劉瑞華 李 艷 李 韶

鄭州大學(xué)附屬洛陽中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 洛陽 471000

腦血管病因發(fā)病率、病死率、致殘率、復(fù)發(fā)率高，嚴(yán)重威脅人們的健康。研究表明，我國(guó)缺血性腦卒中復(fù)發(fā)率達(dá)17.7%[1]，其中以動(dòng)脈粥樣硬化為病因的缺血性腦卒中發(fā)病率呈明顯的上升趨勢(shì)[2]。而動(dòng)脈粥樣硬化是引發(fā)缺血性腦卒中發(fā)生及復(fù)發(fā)的關(guān)鍵因素之一[3-5]，同時(shí)積極的二級(jí)預(yù)防可減少約80%缺血性腦卒中的復(fù)發(fā)。目前國(guó)內(nèi)外大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，他汀類藥物可明確降低缺血性腦卒中及TIA患者的心腦血管事件，在腦血管病的一、二級(jí)預(yù)防中起至關(guān)重要的作用[6-8]，并以此為依據(jù)形成了國(guó)內(nèi)外多種指南[9-10]。然而，在臨床實(shí)際工作中，腦卒中患者停用他汀藥物事件屢見不鮮，一項(xiàng)借助HPS2-THRIVE研究的流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)缺血性腦卒中患者他汀類藥物使用率低于20%[11]，他汀類藥物依從性現(xiàn)狀不容樂觀。本文通過對(duì)鄭州大學(xué)附屬洛陽中心醫(yī)院缺血性腦卒中患者進(jìn)行回顧性研究，分析影響他汀類藥物依從性的因素，為今后更好地進(jìn)行缺血性腦卒中二級(jí)預(yù)防提供依據(jù)。

1 材料與方法

1．1 研究對(duì)象

以2016-07—2017-07在鄭州大學(xué)附屬洛陽中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的687例動(dòng)脈粥樣硬化性缺血性腦卒中患者為研究對(duì)象，男408例，女279例，年齡34～90(63.4±13.3)歲；按入院時(shí)是否服用他汀類藥物分為服藥組和未服藥組。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18歲；(2)確診入院前曾患缺血性腦卒中或TIA；(3)既往頸部血管彩超、頭頸聯(lián)合CTA或頭顱磁共振檢查提示有動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的證據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往無癥狀靜止性腦卒中、靜脈系統(tǒng)梗死；(2)頭顱CT或MRI發(fā)現(xiàn)有出血性病灶者；(3)其他原因引起的缺血性腦卒中(腫瘤性疾病、感染性疾病、血液系統(tǒng)疾病、風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病等)；(4)有嚴(yán)重或威脅生命疾病(心、肺、肝或腎衰竭，血液系統(tǒng)疾病等)。

1．2 研究方法

對(duì)符合條件的687例患者進(jìn)行回顧性研究，入院時(shí)詳細(xì)記錄患者姓名、住院號(hào)、性別、年齡、吸煙史、飲酒史、既往基礎(chǔ)疾病(包括糖尿病、冠心病、高血壓、高脂血癥)、入院前是否服用他汀類藥物及服藥種類、是否服用抗血小板聚集藥物、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)等，同時(shí)記錄未服用他汀類藥物的原因。

1．3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2．1 他汀類藥物應(yīng)用情況及LDL-C達(dá)標(biāo)情況

687例缺血性腦卒中患者中，服用他汀類藥物212例，服藥率30.86%；按LDL-C<2.6 mmol/L標(biāo)準(zhǔn)[5]達(dá)標(biāo)的患者為326例，達(dá)標(biāo)率47.45%；其中服藥組達(dá)標(biāo)率83.96%，未服藥組為31.16%；按LDL-C<1.8 mmol/L標(biāo)準(zhǔn)達(dá)標(biāo)的患者71例，達(dá)標(biāo)率僅10.33%。

2．2 影響患者他汀類服藥依從性的單因素分析

由表1可以看出，服藥組與未服藥物相比，年齡≥65歲、吸煙史、糖尿病史、冠心病史、高脂血癥、抗血小板聚集藥物2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2．3 影響他汀類藥物依從性的多因素回歸分析

單因素分析中以P<0.05的因素為自變量行Logistic回歸分析，可見影響他汀類藥物應(yīng)用的獨(dú)立危險(xiǎn)因素為：高脂血癥、冠心病、糖尿病、抗血小板藥物應(yīng)用、吸煙史(P<0．05)。見表2。

2．4 患者未服用他汀藥物的原因分析

對(duì)475例未服用他汀患者的原因進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析后發(fā)現(xiàn)，22.74%的患者認(rèn)為病情恢復(fù)，血脂已正常自行停藥；18.74%的患者自覺服藥無作用；16%的患者因經(jīng)濟(jì)原因自行停藥；15.37%的患者擔(dān)心出現(xiàn)不良反應(yīng)；11.16%的患者停藥原因?yàn)獒t(yī)生未建議長(zhǎng)期服藥；10.1%的患者改服中藥或保健品；僅有3.58%的患者存在服藥禁忌證；2.31%的患者因服藥后出現(xiàn)藥物的不良反應(yīng)停藥。

