鐘曉南 胡學(xué)強(qiáng)

特發(fā)性炎性脫髓鞘疾病（IIDDs）屬于神經(jīng)系統(tǒng)免疫性疾病，是一組包含多種亞型的譜系疾病，包括多發(fā)性硬化（MS）、視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。∟MOSDs）、急性播散性腦脊髓炎（ADEM）及其他相關(guān)疾病。好發(fā)于青壯年，呈復(fù)發(fā)?緩解病程，每次發(fā)作常遺留神經(jīng)系統(tǒng)癥狀與體征，最終導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙。早期診斷、密切病情監(jiān)測和及時治療是改善患者長期預(yù)后的關(guān)鍵。我國國民經(jīng)濟(jì)和社會發(fā)展第十二個五年規(guī)劃（以下簡稱“十二五”）時期，神經(jīng)病學(xué)領(lǐng)域研究取得眾多矚目成就，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院胡學(xué)強(qiáng)教授研究團(tuán)隊潛心于特發(fā)性炎性脫髓鞘疾病的研究，分別在病因、發(fā)病機(jī)制、臨床特點(diǎn)、診斷與鑒別診斷、治療策略等方面取得成果，本文擬就上述研究成果進(jìn)行簡要綜述。

一、特發(fā)性炎性脫髓鞘疾病的病因

1.遺傳因素 關(guān)于西方人群基因與特發(fā)性炎性脫髓鞘疾病易感性的報道較為多見，而針對我國特發(fā)性炎性脫髓鞘疾病患者基因易感性的報道較少。國家“十二五”時期，我們課題組重點(diǎn)探討我國南方人群多發(fā)性硬化、視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者的基因易感性。已知人類白細(xì)胞抗原（HLA）基因與特發(fā)性炎性脫髓鞘疾病基因易感性的關(guān)系最為確切。我們課題組進(jìn)行多發(fā)性硬化和視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者人類白細(xì)胞抗原組織相容性DR抗原（HLA?DR）等位基因測序，結(jié)果顯示，視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者DRB10901基因頻率低于正常對照者，DRB11602和DPB10501基因頻率高于多發(fā)性硬化和正常對照者［1］。除HLA相關(guān)基因外，非HLA基因也成為近年研究熱點(diǎn)。我們課題組首先探討水通道蛋白4（AQP4）基因多態(tài)性與視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病發(fā)病風(fēng)險的相關(guān)性，結(jié)果顯示，AQP4基因3'非翻譯區(qū)（3'UTR）多態(tài)性與視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病易感性相關(guān)［2］；AQP4基因啟動子0位置1003 bp處多態(tài)性與視神經(jīng)脊髓炎特異性抗體AQP4?IgG相關(guān)［3］，且這些AQP4基因多態(tài)性與視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者視神經(jīng)炎（ON）和縱向延伸橫貫性脊髓炎（LETM）等臨床表型相關(guān)［4］。我們課題組還發(fā)現(xiàn)，視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者可能存在其他非HLA基因多態(tài)性，如白細(xì)胞介素?17（IL?17）rs763780位點(diǎn)T等位基因和TT基因型可能增加視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的易感性［5］，IL?2RArs2104286 位點(diǎn)G等位基因可能增加視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的易感性［6］，CD226Gly307Ser rs763361位點(diǎn)TT基因型也可能與視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的發(fā)病相關(guān)［7］。此外，我們課題組進(jìn)行中西方特發(fā)性炎性脫髓鞘疾病的差異性研究，結(jié)果顯示，IL?12B和IL?23R基因多態(tài)性在西方人群中與多發(fā)性硬化有關(guān)，而在我國人群中未顯示出這種關(guān)聯(lián)性［8］。我們課題組在國內(nèi)首次報道一姊妹同時罹患視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的漢族家系，先證者為女性，27歲時出現(xiàn)視神經(jīng)炎和脊髓炎，病情反復(fù)，頭部MRI呈現(xiàn)丘腦和視交叉病灶，支持視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的診斷，雖然緩解期復(fù)查血清AQP4?IgG呈陰性，但仍符合視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的診斷；其妹37歲時出現(xiàn)脊髓炎和極后區(qū)綜合征等臨床表現(xiàn)，血清AQP4?IgG呈陽性，最終明確診斷為AQP4?IgG陽性的視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。?］。上述研究提示遺傳因素和基因突變在特發(fā)性炎性脫髓鞘疾病發(fā)病中的重要性。

