流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示[1，2]，腦卒中在2010年已經(jīng)成為中國(guó)第一致死及致殘?jiān)?。腦梗死即缺血性腦卒中(ischemic stroke，IS)是卒中最常見(jiàn)的類(lèi)型，約占腦卒中的70%～80%。短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)是急性缺血性腦血管病之一，是完全性缺血性卒中的危險(xiǎn)信號(hào)[3]。IS具有高發(fā)病率、高致殘率、高死亡率、高復(fù)發(fā)率的特點(diǎn)，給社會(huì)及家庭帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)，因此，卒中后患者應(yīng)盡早啟動(dòng)二級(jí)預(yù)防，以降低復(fù)發(fā)率及致殘率[4]。本調(diào)查研究為評(píng)估延安地區(qū)IS和TIA患者血壓、血糖、血脂控制情況，以及相關(guān)藥物使用情況，為今后本地區(qū)有效地實(shí)行卒中后二級(jí)預(yù)防治策略提供一定的參考數(shù)據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 既往有明確的IS或TIA的患者，年齡≥18歲，病史4 w～3 y者，診斷依據(jù)包括既往病史、體格檢查及頭部CT或頭部MRI等輔助檢查結(jié)果，或病例記錄等，證實(shí)患有IS或TIA。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者神經(jīng)功能?chē)?yán)重受損，無(wú)法配合治療措施;(2)存在心、肝、肺、腎等臟器嚴(yán)重并發(fā)癥;(3)拒絕進(jìn)入本研究的患者。

1.2 研究方法 本研究為現(xiàn)況調(diào)查，以延安市2015年4月～2016年12月在延安大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診的IS和TIA患者，符合入選標(biāo)準(zhǔn)的病例連續(xù)錄入，調(diào)查內(nèi)容包括人口學(xué)特征、腦血管病史、糖尿病病史、高血壓病史、高脂血癥病史、血壓、血脂、血糖及相關(guān)藥物(包括降壓藥、降糖藥、調(diào)脂藥及抗血小板聚集藥)使用等情況及未用藥的原因調(diào)查等。綜合我國(guó)最新臨床指南制定血壓、血糖及血脂達(dá)標(biāo)值標(biāo)準(zhǔn)如下[4～7]：

血壓控制目標(biāo)：無(wú)糖尿病史的高血壓患者，收縮壓<140 mmHg和舒張壓<90 mmHg，合并糖尿病患者中年齡<65歲患者血壓控制目標(biāo)值收縮壓<130 mmHg和舒張壓<80 mmHg，合并糖尿病年齡≥65歲患者血壓控制目標(biāo)值收縮壓<140 mmHg和舒張壓<90 mmHg。無(wú)高血壓患者血壓偏高：收縮壓≥140或舒張壓≥90 mmHg。血糖控制目標(biāo)：4.4 mmol/L<空腹血漿糖<7.0 mmol/L，且糖負(fù)荷后血漿糖值<10.0 mmol/L，且糖化血蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)<7.0%。無(wú)糖尿病史的患者糖代謝異常(即糖調(diào)節(jié)受損)：空腹血漿糖≥6.1 mmol/L或糖負(fù)荷后血漿糖值≥7.8 mmol/L，或HbA1c≥6.5%。低血糖：血漿糖<3.9 mmol/L。血脂控制目標(biāo)：低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)<1.8 mmol/L。血脂代謝異常：LDL-C≥2.6 mmol/L，或甘油三酯(triglyceride，TG)≥1.7 mmol/L，或總膽固醇(total cholesterol，TC)≥5.2 mmol/L，或高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)≤1.0 mmol/L。

