聶秋平 劉美霞

050000石家莊，河北省人民醫(yī)院心血管內(nèi)科

心力衰竭是各種心臟結(jié)構(gòu)或功能性疾病所致心室充盈和(或)射血功能受損，心排血量不能滿足機(jī)體組織代謝需要，以肺循環(huán)和(或)體循環(huán)淤血，器官、組織血液灌注不足為表現(xiàn)的綜合征。利尿劑是心力衰竭治療策略中十分重要的組成部分，其促進(jìn)水鈉排出，減輕患者肺淤血、外周水腫，改善心功能。合理應(yīng)用利尿劑是心力衰竭藥物治療的基石。本文就利尿劑在心力衰竭中的治療現(xiàn)狀予以綜述。

1 利尿劑的分類

1.1 袢利尿劑

袢利尿劑為高效利尿劑，主要作用于腎臟髓袢升支粗段，干擾K+-Na+-2Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，排鈉排鉀，產(chǎn)生強(qiáng)大利尿作用，袢利尿劑特別適用于有明顯液體潴留或伴有腎功能受損的患者。主要代表藥物有呋塞米、布美他尼、托拉塞米。Bikdeli等[1]對(duì)美國(guó)500余家醫(yī)院首診為心力衰竭的274 515例病歷資料分析發(fā)現(xiàn)，有92%的患者接受袢利尿劑的治療，其中接受呋塞米、布美他尼及托拉塞米治療的患者比例分別為87%、3%及0.4%。呋塞米的劑量與效應(yīng)呈線性關(guān)系，劑量不受限制，但臨床上不推薦很大劑量。常用劑量為20～80 mg/d，最大劑量120～160 mg/d，病情控制后，最小劑量長(zhǎng)期維持[2]。

呋塞米是臨床常用的袢利尿劑，但國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究顯示，在心力衰竭治療效果方面托拉塞米的療效優(yōu)于呋塞米，且電解質(zhì)紊亂、利尿劑抵抗等不良反應(yīng)小。托拉塞米具有以下特點(diǎn)：(1)通過(guò)抑制水鈉重吸收，有較強(qiáng)的利水排鈉作用；(2)抑制前列腺素分解酶活性，提高血漿中前列腺素E2、前列腺素I2水平，拮抗血栓素A2、B2縮血管作用；(3)抑制醛固酮與其受體結(jié)合，緩解心力衰竭病情進(jìn)展。但目前仍缺乏大規(guī)模的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)托拉塞米在心力衰竭治療中的優(yōu)越性，有待于進(jìn)一步研究。

1.2 噻嗪類利尿劑

噻嗪類利尿劑為中效利尿劑，主要作用于腎臟遠(yuǎn)曲小管近端及髓袢升支遠(yuǎn)端，抑制Na+的重吸收，并因Na+-K+交換，降低K+的重吸收，腎小球?yàn)V過(guò)率<30 ml/min時(shí)利尿效果差，僅適用于有輕度液體潴留、伴高血壓而腎功能正常的心力衰竭患者。以氫氯噻嗪為代表藥物，常用劑量為25～50 mg/d，最大劑量100 mg/d(為最大效應(yīng)，劑量-效應(yīng)曲線已達(dá)平臺(tái)期)[2]。

1.3 保鉀利尿劑

保鉀利尿劑為低效利尿劑，主要作用于腎臟遠(yuǎn)曲小管遠(yuǎn)端，通過(guò)拮抗醛固酮或直接抑制Na+-K+交換而具有保鉀作用，利尿作用最弱，主要使用的保鉀利尿劑為氨苯蝶啶，常與上述兩類利尿劑聯(lián)用以加強(qiáng)利尿效果并預(yù)防低血鉀。常用劑量為100～200 mg/d，最大劑量200 mg/d[2]。醛固酮受體拮抗劑是保鉀利尿劑中的一種，2017年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)心力衰竭學(xué)會(huì)(ACC/AHA/HFSA)心力衰竭管理指南更新建議，對(duì)于特定的射血分?jǐn)?shù)正常的心力衰竭患者(左心室射血分?jǐn)?shù)≥45%，B型利鈉肽水平升高或心力衰竭確診1年以內(nèi)，腎小球?yàn)V過(guò)率>30 ml/min，血肌酐<2.5 mg/dl，血鉀<5.0 mmol/L)使用醛固酮受體拮抗劑能減少再住院率(Ⅱb類推薦)[3]。