2.感染因素 感染與多發(fā)性硬化的相關(guān)性已經(jīng)多項研究證實，而與視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的相關(guān)性尚缺乏深入研究。我們課題組對幽門螺桿菌、結(jié)核分枝桿菌、腸道菌群、病毒等視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病相關(guān)感染因素的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述［10］，探討特定感染與疾病的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者幽門螺桿菌陽性率高于多發(fā)性硬化患者和正常對照者；AQP4?IgG陽性患者幽門螺桿菌陽性率高于AQP4?IgG陰性患者，提示幽門螺桿菌感染與視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病相關(guān)［11］。既往認(rèn)為，結(jié)核分枝桿菌感染與視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的發(fā)病相關(guān)［12］。我們課題組的研究顯示，視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者與其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者患病前肺結(jié)核病史或患病同時活動性肺結(jié)核發(fā)生率無差異；根據(jù)人口統(tǒng)計學(xué)、病程（單相病程或復(fù)發(fā)病程）、腦脊液和MRI表現(xiàn)，視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病與結(jié)核性腦膜炎具有不同臨床特征；僅在視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者中檢出AQP4?IgG，而在合并結(jié)核性腦膜炎的視神經(jīng)炎或脊髓炎患者中未檢出，因此，目前尚無證據(jù)證實既往提出的視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病與結(jié)核病之間存在關(guān)聯(lián)性的假設(shè)［13］。

二、特發(fā)性炎性脫髓鞘疾病的發(fā)病機(jī)制

1.免疫細(xì)胞 輔助性T細(xì)胞17（Th17）是在多發(fā)性硬化發(fā)病機(jī)制中占主導(dǎo)地位的免疫效應(yīng)細(xì)胞，并在視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的病程中發(fā)揮重要作用，故Th17細(xì)胞及其相關(guān)細(xì)胞因子成為我們課題組研究的重點(diǎn)。我們課題組業(yè)已報道多發(fā)性硬化和視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者不同Th17細(xì)胞亞型的表達(dá)水平及其隨病程的變化。國家“十二五”時期，我們課題組進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，記憶性Th17細(xì)胞與多發(fā)性硬化和視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的進(jìn)展和復(fù)發(fā)相關(guān)，而靜脈滴注甲潑尼龍可以抑制記憶性Th17細(xì)胞在外周血單個核細(xì)胞（PBMC）中的比例［14］。我們課題組在外周血單個核細(xì)胞中測定其他免疫細(xì)胞，如分泌IL?17的新CD8+T細(xì)胞亞群，該細(xì)胞亞群在多發(fā)性硬化和視神經(jīng)脊髓炎（NMO）復(fù)發(fā)期比例上調(diào)［15］；多發(fā)性硬化和視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病復(fù)發(fā)期分泌IL?22的CD4+T細(xì)胞和血清IL?22水平升高［16］。上述研究結(jié)果提示免疫細(xì)胞可能在特發(fā)性炎性脫髓鞘疾病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮免疫效應(yīng)。

2.免疫分子 我們課題組對T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和T?B細(xì)胞協(xié)作相關(guān)關(guān)鍵免疫分子進(jìn)行探討。CD28和細(xì)胞毒性T細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA?4）是最重要的T淋巴細(xì)胞活化共刺激分子。我們課題組發(fā)現(xiàn)，多發(fā)性硬化和視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者血漿可溶性CD28水平升高，可溶性CTLA?4水平下降［17］。CD40L是T?B細(xì)胞協(xié)作相關(guān)關(guān)鍵免疫分子，既往研究顯示，多發(fā)性硬化患者血清CD40L水平升高［18］。我們課題組發(fā)現(xiàn)，多發(fā)性硬化患者和視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者血清CD40L水平均升高，并與血清總IgG水平和腦脊液IgG指數(shù)等體液免疫指標(biāo)呈正相關(guān)［19］。IL?21/IL?21R 可以調(diào)節(jié) T 淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞增殖和活化，我們課題組既往發(fā)現(xiàn)，視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者血清IL?21水平升高［15］；進(jìn)一步研究顯示，與其他非炎癥性神經(jīng)系統(tǒng)疾病相比，視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者腦脊液IL?21水平升高，多發(fā)性硬化患者腦脊液IL?21水平也存在升高趨勢，且與補(bǔ)體等體液免疫指標(biāo)相關(guān)，自身抗體陽性的患者血清IL?21水平更高［20］。腫瘤壞死因子（TNF）家族B細(xì)胞激活因子（BAFF）和增殖誘導(dǎo)配體（APRIL）是兩個重要的B淋巴細(xì)胞存活因子，業(yè)已證實多發(fā)性硬化患者外周血BAFF和APRIL mRNA水平升高［21］。我們課題組進(jìn)一步證實，多發(fā)性硬化和視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者腦脊液BAFF和APRIL水平高于對照組，特別是視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者，且二者殘疾程度隨腦脊液BAFF水平的升高而加重；視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者擴(kuò)展殘疾狀態(tài)量表（EDSS）評分與腦脊液APRIL水平呈正相關(guān)［22］。IL?6是維持體液免疫應(yīng)答的炎性因子，業(yè)已證實視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者腦脊液IL?6水平升高［23］。可溶性 IL?6受體（IL?6R）是 IL?6的配體，我們課題組發(fā)現(xiàn)，視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者腦脊液可溶性IL?6R水平升高，且與EDSS評分呈正相關(guān)［24］。高遷移率族蛋白 1（HMGB1）活化核因子輕鏈，激活B淋巴細(xì)胞并釋放細(xì)胞因子，我們課題組的研究顯示，視神經(jīng)脊髓炎患者腦脊液HMGB1水平升高，且可以反映炎癥反應(yīng)程度［25］。CXCL13是最強(qiáng)的B淋巴細(xì)胞趨化因子之一，可以調(diào)節(jié)次級淋巴組織發(fā)育和B淋巴細(xì)胞遷移［26］，我們課題組發(fā)現(xiàn)，多發(fā)性硬化和視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者腦脊液CXCL13水平升高，且與病情嚴(yán)重程度相關(guān)［27］。IL?32是參與免疫介導(dǎo)的慢性炎性因子，我們課題組的研究顯示，多發(fā)性硬化和視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者血漿IL?32水平升高，尤以后者明顯；IL?32水平還與視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者IL?17、IL?6等炎性因子水平、EDSS評分呈正相關(guān)［28］。我們課題組還對視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者免疫分子進(jìn)行篩查，共檢測102種細(xì)胞因子和34種趨化因子，除已報道的免疫分子外，還發(fā)現(xiàn)IL?16和CC趨化因子配體19（CCL19）亦在視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮促炎癥反應(yīng)作用，而IL?19水平在復(fù)發(fā)期下降，可能提示抗炎癥反應(yīng)作用［29］。上述T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞相關(guān)免疫分子表達(dá)變化提示其在特發(fā)性炎性脫髓鞘疾病的免疫應(yīng)答中占據(jù)重要地位。

