渠澤平 吳麗娥

1)包頭醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古 包頭 014060 2)包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，內(nèi)蒙古 包頭 014010

大面積腦梗死是缺血性腦卒中最為嚴(yán)重的類型之一，發(fā)病率為(10～20)/(10萬人·年)，占缺血性腦卒中的3%～15%，預(yù)后極差，病死率可高達(dá)53%～78%[1]。即使存活的患者，幾乎都會(huì)遺留嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損癥狀(mRS 4～5分占43%～89%)[2]。雖然目前腦梗死的治療方式多種多樣，但對(duì)于大面積腦梗死，目前尚無特效治療方法。作為促進(jìn)神經(jīng)功能缺損癥狀恢復(fù)的國(guó)家一類新藥，丁苯酞可以重建腦組織缺血區(qū)微循環(huán)、保護(hù)線粒體、抑制腦細(xì)胞凋亡、消減自由基從而阻斷缺血缺氧導(dǎo)致缺血性腦卒中的多個(gè)病理環(huán)節(jié)。

1 大面積腦梗死的診斷及爭(zhēng)議

大面積腦梗死尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，說法各有不同。具有明顯特征的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)表現(xiàn)以及臨床評(píng)估是作為目前診斷標(biāo)準(zhǔn)的主要依據(jù)。國(guó)外研究認(rèn)為[3]，如果包括基底節(jié)區(qū)在內(nèi)的腦梗死面積不小于大腦中動(dòng)脈腦組織供血區(qū)的2/3或提示除腦梗死面積至少占1/2的大腦中動(dòng)脈腦組織供血區(qū)外同時(shí)還伴或不伴同側(cè)大腦前和(或)后動(dòng)脈腦組織供血區(qū)域的梗死則可被認(rèn)為是大面積腦梗死。2017年中國(guó)專家共識(shí)[2]認(rèn)為，無論是否同時(shí)伴有同側(cè)大腦前動(dòng)脈/大腦后動(dòng)脈腦組織供血區(qū)的梗死，如果大腦中動(dòng)脈腦組織供血區(qū)的梗死面積不小于2/3則應(yīng)被認(rèn)為是大面積腦梗死。此外，如果缺血性卒中的患者表現(xiàn)為頭眼分離、凝視障礙、失語及偏癱、偏身感覺障礙、偏盲則應(yīng)高度懷疑為大面積腦梗死。

另外，還可根據(jù)梗死體積數(shù)值或美國(guó)國(guó)立卒中評(píng)分(NIHSS)進(jìn)行大面積腦梗死的診斷。國(guó)外研究認(rèn)為[3]，腦部核磁共振提示腦組織梗死體積≥145 mL是大面積腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。國(guó)內(nèi)研究認(rèn)為[2]，發(fā)病6 h內(nèi)核磁彌散加權(quán)成像梗死體積>82 mL或14 h內(nèi)>145 mL，可以作為大面積腦梗死的預(yù)判指標(biāo)。NIHSS目前廣泛用于評(píng)估卒中患者神經(jīng)功能缺損的嚴(yán)重程度和預(yù)后[4]。國(guó)外研究報(bào)道[5]，頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)閉塞所致的腦梗死，發(fā)病后3 h內(nèi)NIHSS≥9的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值可達(dá)86.4%，6 h內(nèi) NIHSS在3～7分者，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值可達(dá)84.4%。國(guó)內(nèi)研究認(rèn)為，如果責(zé)任病灶在非優(yōu)勢(shì)半球且發(fā)病早期NIHSS評(píng)分>15，或病灶在優(yōu)勢(shì)半球NIHSS>20并同時(shí)存在意識(shí)障礙，則為大面積腦梗死的臨床預(yù)判指標(biāo)[2]。

2 大面積腦梗死的治療

內(nèi)科治療、外科去骨瓣減壓手術(shù)治療及腦血管介入治療是臨床上大面積腦梗死的主要治療方式。其中內(nèi)科藥物治療為治療大面積腦梗死的常規(guī)手段。

2．1內(nèi)科治療對(duì)于大面積腦梗死，內(nèi)科治療主要適用于疾病早期，患者一般情況較好，生命體征平穩(wěn)，意識(shí)清楚，影像學(xué)檢查梗死范圍不明確，中線結(jié)構(gòu)無移位的患者。治療方法主要包括溶栓、抗凝、抗血小板聚集、脫水、神經(jīng)保護(hù)、降脂、擴(kuò)血管，同時(shí)控制血壓、血糖、電解質(zhì)，治療病因。