1.4 血管升壓素V2受體拮抗劑

血管升壓素V2受體拮抗劑通過(guò)抑制血管升壓素與腎臟集合管V2受體結(jié)合，抑制集合管對(duì)水的重吸收，發(fā)揮利尿作用，同時(shí)不引起明顯的電解質(zhì)丟失，有效糾正高容量和等容量性低鈉血癥，糾正心力衰竭患者的水腫癥狀。代表藥物為托伐普坦，2012年于我國(guó)上市，用于利尿劑治療效果不佳、有低鈉血癥或腎功能損害傾向的充血性心力衰竭[2]。

臨床研究證實(shí)，低鈉血癥與心力衰竭患者死亡率增加相關(guān)。與袢利尿劑相比，托伐普坦可糾正低鈉血癥，不減少腎臟血流，不激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，防止腎損傷進(jìn)一步進(jìn)展。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究表明，托伐普坦可增加心力衰竭患者尿量，減輕心力衰竭患者體重，快速有效改善呼吸困難、水腫等癥狀，升高血鈉水平，可降低伴低鈉血癥的心力衰竭患者的全因病死率、心血管病死率和心力衰竭住院率[4]。EVEREST研究共納入4 133例心力衰竭患者，研究表明托伐普坦可顯著減輕心力衰竭患者體重，提高血清鈉離子濃度，保護(hù)腎功能，短期內(nèi)改善患者呼吸困難等癥狀。同時(shí)對(duì)受試患者進(jìn)行平均9.9個(gè)月的隨訪后，發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期應(yīng)用托伐普坦治療不降低心力衰竭患者的全因病死率、心血管病死率和心力衰竭住院率，但在伴有低鈉血癥的亞組中，托伐普坦治療組的心血管病死率和心力衰竭住院率低于安慰組[5-7]。Salterain-Gonzalez等[8]進(jìn)行的一項(xiàng)關(guān)于應(yīng)用托伐普坦治療心力衰竭合并低鈉血癥的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，托伐普坦能有效改善患者血清鈉離子水平，且尿量在治療后出現(xiàn)明顯增加，血鉀及肌酐水平未出現(xiàn)有意義的變化。Shirakabe等[9]研究證實(shí)，早期應(yīng)用托伐普坦可在增加尿量的同時(shí)減少呋塞米的用量，防止急性腎損傷進(jìn)一步惡化，改善短期和中期預(yù)后。

2 利尿劑的適應(yīng)證和應(yīng)用方法

《中國(guó)心力衰竭診斷與治療指南2014》提出，有液體潴留證據(jù)的所有心力衰竭患者均應(yīng)給予利尿劑。應(yīng)用從小劑量開始，逐漸增加劑量至尿量增加，體重每天減輕0.5～1.0 kg為宜。癥狀緩解、病情控制后，以最小有效劑量長(zhǎng)期維持，并根據(jù)液體潴留情況隨時(shí)調(diào)整劑量[2]。

3 利尿劑抵抗

3.1 利尿劑抵抗的定義

利尿劑抵抗是指在使用足量利尿劑情況下，心力衰竭患者體內(nèi)水鈉潴留的狀態(tài)仍未得到改善而不能達(dá)到鈉水?dāng)z入與排泄的平衡，常見于心力衰竭伴腎功能不全的患者。心力衰竭患者在長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用利尿劑進(jìn)行治療后可能會(huì)出現(xiàn)利尿劑抵抗的情況，利尿作用減弱，尿少導(dǎo)致水鈉潴留及頑固性水腫，進(jìn)一步加大治療難度，患者預(yù)后較差，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。

3.2 利尿劑抵抗的可能原因[10-12]

利尿劑抵抗的可能原因：(1)腎功能不全：包括低血容量、心腎綜合征、利尿劑對(duì)腎臟的直接損傷；(2)低鈉血癥：腎臟遠(yuǎn)曲小管受低鈉血癥的影響降低對(duì)鈉鹽的轉(zhuǎn)運(yùn)或繼發(fā)性高醛固酮血癥，繼而引起嚴(yán)重鈉潴留；(3)低蛋白血癥：袢利尿劑在體內(nèi)需結(jié)合白蛋白發(fā)揮生物學(xué)作用，若心力衰竭患者伴有低蛋白血癥，利尿效果會(huì)減弱；(4)藥物相互作用：如非甾體消炎藥(阿司匹林)，可抑制前列腺素的合成，減少腎臟血流，降低腎小管中利尿劑濃度，減弱利尿效應(yīng)；(5)利尿后鈉潴留：袢利尿劑給藥次數(shù)不恰當(dāng)會(huì)導(dǎo)致大量利尿后的鈉潴留，從而抵消袢利尿劑利尿作用，導(dǎo)致利尿劑抵抗；(6)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin angiotensin aldosterone system，RASS)激活：利尿劑可誘導(dǎo)RASS繼發(fā)性激活，增加心臟負(fù)荷，使心功能進(jìn)一步下降，導(dǎo)致腎血流量減少，引起遠(yuǎn)曲小管和近曲小管對(duì)鈉的重吸收增加；(7)高鹽飲食。