3.神經(jīng)變性相關(guān)效應(yīng)分子 在特發(fā)性炎性脫髓鞘疾病的發(fā)病機(jī)制中，除免疫系統(tǒng)外，神經(jīng)退行性變亦逐漸受到重視，如軸索和神經(jīng)元缺失等病理改變。神經(jīng)絲是神經(jīng)元軸索的特異性結(jié)構(gòu)，是軸索損害的潛在腦脊液生物學(xué)標(biāo)志物，我們課題組發(fā)現(xiàn)，視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者腦脊液神經(jīng)絲重鏈（NfH）和輕鏈（NfL）水平均高于其他非炎癥性神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者，尤其神經(jīng)絲輕鏈水平甚至高于多發(fā)性硬化患者，而多發(fā)性硬化患者神經(jīng)絲輕鏈水平亦高于其他非炎癥性神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者，且二者在復(fù)發(fā)期隨腦脊液神經(jīng)絲輕鏈水平的升高而呈現(xiàn)神經(jīng)功能缺損加重趨勢［30］。α?突觸核蛋白（α?Syn）是突觸前終端最豐富的蛋白質(zhì)之一，腦脊液α?Syn水平升高提示突觸功能障礙和神經(jīng)細(xì)胞凋亡，我們課題組的研究顯示，多發(fā)性硬化和視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者腦脊液α?Syn水平高于帕金森病患者和其他非炎癥性神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者，且其升高程度與神經(jīng)功能障礙程度呈正相關(guān)［31］。β?淀粉樣蛋白（Aβ）是另一種重要的神經(jīng)變性病生物學(xué)標(biāo)志物，我們課題組的研究顯示，繼發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化（SPMS）患者腦脊液A β水平高于復(fù)發(fā)?緩解型多發(fā)性硬化（RRMS）患者，多發(fā)性硬化和臨床孤立綜合征（CIS）患者腦脊液Aβ水平與T2WI高信號病灶數(shù)目呈正相關(guān)［32］。上述研究結(jié)果揭示神經(jīng)退行性變在特發(fā)性炎性脫髓鞘疾病發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。

4.血管系統(tǒng)相關(guān)效應(yīng)分子 血管病變和血管內(nèi)皮功能障礙也可能參與特發(fā)性炎性脫髓鞘疾病的發(fā)病機(jī)制。穿透素3（PTX3）是一種促炎癥反應(yīng)蛋白，也是一種新的炎癥性血管病變標(biāo)志物。我們課題組發(fā)現(xiàn)，多發(fā)性硬化和視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者血漿PTX3水平升高，且復(fù)發(fā)期較緩解期升高得更加明顯，其表達(dá)變化與神經(jīng)功能障礙程度呈正相關(guān)［33］；此外，多發(fā)性硬化和視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者血清微血管抗體水平升高，其中抗血管內(nèi)皮細(xì)胞抗體陽性的多發(fā)性硬化患者復(fù)發(fā)事件和脊髓病變較陰性患者更為常見［34］。

三、我國特發(fā)性炎性脫髓鞘疾病的臨床特點(diǎn)