2 結(jié) 果

本研究調(diào)查共計(jì)1033例，剔除數(shù)據(jù)不完整者29例，1004例納入統(tǒng)計(jì)結(jié)果中。其中男622例(65.9%)，女342例(34.1%)，年齡分布31～92歲，年齡≥65歲的患者476例(47.4%)，平均年齡(63.64±10.490)歲，其中939例(93.5%)IS，65例(6.5%)TIA。缺血性卒中采用TOAST分型(The Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment，TOAST)，大動(dòng)脈粥樣硬化型(large-artery atherosclerosis，LAA)、心源性栓塞型(cardioembolism，CE)、小動(dòng)脈閉塞型(small-artery occlusion lacunar，SAA)、其他病因型(stroke of other demonstrated etiology，SOE)和病因不明型(stroke of other undemonstrated etiology，SUE)所占百分比分別為54.1%(508/939)、1.2%(11/939)、39.7%(373/939)、0.2%(2/939)和4.8%(45/939)。調(diào)查研究中既往有高血壓病史、糖尿病病史、高血脂病史的患者分別為706例(70.3%)、252例(25.1%)、186例(18.5%)。其中高血壓合并糖尿病者194例(19.3%)，既有高血壓、糖尿病又有高血脂病史者42例(4.2%)。

2.1 血壓情況 既往有高血壓病史患者706例，其中合并糖尿病者194例。既往無(wú)高血壓者298例，其中調(diào)查時(shí)測(cè)血壓偏高者占33.9%(101/298)。血壓達(dá)標(biāo)情況見(jiàn)表1，有高血壓病史者血壓達(dá)標(biāo)率為35.9%(286/706)，其中合并糖尿病者血壓達(dá)標(biāo)率為22.2%(43/194)，而無(wú)糖尿病史患者血壓達(dá)標(biāo)率41.2%(211/512)。

高血壓患者服藥率為78.6%(555/706)，其中83.6%(464/555)的患者單藥降壓治療，2種、3種、4種聯(lián)合降壓所占比率分別為14.1%(78/555)、1.1%(6/555)和0.2%(1/555)，其他非處方藥占1.1%(6/555)。如表3所示，降壓藥物中使用頻率較高的依次為CCB(65.5%)、ACEI(65.5%)、利尿劑(8.6%)、ARB(7.6%)、其他非處方藥(3.8%)、復(fù)方制劑(3.4%)、β-受體阻滯劑(2.3%)、去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢阻斷藥(1.1%)。利尿劑單用率為5.4%(30/555)，聯(lián)合使用率為3.2%(18/555)。21.5%(151/706)的高血壓患者未使用降壓藥物，其主要原因在于 37.7%(57/151)的患者認(rèn)為“血壓正常停藥”，23.8%(36/151)為“原因不明”，10.6%(16/151)為“降壓藥物無(wú)效”。

2.2 血糖情況 既往伴有糖尿病252例(25.1%)。既往無(wú)糖尿病史例數(shù)752例(74.9%)，但本次血糖異常201例(26.7%)。獲得空腹血糖數(shù)據(jù)1004例(100%)，獲得餐后血糖數(shù)據(jù)病例數(shù)952例(94.8%)，獲得HbA1c數(shù)據(jù)病例數(shù)638例(63.5%)。既往有糖尿病史患者的血糖數(shù)據(jù)獲得情況：空腹血糖數(shù)據(jù)252例(100%)，餐后血糖數(shù)據(jù)242例(96.0%)，獲得HbA1c數(shù)據(jù)病例數(shù)220例(87.3%)。伴糖尿病患者空腹血糖達(dá)標(biāo)率31.7%(80/252)，餐后血糖達(dá)標(biāo)率20.2%(49/242)，HbA1c達(dá)標(biāo)率47.3%(104/220)。以上三項(xiàng)血糖數(shù)據(jù)完整的糖尿病患者212例，其中三項(xiàng)血糖控制目標(biāo)均達(dá)標(biāo)者為21.7%(46/212)。14例患者空腹血糖偏低，其中2例患者有糖尿病史，1例患者使用胰島素控制，1例患者口服α糖苷酶抑制劑聯(lián)合促胰島素分泌藥。