3.3 利尿劑抵抗的處理[13]

3.3.1 改善腎血流 針對(duì)具體原因治療腎損傷、加用具有增加腎血流作用的藥物，如多巴胺。王愛華等[14]采用薈萃分析，評(píng)價(jià)呋塞米聯(lián)合小劑量多巴胺與單用呋塞米治療失代償期心力衰竭的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組在全因死亡率、心力衰竭再住院率和血清肌酐變化方面比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在血清鉀及腎功能惡化方面，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，聯(lián)合小劑量多巴胺組優(yōu)于單用呋塞米組。

3.3.2 糾正低鈉血癥 大劑量利尿劑合用高滲鹽水可改善患者低鈉血癥及腎功能不全，增加利尿劑的反應(yīng)性，改善心力衰竭癥狀及利尿劑治療效果，穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)。Parrinello等[15]對(duì)口服大劑量呋塞米或聯(lián)合利尿劑治療無(wú)效的失代償性心力衰竭患者研究發(fā)現(xiàn)，與單純靜脈應(yīng)用呋塞米組(250 mg，每天2次)相比，高滲鹽水合用呋塞米組(150 ml 3.0%氯化鈉+250 mg呋塞米，每天2次)的每日尿量、血清鈉水平均顯著增加，住院時(shí)間顯著縮短、體重明顯減輕、腎功能顯著改善。Tra-HSS-Fur試驗(yàn)共納入248例心力衰竭患者，隨機(jī)接受高滲鹽水合用大劑量呋塞米或單純大劑量呋塞米治療，最后發(fā)現(xiàn)靜脈應(yīng)用大劑量呋塞米不會(huì)增加心肌損傷，且高滲鹽水合用大劑量呋塞米可顯著降低心肌肌鈣蛋白I釋放、減輕心肌損傷程度、減少心臟舒張末容積、提高射血分?jǐn)?shù)，改善腎功能[16]。

3.3.3 補(bǔ)充蛋白 袢利尿劑在體內(nèi)需與蛋白結(jié)合才能發(fā)揮生物學(xué)作用。

3.3.4 避免非甾體消炎藥的使用 非甾體消炎藥如阿司匹林，其可抑制前列腺素的合成，減少腎臟血流，降低利尿劑在腎小管中的濃度，抑制利尿效應(yīng)。

3.3.5 聯(lián)合應(yīng)用不同種類的利尿劑 如呋塞米、托伐普坦。

聯(lián)用呋塞米：研究表明聯(lián)合應(yīng)用呋塞米能改善利尿，且將呋塞米的用藥方式由間斷靜脈注射改為持續(xù)靜脈滴注可取得更好利尿效果，通常呋塞米靜脈滴注的劑量為0.10～0.75 mg·kg-1·h-1。多項(xiàng)研究及薈萃分析表明，心力衰竭藥物治療時(shí)，與間斷靜脈注射相比，持續(xù)靜脈滴注呋塞米能獲得更好的利尿效果、降低腎功能不全的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、減少平均住院日[17]。有學(xué)者通過(guò)對(duì)110例因急性心力衰竭入院的患者研究發(fā)現(xiàn)，入院時(shí)，與間斷靜脈輸注袢利尿劑組相比，持續(xù)輸注袢利尿劑組預(yù)后較差，其收縮壓降低、腎損傷更嚴(yán)重、左心室射血分?jǐn)?shù)降低，需要更多的血管升壓素、正性肌力藥物、腎功能支持治療，且住院時(shí)間更長(zhǎng)；出院時(shí)，兩組腎功能無(wú)明顯差異，住院期間的病死率相似，因急性心力衰竭再住院率差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明急性心力衰竭患者入院初期袢利尿劑連續(xù)輸注可作為存在暫時(shí)性腎功能惡化且臨床狀態(tài)較差患者的首選[18]。

聯(lián)用托伐普坦：此藥尤其適用合并低鈉血癥的利尿劑抵抗患者，有研究證實(shí)加用此藥后第1天即可見到明顯的利尿效果，其劑量7.5～30.0 mg/d為宜，療程7～14 d；若與袢利尿劑合用，劑量不超過(guò)15.0 mg/d[19]。Otsuka等[20]研究證實(shí)，托伐普坦在治療心力衰竭合并腎功能不全時(shí)，可產(chǎn)生持續(xù)利尿作用，減輕容量負(fù)荷，同時(shí)不影響腎功能，且增強(qiáng)呋塞米的藥效。