1.臨床癥狀與體征 特發(fā)性炎性脫髓鞘疾病是一類異質(zhì)性疾病，由于遺傳背景和地域差異，亞洲患者的臨床特點(diǎn)與西方不同。我們課題組進(jìn)行我國最大樣本量的多發(fā)性硬化臨床研究，總結(jié)我國多發(fā)性硬化的臨床特點(diǎn)并探討多發(fā)性硬化與視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病和急性播散性腦脊髓炎的鑒別診斷要點(diǎn)。視神經(jīng)炎和脊髓炎是視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的最重要核心癥狀，對我國特發(fā)性炎性脫髓鞘疾病患者的診斷與鑒別診斷尤為重要。我們課題組發(fā)現(xiàn)，視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者視神經(jīng)炎發(fā)生率高于多發(fā)性硬化患者，更嚴(yán)重的視力下降和更突出的雙眼受累是其臨床特點(diǎn)［35］。我們課題組在國內(nèi)首次總結(jié)特發(fā)性炎性脫髓鞘疾病相關(guān)急性橫貫性脊髓炎（ATM）臨床特點(diǎn)，結(jié)果顯示，與西方患者部分性急性橫貫性脊髓炎（APTM）和完全性急性橫貫性脊髓炎（ACTM）分類方法不同，我國患者脊髓病灶長度是預(yù)測臨床預(yù)后和長期病殘的因素：伴縱向延伸橫貫性脊髓炎的復(fù)發(fā)性急性橫貫性脊髓炎患者血清AQP4?IgG陽性率較高，脊髓病灶主要累及中央灰質(zhì)，嚴(yán)重的長期病殘與視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病相關(guān)急性橫貫性脊髓炎相似；不伴縱向延伸橫貫性脊髓炎的復(fù)發(fā)性急性橫貫性脊髓炎患者血清AQP4?IgG陽性率較低，脊髓病灶主要累及周圍白質(zhì)，神經(jīng)功能恢復(fù)良好與多發(fā)性硬化相關(guān)急性橫貫性脊髓炎相似［36］。我們課題組的另一項研究顯示，視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者腹壁反射消失和下肢病理征陽性發(fā)生率高于多發(fā)性硬化患者，且與MRI顯示的較嚴(yán)重的脊髓橫斷面損傷相關(guān)，此與視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者病情較多發(fā)性硬化患者更嚴(yán)重的特點(diǎn)相一致［37］。除視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病核心癥狀外，我們課題組還對非典型癥狀進(jìn)行研究，共納入64例AQP4?IgG陽性的視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者，18例（28.13%）出現(xiàn)瘙癢癥狀，表明瘙癢癥狀在視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者中并不少見；導(dǎo)致瘙癢的責(zé)任病灶多位于脊髓，無相應(yīng)脊髓病灶的患者，中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)病灶亦較為常見［38］。此后發(fā)表的國外研究亦證實我們課題組的結(jié)論［39］。視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者常同時合并其他自身免疫性疾病，亦是我們課題組的研究范疇，合并其他自身免疫性疾病的視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者腦脊液白細(xì)胞計數(shù)和蛋白定量以及血清C?反應(yīng)蛋白（CRP）和總IgG水平升高，自身抗體陽性率較高，腦部病灶多見［40］；抗甲狀腺過氧化物酶（TPO）抗體陽性和抗甲狀腺球蛋白（TG）抗體陽性的視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者較為常見，我們課題組納入50例視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者，15例合并甲狀腺疾病、20例合并血清TPO水平升高、15例合并血清TG水平升高，此類患者多合并縱向延伸橫貫性脊髓炎；抗TPO抗體陽性和腦脊液異常（白細(xì)胞計數(shù)或蛋白定量升高）與縱向延伸橫貫性脊髓炎相關(guān)，提示二者可能是脊髓病變嚴(yán)重程度的預(yù)測因素［41］。我們課題組還發(fā)現(xiàn)，視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病與自身抗體表達(dá)變化密切相關(guān)，特別是抗核抗體（ANA）和抗干燥綜合征 A型抗體（SSA）/抗 Ro抗體［42］。我們課題組探討急性播散性腦脊髓炎與多發(fā)性硬化臨床表現(xiàn)的異同，結(jié)果顯示，急性播散性腦脊髓炎患者發(fā)病年齡小于多發(fā)性硬化患者，通常有前驅(qū)感染史，發(fā)熱、腦膜刺激征、腦部病變、癲發(fā)作更常見，實驗室檢查血常規(guī)白細(xì)胞計數(shù)、血清C?反應(yīng)蛋白和紅細(xì)胞沉降率（ESR）、腦脊液白細(xì)胞計數(shù)高于多發(fā)性硬化患者，MRI顯示皮質(zhì)灰質(zhì)病灶、基底節(jié)區(qū)灰質(zhì)病灶和腦干病灶更常見，脊髓病灶多近中央分布、病灶界限模糊；而多發(fā)性硬化患者近皮質(zhì)白質(zhì)病灶、側(cè)腦室旁病灶和胼胝體病灶多見，脊髓病灶多呈偏心分布，界限清晰，表明二者無論在流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)，還是腦脊液和MRI表現(xiàn)方面均存有差異［43］。此外，我們課題組還總結(jié)較大樣本量的急性播散性腦脊髓炎患者臨床特點(diǎn)，臨床表現(xiàn)多樣且可轉(zhuǎn)化為多發(fā)性硬化和視神經(jīng)脊髓炎，故急性播散性腦脊髓炎可能是一組臨床綜合征，而非獨(dú)立疾病實體［44］。