糖尿病患者使用降糖藥物率為84.4%(213/252)，其中單一用藥者占51.2%(109/213)，聯(lián)合用藥者占47.3%(101/213)。降糖藥物使用率從高到低依次為α糖苷酶抑制劑(46.0%)、雙胍類(lèi)(45.1%)、胰島素(25.8%)、促胰島素分泌劑(23.5%)、磺酰脲(11.7%)及胰島素增敏劑(0.5%)。未使用降糖藥患者39例(15.6%)，其中“原因不明”18例、“飲食控制”5例、“醫(yī)生未建議”4例、“血糖正?！?例、“認(rèn)為降糖藥無(wú)效”3例。

表1 IS和TIA高血壓患者血壓控制情況[n/(%)]

表2 IS和TIA患者伴高血壓病者降血壓藥物使用數(shù)量

表3 IS和TIA患者伴高血壓病者降血壓藥物使用類(lèi)別

注：CCB：calcium channel blockers，鈣通道阻滯劑;ACEI：angiotensinconverting enzyme inhibitors，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑;ARB：angiotensin receptor blocker血管緊張素受體阻斷劑

表4 IS和TIA患者伴高血壓病者未服用降血壓藥物原因

表5 IS和TIA患者伴糖尿病患者血糖控制情況[n/(%)]

表6 IS和TIA患者伴糖尿病者降血糖藥物使用數(shù)量

表7 IS和TIA患者伴糖尿病者降血糖藥物使用類(lèi)別

表8 IS和TIA患者伴2型糖尿病者未服用降血糖藥物的原因

2.3 血脂情況 既往有高血脂癥病史患者186例(18.5%)。既往無(wú)高血脂癥史818例(81.5%)(其中包括高血脂病史不祥320例)，但本次測(cè)血脂異常者占60.8%(497/818)。IS和TIA患者降脂藥使用率為62.6%(629/1004)。如表9所示，有高血脂癥服調(diào)脂藥者血脂達(dá)標(biāo)率為49.6%(59/119)，有高血脂癥服未服調(diào)脂藥者血脂達(dá)標(biāo)率為31.3%(21/67)，無(wú)高血脂癥服調(diào)脂藥者血脂達(dá)標(biāo)率為48.4%(247/510)，無(wú)高血脂癥未服調(diào)脂藥者血脂達(dá)標(biāo)率為27.9%(86/308)。綜合，IS和TIA患者總體LDL-C達(dá)標(biāo)率為41.1% (413/1004)，服調(diào)脂藥者達(dá)標(biāo)率為48.6%(306/629)，未服藥患者達(dá)標(biāo)率為28.5%(107/375)。如表10所示，IS和TIA患者服用降脂藥物較未服降脂藥的TC及LDL-C水平較低(pTC=0.001，pLDL-C=0.001)，但兩組中的TG、HDL-C無(wú)顯著性差異(pTG=0.462，pHDL-C=0.665)。降脂藥單藥治療占98.7%(621/629)，其中他汀使用率98.4%(619/629)。IS和TIA患者以及其有高脂血癥病史者未服降脂藥原因中除“原因不明”、“醫(yī)生未建議”外，“好轉(zhuǎn)停藥”也是主要原因之一。

表9 IS和TIA患者血脂(LDL-C)達(dá)標(biāo)情況[n/(%)]

表10 SI和TIA患者服用降脂藥與未服用降脂藥血脂情況比較

2.4 抗血小板使用情況 IS和TIA患者抗血小板藥服用率為69.5%(698/1004)，主要為阿司匹和氯吡格雷，其中阿司匹林使用率85.7%(598/698)，氯吡格雷為21.5%(150/698)，替格瑞洛0.1%(1/698)，7.3%(51/698)雙抗聯(lián)合使用。TIA患者抗血小板藥服用率為49.2%(32/65);IS患者TOAST分型中，LAA、CE、SAA、SOE、SUE各型患者抗血小板聚集使用率分別為77.6%(395/508)、45.5%(5/11)、61.4%(229/373)、50%(1/2)和66.7%(30/45)。未服抗血小板聚集藥原因中，49.0%(150/306)患者“不明原因”，16.0%(49/306)“患者拒絕”，15.0%(46/306)“醫(yī)生未開(kāi)處方”，9.1%(28/306)“好轉(zhuǎn)停藥”，4.0%(12/306)“出血風(fēng)險(xiǎn)”，3.6%(12/306)“藥物副作用”，2.0%(6/306)“經(jīng)濟(jì)原因”，“認(rèn)為藥物無(wú)效”、“口服活血中藥”均為0.7%(2/306)?？鼓幨褂寐蕿?.6%(16/1004)，其中6例SAA患者，5例LAA，4例CE，以及1例TIA患者。

