抗治療時分為替格瑞洛組(54例)和氯吡格雷組(53例)，觀察兩組hs-CRP和內(nèi)皮細(xì)胞特異性分子1(ESM-1)的變化水平。兩組hs-CRP和ESM-1水平在服藥后均呈下降趨勢，但替格瑞洛組較氯吡格雷組下降明顯，兩組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。提示替格瑞洛在ACS病人治療中能夠起效迅速，降低細(xì)胞的炎癥反應(yīng)及穩(wěn)定血管內(nèi)皮，改善AS斑塊穩(wěn)定性。PLATO研究證實(shí)[27]，替格瑞洛與氯吡格雷相比，前者明顯降低了不良心血管事件及復(fù)合終點(diǎn)死亡的發(fā)生率。指南建議STEMI病人選擇替格瑞洛作為P2Y12受體拮抗劑，然而在選擇哪些P2Y12受體拮抗劑應(yīng)用于其他類型上并未達(dá)成統(tǒng)一意見。

2.2.3 GPI 其通過阻斷血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體連接纖維蛋白原，以達(dá)到阻斷血栓形成的目的。目前批準(zhǔn)上市的藥物有阿昔單抗、替羅非班、依替巴肽等。替羅非班可明顯抑制ACS病人CRP升高的水平，降低炎性反應(yīng)、削弱黏附分子的表達(dá)和趨化因子的作用[28]。替羅非班還可降低ACS病人血清IL-6、丙二醇、ICAM-1和VCAM-1的水平[29]，提示替羅非班在一定程度上調(diào)節(jié)ACS病人氧化應(yīng)激反應(yīng)異常、炎性反應(yīng)過度和血管內(nèi)皮功能障礙。

2.3 炎癥與PPAR激動劑 PPAR是一種新的核激素受體，分為3個亞型：PPARα、PPARβ、PPARγ。PPARα主要在心肌細(xì)胞、肝細(xì)胞、腸上皮細(xì)胞和腎近曲小管上皮細(xì)胞等代謝活躍的細(xì)胞上表達(dá)[30]；PPARβ在很多器官中均有表達(dá)，其中在心臟、腎和腸道中表達(dá)最高；PPARγ主要在脂肪組織上表達(dá)[31]。臨床研究顯示，PPARα配體(貝特類藥物)不僅可以降低血脂，也可降低血漿CRP、IL-6、IL -2、TNF-α和IFN-γ的濃度并表現(xiàn)出抗AS的效應(yīng)[32-33]。Meredith等[34]研究發(fā)現(xiàn)，PPARγ配體抑制基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)mRNA及蛋白的水平，同時也抑制與血管平滑肌增殖相關(guān)的MMP9表達(dá)和活性，進(jìn)而抑制血管平滑肌的增殖及遷移。PPAR調(diào)節(jié)AS、炎癥反應(yīng)、脂肪生成、脂質(zhì)代謝、胰島素敏感性等。目前，PPARγ受體激動劑代表藥物為格列酮類藥物，這一類藥物可用于治療糖尿病。

2.4 炎癥與ACEI及ARB 血管緊張素不僅具有收縮血管及促進(jìn)醛固酮分泌的作用，同時還是一種重要的炎癥介質(zhì)和促細(xì)胞生長因子，對AS的發(fā)生和發(fā)展發(fā)揮著重要的作用。氧化應(yīng)激在心肌功能障礙和心血管疾病的發(fā)展和進(jìn)步中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，其可能通過刺激異源二聚體S100a8/a9蛋白復(fù)合物(S100a8/a9，屬于鈣結(jié)合蛋白S100蛋白家族)增加心肌細(xì)胞趨化因子及細(xì)胞因子的表達(dá)，激活NF-κB使IL-6和VCAM-1等表達(dá)增多，加速AS進(jìn)程[35-36]。大量的臨床基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)證明，ACEI和ARB可能抑制E-選擇素、P-選擇素、ICAM-1、VCAM-1從而抑制炎癥細(xì)胞黏附和化學(xué)趨化；可能抑制NF-κB的活化和表達(dá)增多；可能抑制MCP-1的表達(dá)，從而抑制單核細(xì)胞向內(nèi)皮的遷移，抑制MMP的活化表達(dá)和使細(xì)胞外基質(zhì)降解減少[37-39]。盡管AngⅡ誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激臨床意義不清楚，但最近的證據(jù)顯示AngⅡ抑制劑可減少心血管重構(gòu)和炎癥的風(fēng)險[40]。