2．5 服用他汀類藥物的種類和劑量

服用他汀的患者中，最多的是阿托伐他汀10 mg 83例，占39.15%；其次是瑞舒伐他汀10 mg，占30.19%；服用常規(guī)量阿托伐他汀20 mg，占13.21%；匹伐他汀2 mg，占5.65%；辛伐他汀20 mg，占8.5%；阿托伐他汀40 mg和瑞舒伐他汀20 mg，僅占1.88%和1.42%。

表1 影響患者他汀類藥物依從性的單因素分析 [n(%)]

表2 影響他汀類藥物依從性的多因素分析

3 討論

作為3-羥甲基戊二酸單酰輔酶A(3-hydroxy-3-methyl Glutaryl Coenzyme A，HMG-CoA)還原酶抑制劑，他汀類藥物已成為抗動(dòng)脈粥樣硬化治療的基石，除了強(qiáng)有力的降脂功能，更受關(guān)注的是其藥物的生物多效性，其在改善血管內(nèi)皮功能、減輕卒中后炎癥反應(yīng)、抗血小板聚集及抗氧化等方面均發(fā)揮重要的作用，可促進(jìn)新生血管及神經(jīng)細(xì)胞再生、增加腦血流再灌注，減少氧自由基，從而達(dá)到穩(wěn)定、逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊、防止血栓脫落、改善神經(jīng)功能缺損癥狀[6，12-16]。研究表明，我國(guó)65%的缺血性腦卒中患者發(fā)病病因與顱內(nèi)外動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)，缺血性腦卒中患者合并頸動(dòng)脈粥樣硬化、頸動(dòng)脈重度狹窄疾病時(shí)，復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素顯著增加[17]；SPENCE教授[18]曾提示，腦卒中治療不僅僅要干預(yù)危險(xiǎn)因素，更重要的是直接治療動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，逆轉(zhuǎn)粥樣斑塊、從而減少頸動(dòng)脈微栓子形成。研究表明，長(zhǎng)期服用他汀可顯著減少頸動(dòng)脈斑塊的體積[19]，而突然停用他汀藥物也會(huì)導(dǎo)致促動(dòng)脈粥樣硬化因素的反彈，從而增加腦卒中的復(fù)發(fā)[20-21]；SPARCL研究首次提出，強(qiáng)化他汀治療顯著降低了腦卒中和(或)TIA患者再發(fā)腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也能使全身血管獲益[9]；基于SPARCL研究，國(guó)內(nèi)外專家共識(shí)指出，對(duì)有動(dòng)脈粥樣硬化證據(jù)、LDL-C水平≥2.6 mmol/L的缺血性腦卒中患者，推薦使用他汀類藥物降低復(fù)發(fā)，為達(dá)到最佳療效，合適的靶目標(biāo)是LDL-C下降≥50%或LDL-C<1.8 mmol/L，非心源性缺血性腦卒中/TIA患者長(zhǎng)期用他汀類藥物，可預(yù)防其復(fù)發(fā)[8，15]，國(guó)外的臨床研究同樣發(fā)現(xiàn)，他汀也可降低合并房顫的急性腦卒中患者的病死率[22-23]。

他汀類藥物在腦卒中二級(jí)預(yù)防中起到舉足輕重的作用。多項(xiàng)研究表明，他汀類藥物依從性不容樂觀[24]，國(guó)外CANAVERO等[25]進(jìn)行的一項(xiàng)包含12 750 例病人的研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物服藥率42%；國(guó)外其他兩項(xiàng)研究報(bào)道，卒中患者中只有50%使用他汀類藥物[26-27]，我國(guó)缺血性腦卒中患者他汀類藥物使用率為19.6%～36.4%[28]，國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)出院后3 個(gè)月存活者中他汀使用率僅為38.3%，本研究中缺血性腦卒中患者他汀服用率僅30.86%，同時(shí)缺血性卒中患者LDL-C遠(yuǎn)沒有達(dá)到指南要求；LDL-C達(dá)標(biāo)是腦卒中二級(jí)預(yù)防的基本要求，而服用他汀的患者更應(yīng)超越其達(dá)標(biāo)值。本研究發(fā)現(xiàn)，目前服用的他汀類藥物集中在阿托伐他汀和瑞舒伐他汀，而患者服用最多的阿托伐他汀劑量為10 mg，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于常規(guī)劑量，這也與LDL-C達(dá)標(biāo)率低密切相關(guān)；KIM等[30]進(jìn)行的包括8 001例急性腦梗死的研究結(jié)果提示急性缺血性卒中發(fā)生后，高強(qiáng)度他汀的使用可改善患者的長(zhǎng)期預(yù)后，且不增加出血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)；研究表明，強(qiáng)化劑量的他汀在預(yù)防致死性卒中的發(fā)生和腦卒中復(fù)發(fā)方面較普通劑量的他汀更有優(yōu)勢(shì)，可以提高LDL的達(dá)標(biāo)率，能更好的促進(jìn)患者神經(jīng)功能缺損的恢復(fù)，降低腦卒中患者血液中hs-CRP等炎性標(biāo)志物的水平，降低急性梗死后的免疫炎癥反應(yīng)，從而改善預(yù)后[31-33]，更好的減少心腦血管事件的發(fā)生[34]，多項(xiàng)研究表明hs-CRP與神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重程度及病情進(jìn)展呈正相關(guān),可能是預(yù)測(cè)缺血性腦卒中患者3個(gè)月內(nèi)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[35-36]。最近HEO等[37]的研究發(fā)現(xiàn)大劑量的他汀可明顯減少梗死后出血性轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn),且不顯著增加不良反應(yīng)[38]，而本研究發(fā)現(xiàn)目前他汀服用劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。