3 討 論

我國(guó)缺血性卒中年復(fù)發(fā)率約為17.7%[8]。復(fù)發(fā)卒中的患者的死亡率比初次卒中患者的死亡率高，且功能恢復(fù)更差。高血壓、高血糖、高血脂均是卒中重要的危險(xiǎn)因素，卒中幸存者的最大危險(xiǎn)性在于復(fù)發(fā)，二級(jí)預(yù)防是有效而重要的預(yù)防手段，可以減少?gòu)?fù)發(fā)，降低腦卒中花費(fèi)和社會(huì)負(fù)擔(dān)。

腦血管病的發(fā)病、復(fù)發(fā)及預(yù)后均與血壓密切相關(guān)。多項(xiàng)研究證實(shí)[9，10]，降壓治療可顯著降低SI和TIA復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。但過(guò)度降壓可導(dǎo)致低灌注性心、腦、腎損害，為降低降壓治療的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率，故指南推薦[5]，對(duì)65歲以上或合并多種疾病的糖尿病患者，可考慮將血壓控制在較高目標(biāo)值，即<140/90 mmHg。TRIP 研究、CONSIDER 研究等結(jié)果顯示，我國(guó)高血壓患者的達(dá)標(biāo)率為26.8%，合并卒中的血壓控制率為21.3%[11]。與之相比，本次調(diào)查SI和TIA有高血壓病史的患者血壓達(dá)標(biāo)率較高。但是，卒中患者中高血壓合并糖尿病者血壓達(dá)標(biāo)率僅為22.2%，提示高血壓患者存在糖尿病時(shí)血壓達(dá)標(biāo)率更較低。不同降壓藥物對(duì)卒中患者二級(jí)預(yù)防研究結(jié)果不完全一致，從高血壓合理用藥指南[11]推薦等級(jí)上看，腦卒中一級(jí)預(yù)防上優(yōu)先考慮CCB，但在卒中二級(jí)預(yù)防上優(yōu)先推薦利尿劑、ACEI，尤其是二者的聯(lián)合應(yīng)用。無(wú)敵等[12]調(diào)查卒中伴高血壓患者降壓藥物使CCB、ACEI、利尿劑使用率分別為61.2%、26.8%、8.0%，這與本調(diào)查結(jié)果相似。本調(diào)查中降壓方案83.6%的高血壓患者采用單藥治療，其余患者采用聯(lián)合降壓方案或復(fù)方制劑，聯(lián)合利尿劑的比率為3.2%，較低的利尿劑使用率，可能與醫(yī)生對(duì)于利尿劑在卒中患者二級(jí)預(yù)防中的地位重視程度不夠有關(guān)，而卒中患者血壓達(dá)標(biāo)率低也可能與藥物劑量不足或降壓方案的選擇有關(guān)。