2.生化代謝指標(biāo) 我們課題組還探討特發(fā)性炎性脫髓鞘疾病的生化代謝指標(biāo)表達(dá)變化。25?羥維生素D3業(yè)已證實在多種自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮保護(hù)作用，其表達(dá)下調(diào)具有促炎癥反應(yīng)作用［45］。我們課題組發(fā)現(xiàn)，視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者血清25?羥維生素D3水平低于正常對照者，尤其急性期水平更低，且與EDSS評分呈負(fù)相關(guān)［46］。尿酸和膽紅素是具有重要生理學(xué)作用的抗氧化劑。我們課題組的研究顯示，多發(fā)性硬化患者血清尿酸和膽紅素水平低于短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）患者、缺血性卒中患者、腦出血患者和正常對照者，且與性別和病程相關(guān)［47］，而視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者血清尿酸、膽紅素和白蛋白水平低于多發(fā)性硬化患者、缺血性卒中患者和正常對照者［48］。進(jìn)一步探討上述指標(biāo)在腦脊液中的表達(dá)變化，結(jié)果顯示，視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者腦脊液尿酸水平升高，活動期高于緩解期、長病程高于短病程，尤其血?腦屏障破壞、腦部病變的患者更高；多元回歸分析，腦脊液尿酸水平與視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者血?腦屏障指數(shù)和血清尿酸水平呈正相關(guān)，提示視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者復(fù)發(fā)期腦脊液尿酸水平可能由血清尿酸水平和血?腦屏障完整性共同調(diào)節(jié)［49］。這些具有神經(jīng)保護(hù)和損害雙重作用的生物學(xué)標(biāo)志物表達(dá)異常，提示多發(fā)性硬化和視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者存在抗氧化能力缺陷。此外，血清堿性磷酸酶（ALP）和γ?谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）對維持血?腦屏障內(nèi)皮細(xì)胞增殖具有重要作用，我們課題組的研究顯示，視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者血清堿性磷酸酶和谷氨酰轉(zhuǎn)移酶水平均高于多發(fā)性硬化患者、帕金森病患者和正常對照者，且與年齡和發(fā)病次數(shù)呈正相關(guān)［50］。進(jìn)一步結(jié)合病情和血?腦屏障指數(shù)等綜合分析，發(fā)現(xiàn)多發(fā)性硬化和視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者血清谷氨酰轉(zhuǎn)移酶水平與EDSS評分、血?腦屏障指數(shù)呈正相關(guān)，提示多發(fā)性硬化和視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者血?腦屏障破壞［51］。文獻(xiàn)報道，鐵代謝異常也參與特發(fā)性炎性脫髓鞘疾病的發(fā)病機(jī)制［52］。我們課題組的研究顯示，視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者血清鐵降低、鐵蛋白升高，且血清鐵與年齡呈正相關(guān)，提示鐵代謝異常反映出視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者的慢性氧化損傷［53］。