2.5 炎癥和Canakinumab Canakinumab是一種全人單克隆抗體，選擇性地與IL-1β特異性結(jié)合，通過阻斷其介導(dǎo)的IL-6及CRP誘發(fā)免疫反應(yīng)和炎癥作用，不僅顯著降低了hs-CRP的水平，并抑制了IL-1β產(chǎn)生過多的炎癥反應(yīng)。2017年8月27 日ESC年會上，Paul MR博士公布了CANTOS試驗(yàn)的結(jié)果：Canakinumab不僅具有抗炎作用，同時降低了心血管事件的發(fā)生率。該試驗(yàn)納入既往有心肌梗死病史且hs-CRP≥2 mg/L的穩(wěn)定型冠心病病人，隨機(jī)分為對照組和實(shí)驗(yàn)組，實(shí)驗(yàn)組隨機(jī)接受50 mg、150 mg、300 mg三種劑量的Canakinumab治療，對照組給予安慰劑治療，結(jié)果表明與安慰劑相比，hs-CRP水平隨Canakinumab劑量的增加而降低，平均隨訪3.7年后3種劑量的心血管事件發(fā)生率分別降低7%、15%、14%，但是該試驗(yàn)也得出Canakinumab組的致命性感染發(fā)生率較安慰劑組更高。會議指出Canakinumab是首個也是目前唯一的經(jīng)隨機(jī)雙盲臨床轉(zhuǎn)歸終點(diǎn)研究證實(shí)的，是顯著降低目標(biāo)人群心血管風(fēng)險的抗炎藥物。但是canakinumab的療效確定在未來還需深入探討。

3 總結(jié)與展望

炎癥從根本上調(diào)動了AS疾病的發(fā)生，且炎癥破壞斑塊的穩(wěn)定性進(jìn)而導(dǎo)致心肌缺血事件的發(fā)生，并且在臨床癥狀穩(wěn)定后還會持續(xù)很長時間，故ACS的發(fā)生與炎癥具有密不可分的關(guān)系，然而ACS與炎癥有關(guān)的分子機(jī)制還有待解決，對不穩(wěn)定斑塊進(jìn)行預(yù)測和有效的治療仍需進(jìn)一步探討，對治療ACS的藥物臨床效果與抗炎性能等問題還需進(jìn)一步深入，同時也需要尋找可靠的炎癥標(biāo)志物以降低不良事件的發(fā)生。在未來的臨床研究中，應(yīng)更深入地研究針對不同炎癥途徑靶向治療炎癥的藥物，這將有助于進(jìn)一步提高病人的生活質(zhì)量和生存率。

參考文獻(xiàn)：

[1] 陳偉偉,高潤霖,劉力生,等.中國心血管病報告 2016[J].中國循環(huán)雜志,2017,32(6):521-530.

[2] 陳偉偉,高潤霖,劉力生,等.中國心血管病報告 2014[J].中國循環(huán)雜志,2015,30(7):617-622.

[3] Takeshita S,Isshiki T,Ochiai M,et al.Systemic inflammatory responses in acute coronary syndrome:increased activity observed in polymorphonuclear leukocytes but not T lymphocytes[J].Atherosclerosis,1997,135(2):187-192.

[4] Corsonello A,Garasto S,Abbatecola AM,et al.Targeting inflammation to slow or delay functional decline:where are we?[J].Biogerontology,2010,11(5):603-614.

[5] Proksch E,Elias PM,Feingold KR.Regulation of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase activity in murine epidermis.Modulation of enzyme content and activation state by barrier requirements[J].Journal of Clinical Investigation,1990,85(3):874.

[6] Kapiotis S,Holzer G,Schaller G,et al.A proinflammatory state is detectable in obese children and is accompanied by functional and morphological vascular changes[J].Arteriosclerosis,Thrombosis,and Vascular Biology,2006,26(11):2541-2546.

[7] Barrientos S,Brem H,Stojadinovic O,et al.Clinical application of growth factors and cytokines in wound healing[J].Wound Repair and Regeneration,2014,22(5):569-578.