研究表明[13，14]，糖代謝異?；颊?，胰島素抵抗和內(nèi)皮功能障礙是致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展的潛在機(jī)制。糖尿病顯著增加了小動(dòng)脈閉塞亞型卒中復(fù)發(fā)和預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)，但在其他小卒中類(lèi)型中不顯著[15]。IS患者糖代謝異常可顯著增高其致死、致殘率及復(fù)發(fā)率，而HbA1c水平對(duì)患者預(yù)后具有重要的預(yù)測(cè)價(jià)值[16]。多項(xiàng)薈萃分析顯示[17～19]，HbA1c<6.0%～6.5%的強(qiáng)化降糖策略對(duì)比目標(biāo)HbA1c<7.0%～8.0%的方案，并沒(méi)有降低全因死亡或卒中事件的風(fēng)險(xiǎn)，反而增加嚴(yán)重低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。腦血管病患者低血糖癥狀容易被神經(jīng)系統(tǒng)癥狀掩蓋，更隱匿，強(qiáng)化降糖治療導(dǎo)致嚴(yán)重低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加，部分抵消降糖帶來(lái)的獲益。吳敵等[20]調(diào)查研究顯示腦卒中伴2型糖尿病的患病率25.4%，接受降血糖藥物治療者占85.8%，這與本調(diào)查結(jié)果相近。本調(diào)查中糖尿病患者空腹血糖達(dá)標(biāo)率31.7%(80/252)，餐后血糖達(dá)標(biāo)率20.2%(49/242)，HbA1c達(dá)標(biāo)率47.3%(104/220)，以上三項(xiàng)血糖數(shù)據(jù)完整的糖尿病患者血糖控制達(dá)標(biāo)率21.7%(46/212)，可見(jiàn)IS/TIA伴糖尿病患者血糖控制不佳，尤其是餐后血糖控制情況。本調(diào)查中α糖苷酶抑制劑和雙胍類(lèi)降糖藥使用率高(即46.0%、45.1%)，其次為胰島素(25.8%)，未服用降糖藥物的主要原因?yàn)椤搬t(yī)生未建議”和“血糖正常停藥”。本調(diào)查結(jié)果示IS和TIA合并糖尿病患者，雖然降糖藥物使用率高，但是血糖達(dá)標(biāo)情況不佳，可能與血糖不易控制有關(guān)。胰島素降糖優(yōu)勢(shì)在于作用顯著、副作用少，但存在易低血糖、使用不方便等問(wèn)題，目前沒(méi)有可靠證據(jù)表明胰島素在糖尿病患者動(dòng)脈粥樣硬化性腦心血管病死亡率或致殘率方面優(yōu)于口服降糖藥物。因此，在降糖方案的選擇方面還是應(yīng)該根據(jù)患者個(gè)體情況因人而異。

中國(guó)成人血脂異?？傮w患病率高達(dá)40.40%[21]。脂質(zhì)在血管內(nèi)皮下沉積引起動(dòng)脈粥樣硬化，可引起進(jìn)展迅速的心腦血管和周?chē)懿∽?。Kumral等[22]在一項(xiàng)納入9940例IS的研究中，58.7%卒中患者存在血脂異常，5 y卒中復(fù)發(fā)率為22.2%，血脂異常與卒中后5 y內(nèi)卒中復(fù)發(fā)具有相關(guān)性，特別是大動(dòng)脈疾病亞型。降低LDL-C水平，能夠顯著減少動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的發(fā)病及死亡危險(xiǎn)[23]。膽固醇是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的主要危險(xiǎn)因素[24]，一般情況下，LDL-C與TC相平行，TC水平也受HDL-C水平影響，故指南建議采用LDL-C作為動(dòng)脈粥樣硬化型心腦血管疾病危險(xiǎn)性的評(píng)估指標(biāo)[6]。