3.MRI 既往對特發(fā)性炎性脫髓鞘疾病患者腦深部灰質(zhì)病灶的研究較少。我們課題組的研究顯示，急性播散性腦脊髓炎患者殼核受累較多發(fā)性硬化和視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者更為常見；與兒童不同，丘腦受累可能對成人急性播散性腦脊髓炎與多發(fā)性硬化的鑒別診斷無意義；急性播散性腦脊髓炎患者丘腦病灶直徑大于視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者；視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者下丘腦病灶較多發(fā)性硬化和急性播散性腦脊髓炎患者更為常見，雙側(cè)下丘腦受累有助于區(qū)分多發(fā)性硬化與視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。?4］。我們課題組還對特發(fā)性炎性脫髓鞘疾病患者的腦干病灶進(jìn)行研究，急性播散性腦脊髓炎患者中腦病灶多見，位于腦干腹側(cè)，呈對稱性分布，邊界欠清晰；視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者腦干病灶累及延髓背側(cè)，呈不對稱性；多發(fā)性硬化患者腦干病灶呈不對稱性，邊界清晰［55］。我們課題組不斷嘗試新的影像學(xué)技術(shù)用于特發(fā)性炎性脫髓鞘疾病的診斷和病情評價。磁共振波譜成像（MRS）研究顯示，多發(fā)性硬化患者腦組織病灶N?乙酰天冬氨酸（NAA）/肌酐（Cr）比值低于對側(cè)表觀正常腦白質(zhì)（NAWM），視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者NAA/Cr比值、膽堿（Cho）/Cr比值和肌醇（mI）/Cr比值與對側(cè)表觀正常腦白質(zhì)無明顯差異，提示多發(fā)性硬化患者可能較視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者存在更嚴(yán)重的神經(jīng)元軸突損害［56］。上述影像學(xué)特點(diǎn)有助于鑒別診斷不同亞型特發(fā)性炎性脫髓鞘疾病。我們課題組重點(diǎn)研究視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的影像學(xué)特點(diǎn)，除視神經(jīng)和脊髓癥狀外，大腦癥狀也列入新的視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)，成為一項核心癥狀，并逐漸引起關(guān)注。廣泛性腦部病灶在視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者中并不少見，可以根據(jù)形態(tài)學(xué)分為瘤樣病變、急性播散性腦脊髓炎樣病變、多發(fā)性硬化樣病變、可逆性后部腦病綜合征（RPES）樣病變；與無廣泛性腦部病灶的患者相比，有廣泛性腦部病灶的患者腦部病變和同源性偏盲發(fā)生率增加，血清AQP4?IgG陽性率升高，免疫學(xué)指標(biāo)如C?反應(yīng)蛋白和紅細(xì)胞沉降率升高，復(fù)發(fā)次數(shù)和EDSS評分增加，因此，視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者的廣泛性腦部病灶可能提示更高的疾病活動和更差的臨床預(yù)后［57］。進(jìn)一步研究顯示，視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者的腦部瘤樣脫髓鞘病變臨床并不少見，多伴不同類型腦病，影像學(xué)顯示病變急性期多不強(qiáng)化，伴廣泛性血管源性水腫［58］。我們課題組對2例伴瘤樣脫髓鞘病變的視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者進(jìn)行病理學(xué)檢查，結(jié)果顯示，病灶特點(diǎn)為腦組織水腫，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、泡沫樣巨噬細(xì)胞浸潤，血管周圍炎癥反應(yīng)［59］。此外，我們課題組還探討AQP4?IgG對以腦干病灶為首發(fā)癥狀的臨床孤立綜合征患者轉(zhuǎn)歸的影響，結(jié)果顯示，AQP4?IgG陽性患者隨病程進(jìn)展為視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病比例、消化系統(tǒng)相關(guān)性腦干癥狀發(fā)生率、腦脊液IgG指數(shù)和末次隨訪時EDSS評分、延髓病灶和腦干背側(cè)病灶數(shù)目均高于AQP4?IgG陰性患者，再次證實AQP4?IgG在視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者轉(zhuǎn)歸中的重要預(yù)測作用［60］。我們重點(diǎn)分析視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者的延髓病灶，發(fā)現(xiàn)其比例高達(dá)25.88%（44/170），有延髓病灶的患者年平均復(fù)發(fā)率和EDSS評分較高，常表現(xiàn)為頭痛、眩暈、眼球震顫、構(gòu)音障礙、頑固性呃逆和惡心、嗆咳、吞咽困難、運(yùn)動障礙和神經(jīng)性疼痛等，也常合并甲狀腺疾病，影像學(xué)可見更多的腦部病變和縱向延伸橫貫性脊髓炎，因此，延髓病灶可能提示更嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)損害和不良預(yù)后［61］。我們課題組在對脊髓病灶的研究中發(fā)現(xiàn)視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的新的影像學(xué)特征，AQP4?IgG陽性或陰性患者表現(xiàn)出不同的脊髓病灶，AQP4?IgG陰性患者病灶多位于脊髓周圍，AQP4?IgG陽性患者病灶更常見于脊髓中央［62］；視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病可以合并脊髓萎縮病灶，此類患者病程較長，EDSS評分較高，直腸和膀胱功能障礙、運(yùn)動障礙和感覺障礙更加常見，C?反應(yīng)蛋白和紅細(xì)胞沉降率較高，多合并頸髓病變［63?64］；視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病伴脊髓空洞癥（SM）樣表現(xiàn)以女性多見，臨床特點(diǎn)為肢體疼痛，病情易進(jìn)展，病殘率和復(fù)發(fā)率較高，血清AQP4?IgG陽性常見，縱向延伸橫貫性脊髓炎常見，脊髓空洞主要發(fā)生于下頸髓和上胸髓［65］，提示脊髓萎縮和脊髓空洞癥可以用于預(yù)測視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病更嚴(yán)重的神經(jīng)功能障礙和更差的預(yù)后。我們課題組在國內(nèi)首先系統(tǒng)報告視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的“線樣征”病灶，包括“線樣延髓征”、“線樣延髓脊髓征”、“線樣脊髓征”，且與AQP4?IgG具有相關(guān)性，存在“線樣征”病灶的患者AQP4?IgG陽性率較高；“線樣征”病灶亦可以作為視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的首發(fā)癥狀，大多數(shù)患者的“線樣征”病灶早于縱向延伸橫貫性脊髓炎，但以“線樣征”病灶首發(fā)的患者病程中出現(xiàn)縱向延伸橫貫性脊髓炎的時間較短，提示“線樣征”病灶是縱向延伸橫貫性脊髓炎的前驅(qū)表現(xiàn)，有助于早期診斷視神經(jīng)脊髓炎和縱向延伸橫貫性脊髓炎［66］。