本研究發(fā)現(xiàn)，高脂血癥、冠心病、糖尿病、抗血小板聚集藥物、吸煙史是影響患者他汀藥物依從性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，國(guó)內(nèi)外大量文獻(xiàn)也有證實(shí)[25，37]。同時(shí)合并冠心病、糖尿病、高脂血癥的患者，能夠更多接觸到專業(yè)醫(yī)生關(guān)于二級(jí)預(yù)防健康宣教，同時(shí)更重視疾?。欢喜⑽鼰煹幕颊邔?duì)醫(yī)生健康教育及醫(yī)囑的不重視，從而導(dǎo)致對(duì)藥物的依從性差。研究提示，采取有效的干預(yù)措施可以提高腦卒中二級(jí)預(yù)防服藥依從性[38-39]，這可以解釋堅(jiān)持服用抗血小板藥物的患者，同樣他汀類藥物依存性也較好。

患者未用他汀類藥物的原因前5位主要是病情恢復(fù)血脂正常、自覺服藥無作用、經(jīng)濟(jì)原因、擔(dān)心出現(xiàn)不良反應(yīng)、醫(yī)生未建議長(zhǎng)期服藥。研究發(fā)現(xiàn)腦梗死二級(jí)預(yù)防中抗血小板聚集藥物的使用十分普遍，而他汀類藥物應(yīng)用存在明顯的短缺現(xiàn)象[40]，究其原因，首先，很多患者對(duì)他汀類藥物重要性認(rèn)識(shí)不夠，認(rèn)為其只有降脂作用而忽視其多效性，他汀類藥物二級(jí)預(yù)防中的降脂目標(biāo)值要遠(yuǎn)低于化驗(yàn)單上標(biāo)示的指標(biāo)，對(duì)一部分患者造成一定的干擾，以為自己的血脂指標(biāo)已達(dá)標(biāo)可以停藥，這也是病人服藥劑量低的原因。大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，LDL-C水平降低的絕對(duì)幅度決定著患者服用他汀的獲益程度。其次，短時(shí)間內(nèi)看不到他汀對(duì)腦卒中的受益也是部分患者停藥的原因。再次，對(duì)藥物不良反應(yīng)的過分擔(dān)心，肝損害和肌肉損害是他汀類藥物主要不良反應(yīng)。本研究發(fā)現(xiàn)，真正因藥物不良反應(yīng)及服藥禁忌而停藥的僅占4.21%，可以看出其本身的不良反應(yīng)并不是制約患者服藥的主要原因，而輕度的肝酶升高不足正常值上限3倍并不是服藥的禁忌證[41]，并且研究表明，他汀相關(guān)肌病出現(xiàn)后，停藥可以迅速緩解肌肉的各種癥狀[15]。另外，一部分醫(yī)師對(duì)缺血性腦卒中二級(jí)預(yù)防指南認(rèn)識(shí)不充分，未能很好地做到二級(jí)預(yù)防宣教工作也是部分患者停藥的原因；多項(xiàng)Meta分析提出，采取多模式的干預(yù)管理措施、制定藥物清單、加強(qiáng)醫(yī)師培訓(xùn)和專病門診的建立均可增加他汀的服藥率，從而提高腦卒中二級(jí)預(yù)防用藥的依從性[38，42-44]，同時(shí)出院后加強(qiáng)短信聯(lián)系、指導(dǎo)患者改變不良的生活方式、家庭成員的參與、二級(jí)預(yù)防小組的成立在提高患者依從性方面也發(fā)揮著重要的作用[45-48]，對(duì)住院患者采用護(hù)士宣教和發(fā)放宣傳臺(tái)歷也可提高患者出院后藥物的依從性[49]。

目前缺血性腦卒中二級(jí)預(yù)防中他汀類藥物應(yīng)用情況與指南要求還存在巨大的鴻溝，因此，臨床工作中應(yīng)尋找有效途徑，使患者接受更規(guī)范的他汀類藥物，從而進(jìn)一步降低我國(guó)腦卒中復(fù)發(fā)率及病死率。