他汀類(lèi)藥物因其調(diào)脂、抗炎和穩(wěn)定斑塊等作用，在卒中的二級(jí)預(yù)防中具有重要作用。多項(xiàng)研究表明[25～27]，他汀類(lèi)在卒中預(yù)防復(fù)發(fā)中臨床療效獲益。指南推薦[4]對(duì)于非心源性卒中患者，高強(qiáng)度他汀類(lèi)藥物長(zhǎng)期治療以減少腦卒中和心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，LDL-C控制目標(biāo)<1.8 mmol/L或較基礎(chǔ)值下降≥50%，強(qiáng)化他汀類(lèi)藥物治療以降低腦卒中和心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)于LDL-C<2.6 mmol/L的SI或TIA，目前尚缺乏證據(jù)。強(qiáng)化化他汀治療可進(jìn)一步降低心腦血管事件，但不降低總死亡率[28]，且高強(qiáng)度的他汀治療中國(guó)患者肝臟不良反應(yīng)及肌病風(fēng)險(xiǎn)顯著高于歐洲人群[29]。本調(diào)查中IS患者中98.8%為非心源性卒中，降脂藥使用率為62.6%，以他汀類(lèi)降脂藥為主，IS/TIA患者LDL-C達(dá)標(biāo)率為41.1%，口服調(diào)脂藥的患者血脂達(dá)標(biāo)率較未服藥者高，服用調(diào)脂藥患TC及LDL-C水平較未服藥明顯低。

一項(xiàng)薈萃分析顯示[30]，IS/TIA患者，1 y以上的抗血小板治療中單抗與雙抗之間卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有顯著差異，接受雙抗治療的患者的腦內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)與單用阿司匹林無(wú)顯著差異，較氯吡格雷單藥治療腦內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)高。指南推薦[4]，抗血小板治療能顯著降低IS/TIA患者嚴(yán)重心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，單用阿司匹林或氯吡格雷可作為IS/TIA患者長(zhǎng)期二級(jí)預(yù)防一線用藥，對(duì)于非心源性栓塞性IS/TIA患者不推薦長(zhǎng)期雙抗聯(lián)合。本調(diào)查研究中SI/TIA患者抗血小板聚集藥物使用率69.5%，這與國(guó)內(nèi)多項(xiàng)調(diào)查研究結(jié)果接近[31，32]，雙抗聯(lián)合使用率7.3%。本調(diào)查研究IS患者TOAST分型中非心源性卒中為98.8%，抗血小板聚集使用率為50.0%～77.6%，其中LAA患者使用率最高。未服抗血小板聚集藥物的主要原因?yàn)椤霸虿幻鳌?，而因“出血風(fēng)險(xiǎn)”、“藥物副作用”僅為3.6%和2.0%，可見(jiàn)因藥物相關(guān)不良影響停藥或未服藥的僅為少數(shù)，建議醫(yī)生與患者重視抗血小板聚集藥物在二級(jí)預(yù)防中的應(yīng)用，以提高抗血小板藥物的使用率，降低缺血性卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)注意藥物相關(guān)不良反應(yīng)。

本調(diào)查研究結(jié)果示腦卒中患者血壓、血糖、血脂控制達(dá)標(biāo)率較低，而既往無(wú)高血壓病史、糖尿病病史或高血脂病史的患者對(duì)高血壓、高血糖、高血脂的知曉率較低，有必要加強(qiáng)健康教育，醫(yī)生結(jié)合指南加強(qiáng)血糖、血壓及血脂的管理，重視抗血小板藥物的應(yīng)用，以降低缺血性卒中復(fù)發(fā)率。

本調(diào)查存在局限性：調(diào)查對(duì)象主要是來(lái)我院門(mén)診就診或住院的卒中后患者，存在一定的選擇性偏倚，部分偏遠(yuǎn)地區(qū)患者可能存在就醫(yī)不便或部分患者對(duì)卒中復(fù)發(fā)的認(rèn)識(shí)不夠而未重視復(fù)查;本調(diào)查中餐后2 h血糖及糖化血紅蛋白數(shù)據(jù)偏少，其中既往無(wú)糖尿病史者這兩個(gè)數(shù)據(jù)更少，這對(duì)血糖異?；颊呓y(tǒng)計(jì)值比實(shí)際情況可能要低一些，可能高估了卒中伴糖尿病的血糖控制情況;本調(diào)查主要觀察分析卒中患者的血壓、血糖、血脂及服藥情況，有必要對(duì)卒中患者按照不同卒中類(lèi)型、卒中危險(xiǎn)因素(如體重指數(shù)、吸煙飲酒等)及卒中后患者生存狀況進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)分析。