4.其他輔助檢查 眼震視圖是臨床檢測眼震較為敏感的方法。我們課題組通過眼震視圖發(fā)現(xiàn)，多發(fā)性硬化患者眼球運(yùn)動障礙陽性率為68.75%，其中掃視異常、平穩(wěn)跟蹤試驗異常和視動眼震異常發(fā)生率均高于突發(fā)性耳聾患者；視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者眼球運(yùn)動障礙陽性率為80%，其中掃視異常、凝視異常、平穩(wěn)跟蹤試驗異常和視動眼震異常發(fā)生率均高于突發(fā)性耳聾患者；眼震視圖檢查眼球運(yùn)動障礙的陽性率高于床邊神經(jīng)系統(tǒng)查體，提示患者存在MRI不能分辨的顱內(nèi)病灶［67］。

四、特發(fā)性炎性脫髓鞘疾病特殊亞型的診斷與治療

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者發(fā)病高峰年齡近40歲，近年低齡和高齡患者報道逐漸增多。2015年的視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)指出，兒童視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者的大多數(shù)臨床、神經(jīng)影像學(xué)和實驗室特征與成年患者相似［68］，但遲發(fā)性視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的定義和特點(diǎn)尚無定論。我們課題組對遲發(fā)性視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的臨床特點(diǎn)產(chǎn)生疑問［69］，并通過較大樣本量的臨床研究總結(jié)遲發(fā)性視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的臨床特點(diǎn)，結(jié)果顯示，出現(xiàn)首發(fā)癥狀至明確診斷時間較長，并發(fā)癥較多，病情較重，影像學(xué)病灶不典型［70］。

性別和內(nèi)分泌因素常影響自身免疫性疾病的免疫學(xué)機(jī)制和臨床表現(xiàn)。關(guān)于性別對特發(fā)性炎性脫髓鞘疾病影響的報道較多。我們課題組進(jìn)行性別對特發(fā)性炎性脫髓鞘疾病修飾治療效應(yīng)影響的Meta分析，納入14項臨床研究共11 425例多發(fā)性硬化患者，11項為隨機(jī)對照試驗、3項為隊列研究，均存在亞組分析的局限性，難以得出確切結(jié)論，尚待更多研究以更好地解釋性別對特發(fā)性炎性脫髓鞘疾病修飾治療效應(yīng)的影響［71］。妊娠與特發(fā)性炎性脫髓鞘疾病相互影響，我們課題組發(fā)現(xiàn)，女性視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者早產(chǎn)率增加，產(chǎn)后年復(fù)發(fā)率和神經(jīng)功能障礙發(fā)生率高于妊娠前［72］；多發(fā)性硬化患者較視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者更易在妊娠期、分娩期或流產(chǎn)期出現(xiàn)首發(fā)癥狀，而視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者、多發(fā)性硬化患者與正常對照者妊娠結(jié)局無明顯差異［73］。我們課題組報告1例AQP4?IgG陽性的復(fù)發(fā)性視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者妊娠期檢出胎兒缺指畸形，胎盤組織學(xué)顯示中度炎性浸潤，但此類患者的胎兒畸形與炎癥反應(yīng)和AQP4?IgG表達(dá)變化的關(guān)系尚待進(jìn)一步明確［74］。

五、特發(fā)性炎性脫髓鞘疾病的罕見病例

我們課題組報告多例特發(fā)性炎性脫髓鞘疾病的罕見病例。1例視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病合并干燥綜合征（SS）和遠(yuǎn)端腎小管酸中毒病例［75］；1例有類似視神經(jīng)脊髓炎腦部病灶的AQP4?IgG陰性的復(fù)發(fā)性視神經(jīng)炎病例［76］；亦有關(guān)于視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病合并皮質(zhì)灰質(zhì)受累和額顳葉萎縮致認(rèn)知功能障礙和行為異常［77］，以及治療過程中血清 AQP4?IgG轉(zhuǎn)為陰性但臨床癥狀并未改善的視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的報道［78］。上述特殊病例的部分特點(diǎn)已納入視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)或常見臨床表現(xiàn)中，提示對于特發(fā)性炎性脫髓鞘疾病這類異質(zhì)性疾病，病例報道可以為更詳細(xì)地描述臨床表現(xiàn)、更清晰地認(rèn)識發(fā)病機(jī)制提供線索和思路。

六、特發(fā)性炎性脫髓鞘疾病的生物學(xué)標(biāo)志物

1.AQP4?IgG AQP4?IgG 的出現(xiàn)使視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病正式成為一種獨(dú)立于多發(fā)性硬化的疾病，迄今AQP4?IgG仍是視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病與其他疾病鑒別診斷的特異性生物學(xué)標(biāo)志物。既往AQP4?IgG的檢測主要采用國外檢測技術(shù)和試劑盒。國家“十二五”時期，我們課題組分別建立以C57BL/6小鼠小腦、腎臟和胃冰凍切片為基質(zhì)的AQP4?IgG檢測技術(shù)，并首次建立以猴腦為基質(zhì)的AQP4?IgG檢測技術(shù)［79］。采用不同方法重復(fù)檢測可以更敏感地測定視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者血清AQP4?IgG 表達(dá)變化［80］，而腦脊液 AQP4?IgG 檢測可以補(bǔ)充血清檢測結(jié)果，二者聯(lián)合可增加AQP4?IgG陽性率［81］。我們課題組證實血清AQP4?IgG在我國視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的診斷與鑒別診斷中具有重要作用［82］；并進(jìn)一步探討該項指標(biāo)在特發(fā)性炎性脫髓鞘疾病診斷與鑒別診斷中的作用，結(jié)果顯示，AQP4?IgG陽性的急性腦干綜合征患者隨病程進(jìn)展最終診斷為視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的比例較高，IgG指數(shù)和神經(jīng)功能障礙程度較高，極后區(qū)癥狀發(fā)生率較高，MRI矢狀位延髓病灶和橫斷面腦干背側(cè)病灶多見，提示AQP4?IgG陽性的急性腦干綜合征可能是視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的一種空間限制綜合征［83］。