3.3.6 靜脈輸注重組人B型利鈉肽(recombinant human natriuretic peptide B，rhBNP) 靜脈輸注rhBNP可降低肺動(dòng)脈楔壓、降低外周循環(huán)阻力、增加腎小球?yàn)V過(guò)率、抑制腎小管重吸收、增加尿量，從而迅速緩解心力衰竭癥狀，且可抑制RASS，不增加交感神經(jīng)張力。有臨床研究顯示，rhBNP較硝酸甘油靜脈制劑顯著降低肺動(dòng)脈楔壓，緩解患者呼吸困難等癥狀。

3.3.7 超濾 超濾適用于嚴(yán)重體液潴留患者，其中外周靜脈-靜脈超濾能較快清除鈉鹽和容量負(fù)荷，促進(jìn)排鈉利尿，使患者恢復(fù)對(duì)利尿劑的敏感性。趙宇亮等[21]通過(guò)對(duì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析，探究失代償性心力衰竭治療中，超濾是否在減輕容量負(fù)荷、保護(hù)腎功能等方面優(yōu)于靜脈輸注利尿劑。結(jié)果顯示與靜脈輸注利尿劑組相比，超濾組在減輕體重、清除液體方面較利尿劑有明顯優(yōu)勢(shì)，但兩組血肌酐絕對(duì)水平、血肌酐變化量、死亡率、再住院率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 利尿劑的不良反應(yīng)

利尿劑的不良反應(yīng)包括：(1)電解質(zhì)紊亂是利尿劑長(zhǎng)期使用最常出現(xiàn)的不良反應(yīng)，有低鉀血癥、低鈉血癥、低鎂血癥、高鈣血癥、低磷血癥等?；颊咦陨眢w重、年齡及腎小球?yàn)V過(guò)率對(duì)電解質(zhì)的降低程度及降低速度產(chǎn)生影響，一般情況下老年女性出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂的概率更大[22-23]。對(duì)于低鈉血癥要區(qū)分是缺鈉性還是稀釋性，前者予以高滲鹽水補(bǔ)充鈉鹽，后者見于心力衰竭進(jìn)行性惡化患者，應(yīng)嚴(yán)格限制水的攝入，并按利尿劑抵抗處理；(2)利尿劑使用可激活內(nèi)源性神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，如RASS和交感神經(jīng)系統(tǒng)，故應(yīng)與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)或血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin receptor blocker，ARB)、β受體阻滯劑聯(lián)用；(3)低血壓、氮質(zhì)血癥、腎功能不全，應(yīng)區(qū)分是利尿劑的不良反應(yīng)，還是心力衰竭惡化或低血容量的表現(xiàn)；(4)高尿酸血癥、痛風(fēng)，聯(lián)用ACEI類藥物可增加尿酸排出，降低血尿酸，同時(shí)又有保鉀作用，必要時(shí)加用別嘌醇等降尿酸藥物；(5)糖、脂代謝紊亂。長(zhǎng)期大量應(yīng)用利尿劑可誘發(fā)糖尿病，可能由于利尿劑導(dǎo)致內(nèi)臟組織中脂肪沉積，產(chǎn)生胰島素抵抗；利尿劑可能增加炎性反應(yīng)，改變脂肪細(xì)胞活性；除此之外，低鉀血癥也是患者血糖升高的原因之一，因此要注意予以患者補(bǔ)鉀治療。但小劑量應(yīng)用利尿劑此種不良反應(yīng)較少發(fā)生，對(duì)于發(fā)生糖代謝紊亂但不能降低利尿劑劑量者，可適當(dāng)增加運(yùn)動(dòng)、控制體重。當(dāng)患者出現(xiàn)脂質(zhì)代謝紊亂時(shí)，可應(yīng)用調(diào)脂藥物治療；(6)大劑量使用袢利尿劑會(huì)因其改變內(nèi)耳淋巴管的電化學(xué)梯度產(chǎn)生耳毒性，但若及時(shí)發(fā)現(xiàn)并停止或減少利尿劑的使用劑量，這種損傷是可逆的。

5 小結(jié)

利尿劑對(duì)于心力衰竭患者的治療有著不可替代的作用，應(yīng)充分了解利尿劑在臨床中的應(yīng)用，并根據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)合理地選擇用藥方案，提高患者的治療效果，降低藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率，保證治療的有效性及安全性，使患者獲益。

利益沖突：無(wú)