對(duì)于治療急性缺血性腦卒中而言，溶栓是唯一一種具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的有效方式。但由于受到患者到院時(shí)間、醫(yī)師對(duì)溶栓的猶豫及患者知情同意障礙等多種原因，僅有不到3%的急性缺血性卒中能及時(shí)接受溶栓治療[6]。在國(guó)內(nèi)大面積腦梗死患者靜脈溶栓治療存在爭(zhēng)議[7]。我國(guó)2014版急性缺血性腦卒中診治指南[8]明確指出，對(duì)于頭顱CT低密度病灶大于1/3大腦半球的多腦葉梗死及NIHSS評(píng)分>25分是靜脈溶栓的禁忌證，這是我們?cè)趯?duì)大面積腦梗死患者進(jìn)行靜脈溶栓前需要注意的問題，同時(shí)這也說明大面積腦梗死靜脈溶栓條件十分苛刻，只有極小部分的大面積腦梗死患者可能具備靜脈溶栓治療指征?？顾ㄖ委煱鼓委熀涂寡“寰奂委?，主要目的是為了降低血液高凝狀態(tài)，預(yù)防血栓進(jìn)展的同時(shí)避免腦卒中復(fù)發(fā)。然而由于大面積腦梗死患者病情嚴(yán)重且并發(fā)癥種類繁雜，使用不當(dāng)會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)。因此，醫(yī)護(hù)人員需要根據(jù)患者病情嚴(yán)重程度酌情使用抗血栓藥物治療。嚴(yán)重的腦水腫導(dǎo)致顱壓升高、腦疝形成是大面積腦梗死患者臨床死亡的最直接原因。強(qiáng)力有效的降顱壓治療可以降低患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。2014年JEON等[9]發(fā)文總結(jié)內(nèi)科降顱壓的方法包括：(1)一般管理，包括吸氧或機(jī)械通氣、頭部抬高至30°、控制發(fā)熱、高血糖和癲癇；(2)依據(jù)患者病情嚴(yán)重程度，可以適當(dāng)應(yīng)用鎮(zhèn)靜、止痛藥物治療；(3)降低PaCO2至30～35 mmHg可以快速有效降低顱內(nèi)壓，但其效果只能持續(xù)數(shù)小時(shí)，但長(zhǎng)時(shí)間的使用過度換氣療法尚不推薦；(4)優(yōu)化腦灌注壓療法：通常腦灌注壓的最低值是50～60 mmHg，但需依據(jù)患者個(gè)人病情而定；(5)滲透療法：降低顱內(nèi)壓首選藥物為甘露醇注射液和高滲鹽水；另外亞低溫療法和巴比妥類昏迷療法等現(xiàn)已很少使用。積極給予神經(jīng)保護(hù)藥物能夠提高腦細(xì)胞缺氧耐受能力，改善患者預(yù)后。依達(dá)拉奉、胞磷膽堿、尤瑞克林等是目前證實(shí)有效的神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)類藥物。丁苯酞作為一種新型的神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)藥物，可以盡早開通側(cè)支循環(huán)，改善線粒體功能、減少氧化損傷，抗血小板聚集，抑制細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載和炎癥反應(yīng)，減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡，縮小腦組織梗死體積。尤其對(duì)于大面積腦梗死患者，加用丁苯酞可以降低患者加重風(fēng)險(xiǎn)，減少死亡發(fā)生。

2．2外科治療局部缺血腦組織水腫、顱內(nèi)壓升高、腦組織移位是大面積腦梗死患者臨床癥狀急劇加重的最主要原因。患者經(jīng)內(nèi)科保守治療后，病情加重，一般情況逐漸惡化，意識(shí)由清醒轉(zhuǎn)為昏迷，嚴(yán)重的出現(xiàn)瞳孔散大，需盡早外科手術(shù)治療。外科手術(shù)的方式主要為去骨瓣減壓術(shù)，該手術(shù)從1956年開始研究并成為大面積腦梗死挽救生命的重要選擇，主要通過去除顱骨的一部分，打開硬腦膜，以降低顱內(nèi)壓、減輕腦組織腫脹和腦干受壓。相關(guān)研究表明[3]，去骨瓣減壓術(shù)可降低大面積腦梗死病死率并改善預(yù)后，早期去骨瓣減壓術(shù)聯(lián)合硬腦膜成形術(shù)治療效果更好。YANG等[10]對(duì)去骨瓣減壓術(shù)治療惡性大腦中動(dòng)脈梗死進(jìn)行了薈萃分析，納入6項(xiàng)研究314例患者，結(jié)果表明，去骨瓣減壓術(shù)可顯著提高患者存活率，但對(duì)殘疾無影響。

