李陶樂 張林明

昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院神經內科，云南 昆明 650032

1 SCA3患者認知功能障礙的主要臨床表現

脊髓小腦共濟失調(spinocerebellar ataxia，SCA)是遺傳性共濟失調最主要的類型之一，多呈常染色體顯性遺傳。該病具有較高的異質性并且包含多達40種基因亞型[1]，其中又以脊髓小腦共濟失調3型(SCA3)最為多見。SCA3又名Machado-Joseph 病(MJD)，多于30～40歲中年起病，主要損害脊髓小腦束、小腦及腦橋，呈緩慢進展，除共濟失調外常表現為眼肌麻痹并出現眼震或眼瞼退縮形成凸眼、面肌和舌肌纖顫、肢體遠端肌萎縮和肌陣攣等其他錐體系及錐體外系癥狀[2]。而且本病多數均有遺傳早現現象，于患者家系中逐帶提前出現并加重，最終患者發(fā)展到雙下肢不能行走及吞咽呼吸困難而死亡，故預后多不良[3]。之前觀點認為SCA3患者極少出現認知損害或表現認知障礙程度較輕，但現研究顯示SCA3患者會出現不同形式的認知功能障礙，大部分存在認知障礙的患者最后會發(fā)展至不同類型的癡呆[4]。SCA3患者認知功能障礙主要表現為語言功能和執(zhí)行功能受損，部分患者可合并精神異常，表現為焦慮、抑郁等情感癥狀[5]。有研究者通過神經心理學量表測試發(fā)現SCA3患者額顳葉語言功能尤其是言語表達能力存在明顯障礙，部分患者晚期發(fā)展為額顳葉癡呆中的原發(fā)性進行性失語(primary progressive aphasia，PPA)，其中又以進行性非流利性失語(progressive non-fluent aphasia，PNFA)居多[6]。TAMURA等[7]通過數字跨度測試研究15例SCA3患者發(fā)現病例組對單詞語義的回憶和語言的流暢性的得分均顯著低于健康對照組，而對單詞的識別功能與對照組無明顯差別，表明患者視覺工作記憶力及注意力不受影響。即患者腦部對情景記憶的編碼和存儲過程得以保留。MA等[8]的研究也證實SCA3患者可同時伴有即時記憶和延遲記憶的下降。而有研究者卻發(fā)現部分SCA3患者存在頂枕葉病變導致視空間覺功能障礙或缺陷，同時伴有視覺記憶或口頭語言記憶障礙[9]。ALMEIDA-SILVA等[10]研究證實，SCA3患者較其他SCA亞型患者執(zhí)行工作能力尤其是注意力降低明顯，同時伴情緒不穩(wěn)定甚至出現過激行為等精神癥狀，但觀點目前尚存爭議。所以SCA3患者的認知功能障礙癥狀現也已成為患者臨床上不可忽略的因素，其預后也應同樣值得密切關注。

2 引起認知功能障礙的病理學相關研究

2．1 小腦病理改變與認知功能障礙的相關性

對于SCA3患者引起認知功能障礙的病理學機制，目前雖存在多種觀點，但小腦一直被認為是SCA3患者主要病理部位?，F對于SCA3患者小腦病理改變的研究已不單局限在其作為一個重要的運動調節(jié)中樞對維持軀體平衡、協(xié)調隨意運動和肌張力層面上，其對認知功能等非運動方面的影響逐漸明朗[11]。多數觀點認為小腦蚓部和半球的萎縮及重量下降不僅可導致SCA3患者出現共濟運動障礙，也能使患者產生記憶、情感等認知功能的異常[12]。研究發(fā)現，SCA3患者伴小腦齒狀核的變性導致語言功能相關認知障礙[13]。MORIARTY等[14]通過非共濟失調量表(INAS)進行臨床評估SCA3患者的認知功能并結合影像學提出小腦認知-情感綜合征假說：結果顯示患者評分與小腦損傷嚴重程度呈正相關，發(fā)現小腦灰質的變性可影響患者的認知功能及情感波動。目前對于小腦的病理改變導致SCA3患者認知功能障礙的評估，已不僅局限在臨床量表對患者認知功能的評估上，更多的是在神經電生理和影像學這兩方面進行更深入性的研究。ZEIGELBOIM等[15]研究發(fā)現，12例SCA3患者中7例伴眩暈、共濟失調和爆發(fā)性語言等小腦病損癥狀的患者均存在腦干聽覺誘發(fā)電位(BAEP)異常，提示患者存在潛在的認知功能障礙。另有研究者通過功能性核磁共振(fMRI)研究發(fā)現伴認知功能障礙的SCA3患者小腦可見浦肯野細胞及顆粒細胞的缺失，小腦皮質及小腦核團不同程度的萎縮[16]。進一步證實小腦病變與認知功能障礙的密切相關性。

