肯尼迪病(Kennedy disease，KD)又稱脊髓延髓肌萎縮癥(spinal and bulbar muscular atrophy，SBMA)，1968年由Kennedy首次報道。KD是一種遲發(fā)型X性連鎖隱性遺傳的少見運動神經(jīng)元病，其遺傳缺陷是CAG擴增，基因定位于Xq11-12的AR基因第一外顯子一段CAG重復序列數(shù)目增多。這種三核苷酸重復序列拷貝的疾病稱為三核苷酸重復疾病，是致病基因內(nèi)三核苷酸重復序列拷貝數(shù)不穩(wěn)定性異常擴展導致遺傳病?，F(xiàn)報告1例如下：

1 病例摘要

患者，男，48歲，因漸進性四肢乏力7 y于2017年3月26日入院?；颊哂? y前無誘因出現(xiàn)四肢力弱，雙下肢為甚。表現(xiàn)為爬樓、快跑時明顯，抬腿感費力，逐漸出現(xiàn)平地行走費力，平地行走2～3 km后需要休息，雙上肢抬重物時覺費力，逐漸覺上舉費力，伴雙側(cè)顏面部肌跳，自訴顏面部感“肉跳”，并自覺雙側(cè)乳房逐漸增大。病情緩慢進展，近1 y四肢乏力加重，行走100 m左右感乏力，不能繼續(xù)行走，雙上肢持筷費力，并感吐詞不清，無肌痛、感覺障礙。既往無特殊病史。育有一子，體健。無類似家族史。體格檢查：血壓 123/96 mmHg。神志清楚。言語含糊。雙側(cè)側(cè)鼻唇溝對稱，示齒時口角無歪斜。伸舌稍偏左，舌肌萎縮(左側(cè)顯著)，舌肌輕微震顫。懸雍垂偏左，雙側(cè)咽反射減退。雙側(cè)乳房增大。四肢遠近端、雙手虎口及掌間肌肉萎縮，四肢肢肌容積減小。肌力：雙上肢近端4級，遠端5級：雙下肢近端4級，遠端5-級。下頜、雙側(cè)口角以及雙側(cè)眼瞼不自主抽動。雙手不自主震顫。實驗室檢查：肝功能：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶54.7U/L(參考值：0～40 U/L)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶39 U/L(參考值：0～37 U/L)。心肌酶：肌酸激酶578 U/L(參考值：24～195 U/L)、肌酸激酶同工酶29.5 U/L(參考值：0～25 U/L)、肌紅蛋白118.6 ng/ml(參考值：0～85 ng/ml)。空腹血糖7.12 mmol/L(參考值：3.9～6.1 mmol)。血脂：甘油三酯11.28 mmol/L(參考值：<1.7 mmol/L)、總膽固醇 7.51 mmol/L(參考值：<5.15 mmol/L)。性激素：睪酮733.5 ng/dl(參考值：358～1217 ng/dl)、雌二醇 55.5 pg/ml(參考值：19.9～47.9 pg/ml)、垂體泌乳素18.2 ng/ml(參考值：2.1～11.7 ng/ml)。GM1-IgM陽性。血常規(guī)、大小便常規(guī)、腎功能、電解質(zhì)、類風濕因子、血沉、甲功三項、腫瘤全套、結(jié)締組織全套、血管炎全套、腦脊液檢查未見明顯異常。心電圖：竇性心律，大致正常心電圖。頭部、頸椎MRI示：頭部MRI 平掃未見明顯異常，頸3/4、頸4/5椎間盤突出，腰椎CT示腰3/4，腰4/5椎間盤膨隆。肌電圖示：四肢及胸鎖乳突肌呈神經(jīng)源性改變。肌電圖提示廣泛神經(jīng)源性損害(前角病變)?；驒z測顯示雄素受體(AR)基因第1外顯子中三核苷酸(CAG)重復序列數(shù)目為 54。