[8] Jougasaki M,Ichiki T,Takenoshita Y,et al.Statins suppress interleukin-6-induced monocyte chemo-attractant protein-1 by inhibiting Janus kinase/signal transducers and activators of transcription pathways in human vascular endothelial cells[J].British Journal of Pharmacology,2010,159(6):1294-1303.

[9] Singh P,Kohr D,Kaps M,et al.Influence of statins on MHC class I expression[J].Annals of the New York Academy of Sciences,2009,1173(1):746-751.

[10] Nakagomi A,Shibui T,Kohashi K,et al.Differential effects of atorvastatin and pitavastatin on inflammation,insulin resistance,and the carotid intima-media thickness in patients with dyslipidemia[J].Journal of Atherosclerosis and Thrombosis,2015,22(11):1158-1171.

[11] Diamantis E,Kyriakos G,Victoria Quiles-Sanchez L,et al.The anti-inflammatory effects of statins on coronary artery disease:an updated review of the literature[J].Current Cardiology Reviews,2017,13(3):209-216.

[12] 孔祥江.依折麥布聯(lián)合他汀類藥物對冠心病病人的調(diào)脂及抗炎效果觀察[J].中國民康醫(yī)學(xué),2017,29(1):27-28.

[13] Zhang DW,Lagace TA,Garuti R,et al.Binding of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 to epidermal growth factor-like repeat A of low density lipoprotein receptor decreases receptor recycling and increases degradation[J].Journal of Biological Chemistry,2007,282(25):18602-18612.

[14] Poirier S,Mayer G,Benjannet S,et al.The proprotein convertase PCSK9 induces the degradation of low density lipoprotein receptor (LDLR) and its closest family members VLDLR and ApoER2[J].Journal of Biological Chemistry,2008,283(4):2363-2372.

[15] Giunzioni I,Tavori H,Covarrubias R,et al.Local effects of human PCSK9 on the atherosclerotic lesion[J].The Journal of Pathology,2016,238(1):52-62.

[16] Liberale L,Montecucco F,Camici G,et al.Treatment with proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) Inhibitors to reduce cardiovascular inflammation and outcomes[J].Current Medicinal Chemistry,2017,24(14):1403-1416.

[17] Boekholdt SM,Arsenault BJ,Mora S,et al.Association of LDL cholesterol,non-HDL cholesterol,and apolipoprotein B levels with risk of cardiovascular events among patients treated with statins:a meta-analysis[J].JAMA,2012,307(12):1302-1309.

[18] Sniderman AD,Williams K,Contois JH,et al.A meta-analysis of low-density lipoprotein cholesterol,non-high-density lipoprotein cholesterol,and apolipoprotein B as markers of cardiovascular risk[J].Circulation:Cardiovascular Quality and Outcomes,2011,110:969247.

[19] Sahebkar A,Di Giosia P,Stamerra CA,et al.Effect of monoclonal antibodies to PCSK9 on high-sensitivity C-reactive protein levels:a meta-analysis of 16 randomized controlled treatment arms[J].British Journal of Clinical Pharmacology,2016,81(6):1175-1190.

[20] Weber M,Bhatt DL,Brennan DM,et al.High-sensitivity C-reactive protein and clopidogrel treatment in patients at high risk of cardiovascular events:a substudy from the CHARISMA trial[J].Heart,2011,97(8):626-631.

[21] Layne K,Di Giosia P,Ferro A,et al.Anti-platelet drugs attenuate the expansion of circulating CD14high CD16+monocytes under pro-inflammatory conditions[J].Cardiovascular Research,2016,111(1):26-33.

[22] Pierce JW,Read MA,Ding H,et al.Salicylates inhibit I kappa B-alpha phosphorylation,endothelial-leukocyte adhesion molecule expression,and neutrophil transmigration[J].The Journal of Immunology,1996,156(10):3961-3969.

[23] Linder V.The NF-kappa B and I kappa B system in injured arteries[J].Pathobiology,1996,66(6):311-320.

[24] Kronish IM,Rieckmann N,Shimbo D,et al.Aspirin adherence,aspirin dosage,and C-reactive protein in the first 3 months after acute coronary syndrome[J].The American Journal of Cardiology,2010,106(8):1090-1094.