2．2 大腦-小腦環(huán)路病理機制

另一種觀點是大腦-小腦信號環(huán)路損傷機制。小腦不僅與大腦皮質運動區(qū)連接參與共濟運動，其皮質及齒狀核更與大腦前額葉、后頂葉、顳葉上部及邊緣系統(tǒng)存在神經元聯(lián)系，即大腦-小腦神經環(huán)路。該環(huán)路參與感覺、精神、情感等認知過程，其中任何一處信號通路的損傷即會導致患者認知功能障礙[17-18]。ROESKE等[19]研究11例SCA3患者認知功能的改變并得出結論，患者語言功能和記憶力的障礙均歸因于小腦齒狀核到丘腦及大腦額頂葉神經傳導纖維束受損。有學者研究各類腦誘發(fā)電位對SCA3患者認知功能障礙的檢測也證實了存在小腦蚓部和頂核至大腦邊緣系統(tǒng)信號通路異常的患者的BAEP與認知功能正常的對照組之間差異有統(tǒng)計學意義[20]。BRAGA-NETO等[21]通過體素形態(tài)學分析技術發(fā)現伴認知功能的SCA3患者除小腦外，部分灰質、邊緣系統(tǒng)及腦干也存在萎縮等病理變化，但病變區(qū)域均有大腦-小腦環(huán)路神經纖維束通過。上述觀點均表明小腦在整個認知過程中可起到協(xié)調聯(lián)絡的作用，其病變可導致SCA3患者產生認知功能障礙。但也有部分學者通過fMRI灌注及波譜成像發(fā)現大腦-小腦環(huán)路可作為SCA3患者產生記憶障礙的載體通路，即小腦病變可沿大腦-小腦環(huán)路進行擴散從而引起大腦皮質的病理損傷導致認知功能障礙，但目前仍存在爭議[22]。

2．3 大腦皮質和皮層下核團損傷機制

雖然目前大多數觀點認為小腦和大腦-小腦神經環(huán)路病理改變是導致SCA3患者認知功能障礙的主要原因，但已有學者對SCA3患者認知功能障礙的病理機制提出質疑，認為認知功能降低不僅與小腦及其環(huán)路損傷相關，大腦皮質及皮層下核團也可作為導致其認知功能障礙的重要因素，雖然目前此研究尚未完全證實[23]，但在臨床研究中也不乏證據。有研究通過單光子斷層顯像技術發(fā)現SCA3患者存在邊緣系統(tǒng)血流低灌注成像，以海馬和基底神經節(jié)包括杏仁核較為顯著，提示患者該部位較正常人處于低代謝狀態(tài)，與患者存在認知功能障礙相符[24]。MELES等[25]研究發(fā)現，部分SCA3患者存在紋狀體萎縮和缺失與大腦頂葉代謝紊亂從而導致患者出現體象障礙和結構性失用癥直接相關。REZENDE等[26]通過全腦3D-T1磁共振掃描及Freesurfer技術對49例SCA3患者皮層下核團進行容積評估發(fā)現：患者旁中央小葉、優(yōu)勢半球額中回、顳上回及顳橫回深部等多處皮層部位容積的減少與患者神經心理測試顯示的評分存在明顯相關性，提示存在廣泛皮層和皮層下萎縮的患者具有不同程度的認知功能障礙。現有研究報道SCA3患者伴睡眠障礙尤其是非快速眼球運動睡眠行為障礙與認知功能存在相關性，這可能與中腦和腦橋中膽堿能神經通路受損相關[27]。這也使得SCA3患者的非運動癥狀是否對認知功能存在影響成為目前研究的熱點，但證據尚缺乏，更多的依據也需要今后去探尋。