2 討 論

肯尼迪病(Kennedy disease：KD)又稱脊髓延髓肌萎縮癥(spinal and bulbar muscular atrophy，SBMA)，在1968年由Kennedy首次報道[1]。KD是一種成年期起病的少見運動神經(jīng)元病。發(fā)病率為1/40000～1/50000[2]。國外Finsterer報道在男性群體中的發(fā)病率為3.3/100000[3]。具體病理機制不詳，目前有部分病理機制的相關報道，肯尼迪病的發(fā)病機制可能與突變的AR蛋白功能的缺失和谷氨酰胺聚集與運動神經(jīng)元中所產(chǎn)生的毒性作用相關[4]。其診斷主要依據(jù)基因診斷，基因檢測檢測發(fā)現(xiàn)延長的CAG三核苷酸序列即可確診。本病為X性連鎖隱性遺傳病，其遺傳缺陷是CAG擴增，基因定位于Xq11-12的AR基因第一外顯子一段CAG重復序列數(shù)目增多，從而導致其編碼的AR多聚谷氨酰胺鏈延長[1]。在1991年，Spada發(fā)現(xiàn)其致病基因位于X染色體長臂近端 Xqll-12 區(qū)域[5]。1992年Igarashi等報道CAG重復序列的大小與發(fā)病的臨床表現(xiàn)呈強烈的負相關[6]。重復次數(shù)越多，患者病情越重，發(fā)病年齡也越早[7]。健康亞洲人該段CAG 數(shù)目平均21個[8]而KD患者平均46個[9]。新的歐洲神經(jīng)科學聯(lián)合會(EFNS)指南[10]將CAG重復序列數(shù)目≥35 次定為診斷肯尼迪病的標準。這種三核苷酸重復序列拷貝的疾病稱為三核苷酸重復序列動態(tài)突變性遺傳病，是致病基因內(nèi)三核苷酸重復序列拷貝數(shù)不穩(wěn)定性異常擴展導致遺傳病。正常的重復序列變化很少超過一定的范圍，從而保持遺傳穩(wěn)定性。當三核苷酸重復擴展超過一定的閾值時，將出現(xiàn)疾病表型。在大部分三核苷酸重復疾病，三核苷酸拷貝數(shù)在世代相傳中呈逐代增多趨勢，臨床上表現(xiàn)發(fā)病年齡逐代提前，癥狀逐漸加重，即遺傳早現(xiàn)，父系遺傳更明顯。重復次數(shù)在很大程度上與發(fā)病年齡呈負相關，重復次數(shù)越大，發(fā)病年齡越小。常見的三核苷酸重復序列動態(tài)突變性遺傳病有肯尼迪病(KD)、強直性肌營養(yǎng)不良癥(myotonic dystrophy，MD)、亨廷頓舞蹈病(Huntington’s Disease，HD)、脊髓小腦性共濟失調(diào)(spinocerebellar ataxia，SCA)。DM是由DMPK基因的3’端非翻譯區(qū)上CTG重復擴增序列引起，正常人CTG重復擴增序列拷貝數(shù)在5～37之間，而DM1患者CTG拷貝數(shù)可擴增至50到幾千個不等。HD致病的相關基因IT15位于4號染色體的4p16.3區(qū)域，在其開放閱讀框的5’端有一個多態(tài)性的CAG三核苷酸重復序列。重復拷貝數(shù)n的正常值一般認為在11～34之間，而在亨廷頓舞蹈癥的患者，此基因的n值明顯增加，這個三核苷酸重復序列的長度達到一定的范圍(n>40)即可導致本病的發(fā)生。SCA7型：基因突變是3p12～p13上的CAG重復序列，正常人為9～18次，患者為44～85次。SCA6型：定位于19p13，CAG序列異常重復擴增，SCA6中的Ⅰ型：正常人重復4～18次，患者重復21～33次。SCA3型：基因突變位點是14q24.3～q32上CAG的擴增，正常人重復12～41次，患者重復52～86次。SCA2型：基因定位于12q24，其5’端外顯子1編碼區(qū)含有CAG重復序列，正常SCA2基因CAG重復序列重復數(shù)為14～31次，患者的SCA2基因CAG重復36～63次。SCA1型：基因定位于6p22～23，CAG突變位于第8號外顯子，其擴增數(shù)為40～83，正常人為8～38。常染色體隱性SCA：Friedreich共濟失調(diào)是最常見的隱性SCA。與Friedreich共濟失調(diào)有關的基因9q13～q21.1，為GAA三核苷酸重復序列異常擴增。正常人GAA重復42次以下，95%以上的患者重復66～1700次[11]。