[25] 李芳,余素琴,杜艷華，等.氯吡格雷在急性冠脈綜合征中的抗炎作用[J].臨床心血管病雜志,2006,22(12):716-718.

[26] 魏鵬,楊向軍,付強(qiáng),等.替格瑞洛對急性 ST 段抬高型心肌梗死患者血清 hs-CRP 和 ESM-1 水平的影響及短期預(yù)后觀察[J].中國動脈硬化雜志,2017,25(3):264-268.

[27] Kang HJ,Clare RM,Gao R,et al.Ticagrelor versus clopidogrel in Asian patients with acute coronary syndrome:a retrospective analysis from the platelet lnhibition and patient outcomes(PLATO)Trial[J].American Heart Journal,2015,169(6):899-905.

[28] Ercan E,Tengiz I,Duman C,et al.Effect of tirofiban on C-reactive protein in non-ST-elevation myocardial infarction[J].American Heart Journal,2004,147(1):54-57.

[29] Iliodromitis EK,Andreadou I,Markantonis-Kyroudis S,et al.The effects of tirofiban on peripheral markers of oxidative stress and endothelial dysfunction in patients with acute coronary syndromes[J].Thrombosis Research,2007,119(2):167-174.

[30] Auboeuf D,Rieusset J,Fajas L,et al.Tissue distribution and quantification of the expression of mRNAs of peroxisome proliferator-activated receptors and liver X receptor-α in humans:no alteration in adipose tissue of obese and NIDDM patients[J].Diabetes,1997,46(8):1319-1327.

[31] Fajas L,Fruchart JC,Auwerx J.PPARγ3 mRNA:a distinct PPARγ mRNA subtype transcribed from an independent promoter[J].FEBS Letters,1998,438(1-2):55-60.

[32] Chapman MJ,Redfern JS,McGovern ME,et al.Niacin and fibrates in atherogenic dyslipidemia:pharmacotherapy to reduce cardiovascular risk[J].Pharmacology & Therapeutics,2010,126(3):314-345.

[33] Hao Y,Zhang H,Yang X,et al.Effects of fibrates on C-reactive protein concentrations:a meta-analysis of randomized controlled trials[J].Clinical Chemistry and Laboratory Medicine,2012,50(2):391-397.

[34] Meredith D,Panchatcharam M,Miriyala S,et al.Dominant-negative loss of PPARγ function enhances smooth muscle cell proliferation,migration,and vascular remodeling[J].Arteriosclerosis,Thrombosis,and Vascular Biology,2009,29(4):465-471.

[35] Wu Y,Li Y,Zhang C,et al.S100a8/a9 released by CD11b+ Gr1+neutrophils activates cardiac fibroblasts to initiate angiotensin Ⅱ-induced cardiac inflammation and injury[J].Hypertension,2014,63(6):1241-1250.

[36] Vogl T,Tenbrock K,Ludwig S,et al.Mrp8 and Mrp14 are endogenous activators of Toll-like receptor 4,promoting lethal,endotoxin-induced shock[J].Nature Medicine,2007,13(9):1042-1049.

[37] Fukuda D,Enomoto S,Nagai R,et al.Inhibition of renin-angiotensin system attenuates periadventitial inflammation and reduces atherosclerotic lesion formation[J].Biomedicine & Pharmacotherapy,2009,63(10):754-761.

[38] Brasier AR,Recinos A,Eledrisi MS.Vascular inflammation and the renin-angiotensin system[J].Arteriosclerosis,Thrombosis,and Vascular Biology,2002,22(8):1257-1266.

[39] Hernandez-Presa M,Bustos C,Ortego M,et al.Angiotensin-converting enzyme inhibition prevents arterial nuclear factor-κB activation,monocyte chemoattractant protein-1 expression,and macrophage infiltration in a rabbit model of early accelerated atherosclerosis[J].Circulation,1997,95(6):1532-1541.

[40] Schieffer B,Schieffer E,Hilfiker-Kleiner D,et al.Expression of angiotensin Ⅱ and interleukin 6 in human coronary atherosclerotic plaques potential implications for inflammation and plaque instability[J].Circulation,2000,101(12):1372-1378.