3 SCA3患者引起認知功能障礙的發(fā)病機制

研究已表明SCA3患者多為基因內編碼谷氨酰胺鏈的外顯子三核苷酸CAG異?？截悢U增而致病，該病變位于染色體14q24..3-32編碼ataxin-3蛋白的ATXN3區(qū)第4號外顯子上，擴增后拷貝數為61～89，可達正常人(約為12～41)的3倍之多，ataxin-3蛋白位于細胞質中，由約960余個氨基酸殘基構成，其過量沉積導致患者產生相應的認知功能障礙[28]。汪南田等研究SCA3一家系發(fā)現伴有認知功能障礙的患者基因測序CAG重復擴增數為72次且擴增數量與患者下一代發(fā)病年齡及癥狀嚴重程度呈正相關[29]。LI等[30]研究22例SCA3通過神經心理測試及統(tǒng)計分析結果顯示CAG重復長度與認知功能障礙呈負相關，尤其可導致額葉視覺空間構建能力和執(zhí)行計劃能力的下降，但對記憶和言語功能影響不大。對于SCA3患者的認知功能障礙，近年來KAZACHKOVA等[31]提出了BECN1基因假說，認為中樞神經系統(tǒng)中含BECN1基因啟動子的表達會對衡量患者認知障礙的標志物自噬突變蛋白beclin-1的堆積產生影響。更有新的研究對100余例SCA3患者進行多變量線性回歸發(fā)現體重指數BMI與認知功能障礙的嚴重程度呈負相關，認為BMI是SCA3癥狀進展的有效預測因子，促進體質量增加的營養(yǎng)干預可作為阻礙患者認知障礙加重的希望策略，但具體機制仍不清楚[32]。所以從發(fā)病機制層面上基因檢測技術仍有待進一步研究，未來應將研究重點放在通過PCR片段分析基因分型從而確定SCA3患者不同類型的認知功能障礙并可再細分各亞型等方面[33]，更優(yōu)質地為產前篩查提供有效的證據。

4 改善及治療方法的研究進展

SCA3患者迄今尚無特效的治療方法，目前僅為對癥治療緩解癥狀，而絕大多數的對癥治療僅局限于針對共濟失調等運動癥狀，包括應用多巴胺替代治療、鈉通道阻斷劑及神經營養(yǎng)藥如胞磷膽堿以及肌酐輔酶A等。對認知功能障礙的治療研究尚少。目前研究改善患者認知功能的主要方法包括抑制組蛋白去乙?；负蛻肦NA干擾劑及分子伴侶等生物化學方法以及相應物理治療及康復療法。

4．1 生物化學治療方案

目前，對于SCA3研究最多的是組蛋白去乙?；敢种苿琒CA3患者由于基因突變導致編碼ataxin-3蛋白中多聚谷氨酸(polyQ)沉積導致認知功能受損，組蛋白去乙?；敢种苿┛筛蓴_乙?；傅男纬?，清除突變蛋白，穩(wěn)定天然蛋白構象并促進polyQ的修飾從而改善認知功能[34-35]。WANG[36]認為，通過基因沉默的實驗性治療策略可防止突變體polyQ蛋白聚集并使其降解，從而達到挽救細胞功能障礙以減緩癥狀進展的效果。有實驗也表明通過攔截polyQ蛋白的毒性下游效應而改善SCA3患者線粒體功能障礙并且抑制氧化應激從而改善認知功能[37]。另有研究者認為應用RNA干擾劑(RNAi)與反義寡核苷酸(AON)可減少翻譯失調產生的突變蛋白，可改善SCA3患者的記憶、語言等認知障礙[38]。OUYANG等[39]通過誘導SCA3患者多能干細胞(iPSCs)發(fā)現短回文重復序列(CRISPR)/Cas9可介導的ATXN3擴增polyQ的編碼區(qū)域，使用單導RNA干擾劑可抑制ATXN3擴增從而減少polyQ的沉積，提出該方法可應用于未來對患者認知障礙的治療。但目前上述方法均仍在實驗研究中，尚未進入臨床使用。

4．2 物理康復治療方案

目前，對于SCA3患者的認知功能障礙，臨床上應用最為廣泛的是物理康復療法。有研究者提出對患者予認知康復療法，發(fā)現通過心理康復訓練的患者較未參加訓練的患者神經生理學評分有顯著的差異，同時患者的記憶力、執(zhí)行力恢復較語言功能更為明顯[40]。WANG等[41]予9例SCA3患者一種名為“Exergames”的康復互動視頻游戲，發(fā)現4周后患者癥狀較前有所改善，提示該方法對于患者的認知功能康復是有效的。最新更有研究發(fā)現遠紅外輻射療法(FIR)應用于SCA3模型小鼠可促使自噬細胞激活來保護正常細胞的活力從而改善認知功能，但該方法對于人體神經元的療效以及其相關副作用的評估尚未清晰[42]。所以，對于SCA3患者的認知功能障礙，更多有效的臨床治療方法仍等待去研發(fā)。

目前，國內外對SCA3患者認知功能障礙方面的研究仍較為有限，對于認知功能的檢測也要通過多種輔助檢查手段的結合進行，P300或N400等事件相關電位技術作為神經系統(tǒng)疾病認知功能障礙檢測重要方法目前仍未見報道用于SCA3患者，今后應將神經心理認知量表、影像學及神經電生理等技術結合用于SCA3患者以期更準確評估患者認知功能下降的程度，并為相應的治療措施提供參考依據。同時，研究更有效的治療方案如基因替代治療等分子生物學措施在SCA3患者認知功能障礙治療的領域上仍任重而道遠，需要我們更加深入地認識并研究。