肯尼迪病只累及下運動神經(jīng)元，沒有上運動神經(jīng)元受累。表現(xiàn)肌無力和萎縮伴延髓體征，首先累及肩胛帶、骨盆帶等肢體近端肌，常有肌痙攣和抽搐，約半數(shù)患者隨后出現(xiàn)構(gòu)音障礙和吞咽困難;面肌束顫和輕度無力是特征性表現(xiàn)，腱反射減弱或消失，常見輕度感覺神經(jīng)病，2/3的患者出現(xiàn)此特征。男者出現(xiàn)男性乳房發(fā)育有利于發(fā)現(xiàn)家族中男性患者，并可伴少精癥和糖尿病。CK水平升高，有時高達10倍，電生理檢查發(fā)現(xiàn)失神經(jīng)和神經(jīng)再支配。需要與以下疾病相鑒別：(1)肌萎縮側(cè)索硬化癥：該病進展迅速，早期可見雙上肢肌萎縮、肌力減退，遠端重于近端，有上、下運動神經(jīng)元受累的表現(xiàn)，男女都可發(fā)病，無乳腺發(fā)育?；驒z測可鑒別;(2)脊肌萎縮癥(spinal muscular atrophy，SMA)：是一組遺傳性疾病，大部分為隱性遺傳，與5號常染色體上的運動神經(jīng)元存貨基因相關，臨床上以進行性對稱性近端肌無力萎縮為主要表現(xiàn)。分為4 型，其中Ⅰ～Ⅲ型發(fā)病年齡為嬰兒、兒童和青少年，而Ⅳ型發(fā)病年齡為18～60歲?？捎信园l(fā)病，無男性乳房發(fā)育等內(nèi)分泌改變和感覺受累癥狀。臨床表現(xiàn)、起病年齡、臨床電生理與KD難以鑒別，基因檢測是鑒別的重要手段;(3)Becker型肌營養(yǎng)不良癥(Becker muscular dystrophy，BMD)：5～15歲起病，首先累及骨盆帶肌和下肢近端肌肉，逐漸波及肩胛帶機，有腓腸肌或三角肌假性肥大;血肌酸激酶增高明顯，多為正常的十倍甚至數(shù)十倍。肌電圖及肌活檢均為肌源性損害，肌肉核磁共振示變性肌肉呈“蟲蝕現(xiàn)象”;(4)多發(fā)性肌炎：急性或者亞急性起病，發(fā)病年齡不限，女性多于男性，發(fā)病前多有低熱或感冒病史，表現(xiàn)為四肢近端無力，可伴有構(gòu)音障礙、關節(jié)肌肉疼痛。多半有血沉增快、C反應蛋白增高等，血肌酸激酶增高常為正常的十倍，甚至幾十倍，尿肌酸增高。肌肉活檢可在鏡下見到大量的肌纖維的壞死、再生和炎性細胞浸潤，肌肉的細胞核內(nèi)可見CD8表達，而肌肉細胞膜上能發(fā)現(xiàn) MHC-1的陽性染色。肌電圖可見自發(fā)性纖顫電位和正向尖波。

本病目前尚無特效治療方法。有研究報道對于病程<10 y者，亮丙瑞林可能可對延緩病情進展有一定效果?，F(xiàn)有的方法能通過“羊水穿刺”、“產(chǎn)前診斷”、“人工引產(chǎn)” 來避免疾病在家系中的遺傳。我們擬采用改良的單細胞基因分析技術，挑選出不攜帶致 病基因的受精卵進行體外受精，這樣可保證胚胎不攜帶致病基因，實現(xiàn)KD女性基因攜 帶者優(yōu)生的目標[12]。