2.寡克隆區(qū)帶 我們課題組對目前最為確切的多發(fā)性硬化腦脊液生物學(xué)標(biāo)志物寡克隆區(qū)帶（OB）進(jìn)行研究。盡管一般認(rèn)為我國多發(fā)性硬化患者腦脊液寡克隆區(qū)帶陽性率低于西方患者，但我們課題組觀察到多發(fā)性硬化患者腦脊液寡克隆區(qū)帶陽性率、IgG指數(shù)和24小時IgG合成率升高比例均高于視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病及其他脫髓鞘疾病患者、其他神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性疾病和非炎癥性疾病患者，視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者腦脊液寡克隆區(qū)帶陽性率亦高于神經(jīng)系統(tǒng)非炎癥性疾病患者；寡克隆區(qū)帶陽性的多發(fā)性硬化患者女性、EDSS評分、IgG指數(shù)和24小時IgG合成率均高于寡克隆區(qū)帶陰性患者［84］，提示腦脊液寡克隆區(qū)帶對我國特發(fā)性炎性脫髓鞘疾病的鑒別診斷和病情評價具有重要意義。

七、特發(fā)性炎性脫髓鞘疾病的治療策略

我們課題組既往探討激素沖擊療法、干擾素?β（IFN?β）等免疫調(diào)節(jié)治療，國家“十二五”時期進(jìn)一步探討特發(fā)性炎性脫髓鞘疾病新的治療策略，視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病緩解期采用硫唑嘌呤聯(lián)合小劑量激素治療，年復(fù)發(fā)率顯著下降，生存曲線分析亦顯示復(fù)發(fā)風(fēng)險顯著下降，神經(jīng)功能明顯改善，提示該治療方案安全、有效［85］。我們課題組采用硫唑嘌呤聯(lián)合甲潑尼龍治療1例10歲血清髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白（MOG）?IgG陽性的多發(fā)性硬化患者，經(jīng)過5年隨訪，臨床癥狀和影像學(xué)穩(wěn)定，血清MOG?IgG轉(zhuǎn)為陰性，并未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，提示在目前缺乏兒童特發(fā)性炎性脫髓鞘疾病治療經(jīng)驗的情況下，硫唑嘌呤可能是一種選擇［86］。為探討硫唑嘌呤的不良反應(yīng)，我們課題組觀察各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者TPMT基因突變比例，證實TPMT*3C雜合子突變的特發(fā)性炎性脫髓鞘疾病患者應(yīng)用硫唑嘌呤具有較高的不良反應(yīng)風(fēng)險，強(qiáng)調(diào)此類患者應(yīng)用硫唑嘌呤前行TPMT基因檢測的必要性［87］。我們課題組還對托珠單抗治療難治性視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病進(jìn)行小樣本初步觀察，結(jié)果顯示，視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者年復(fù)發(fā)率降低，EDSS評分減少，未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，提示托珠單抗可能是一種治療難治性視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的有效藥物［88］。

除上述成功經(jīng)驗外，還存在治療效果欠佳的試驗。既往研究顯示，利妥昔單抗是治療難治性視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的藥物［89］，我們課題組報告2例對利妥昔單抗療效不滿意且治療后癥狀惡化的患者［90］，1例為干擾素?β加劇多相性播散性腦脊髓炎癥狀的患者［91］。上述研究提示應(yīng)注意藥物治療的個體化選擇，激勵臨床醫(yī)師繼續(xù)尋找治療難治性特發(fā)性炎性脫髓鞘疾病的新策略。

綜上所述，特發(fā)性炎性脫髓鞘疾病給家庭和社會帶來沉重負(fù)擔(dān)。早期診斷、嚴(yán)密病情監(jiān)測、及時治療是改善長期預(yù)后的關(guān)鍵因素。國家“十二五”時期，我們課題組的研究成果加深了我們對特發(fā)性炎性脫髓鞘疾病的認(rèn)識，推動了疾病的早期診斷與治療，延緩殘疾進(jìn)展，改善生活質(zhì)量。然而，特發(fā)性炎性脫髓鞘疾病作為發(fā)病機(jī)制復(fù)雜的異質(zhì)性疾病，尚有很多未知領(lǐng)域待進(jìn)一步研究。

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