2．3介入治療作為繼內(nèi)科和外科治療之后的第三大臨床診療技術(shù)，介入治療對(duì)于急性腦梗死患者可有效促進(jìn)閉塞血管再通，挽救腦組織缺血半暗帶。腦血管內(nèi)介入治療方式主要包括早期動(dòng)脈溶栓、球囊擴(kuò)張、機(jī)械取栓及支架置入等多種方式。大面積腦梗死靜脈溶栓可以更簡(jiǎn)單，更迅速開始治療，但是符合靜脈溶栓時(shí)間窗的人數(shù)較少，較大的動(dòng)脈或動(dòng)脈分叉處再通率低，限制了靜脈溶栓的開展。而動(dòng)脈溶栓擴(kuò)大了時(shí)間窗和可治療人群，局部給藥，溶栓成功率可能更高。但動(dòng)脈溶栓前需進(jìn)行腦血管造影延長(zhǎng)了開始治療時(shí)間，而且對(duì)溶栓操作的人員及設(shè)備要求較高影響動(dòng)脈溶栓的效果。目前兩種治療方法效果比較尚無定論，2015年NAM等[11]人薈萃分析表明，比較動(dòng)脈溶栓與標(biāo)準(zhǔn)治療及動(dòng)脈溶栓與靜脈溶栓急性缺血性卒中的有效性和安全性，認(rèn)為動(dòng)脈溶栓治療較標(biāo)準(zhǔn)治療更為有效而與靜脈溶栓相比并無明顯優(yōu)勢(shì)。2013年孫海江等[12]將動(dòng)脈溶栓治療和靜脈溶栓治療療效進(jìn)行比較，認(rèn)為動(dòng)脈溶栓效果優(yōu)于靜脈溶栓，出血發(fā)生率沒有增加。積極探索動(dòng)脈溶栓、動(dòng)-靜脈聯(lián)合溶栓及相關(guān)介入治療方法更有可能提高患者療效。對(duì)于存在腦血管病高危因素的患者，應(yīng)定期完善顱內(nèi)血管影像學(xué)檢查，發(fā)現(xiàn)具備腦血管內(nèi)介入治療指征的重度腦血管狹窄及時(shí)予以介入治療可以避免大面積腦梗死發(fā)生。由于大面積腦梗死患者梗死面積大，病情嚴(yán)重，出現(xiàn)癥狀后積極給予介入治療是否有利于降低患者病死率和殘疾率，尚需要大樣本臨床研究予以明確。

3 丁苯酞治療大面積腦梗死的作用及相關(guān)研究

丁苯酞對(duì)于缺血性腦卒中的療效明顯，目前已被寫入缺血性腦卒中診治指南。該藥主要從以下方面發(fā)揮腦保護(hù)作用：(1)重建腦組織缺血區(qū)微循環(huán)。丁苯酞通過開通和重建缺血區(qū)微循環(huán)，提高腦血管內(nèi)皮NO的水平改善腦組織微循環(huán)。(2)具有線粒體細(xì)胞器保護(hù)作用，避免腦細(xì)胞進(jìn)一步損傷、凋亡。丁苯酞能夠影響線粒體細(xì)胞器細(xì)胞凋亡信號(hào)通路中的細(xì)胞因子發(fā)揮作用。(3)抑制神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載，使谷氨酸釋放減少，清除自由基，避免大量神經(jīng)細(xì)胞不可逆損傷。(4)抑制血管內(nèi)血小板的聚集、防止血栓形成。丁苯酞促使血液中血小板內(nèi)cAmP含量增加并且減少5-羥色胺的大量釋放，發(fā)揮著抑制血小板聚集的作用。(5)抑制腦組織缺血后導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，防止血管內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)一步損傷。丁苯酞通過降低再灌注后腦組織缺血區(qū)的炎癥細(xì)胞數(shù)量的同時(shí)對(duì)低氧-復(fù)氧以及各種炎癥因子(如白細(xì)胞介素、血清C反應(yīng)蛋白、內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、腫瘤壞死因子等)[13]導(dǎo)致的內(nèi)皮細(xì)胞損傷具有保護(hù)作用。(6)防止腦細(xì)胞能量代謝發(fā)生紊亂，避免血腦屏障損傷。丁苯酞可以上述多種機(jī)制，對(duì)缺血后損傷的腦細(xì)胞起到保護(hù)作用。

目前，關(guān)于丁苯酞對(duì)于急性腦梗死的國(guó)外研究尚較為少見，但已有研究證實(shí)丁苯酞治療急性缺血性腦卒中療效顯著[14]。2014年丁苯酞注射液Ⅲ期試驗(yàn)結(jié)果表明，丁苯酞注射液治療急性腦梗死效果優(yōu)于奧扎格雷[15]，安全可靠。丁苯酞對(duì)大面積腦梗死療效研究尚少，國(guó)內(nèi)已有一些小樣本的臨床研究證實(shí)了它的有效性。2016年溫曉艷[16]60例大面積腦梗死研究表明，丁苯酞治療大面積腦梗死效果顯著。2017年林亞楠等[17]進(jìn)行的80例大面積腦梗死研究結(jié)果與其一致。但由于研究樣本較少，結(jié)果需進(jìn)一步證實(shí)。

4 展望

大面積腦梗死的病因復(fù)雜且年輕化趨勢(shì)逾為明顯。大面積腦梗死除本身病變導(dǎo)致腦損傷外，局部顱內(nèi)壓升高可以導(dǎo)致腦組織、腦神經(jīng)和腦血管受壓缺血壞死，形成腦梗死后二次損傷，使病情進(jìn)一步加重。雖然目前去骨瓣減壓已證實(shí)有效，但手術(shù)時(shí)機(jī)選擇仍存較大爭(zhēng)議。丁苯酞是一種全新的腦保護(hù)藥物，有研究證實(shí)，腦梗死急性期及時(shí)使用丁苯酞能夠有效改善神經(jīng)功能缺損，且無明顯不良反應(yīng)。2017-04丁苯酞口服藥物在美國(guó)Ⅱ期臨床研究已在波士頓正式啟動(dòng)，是我國(guó)腦血管病領(lǐng)域第一個(gè)進(jìn)入美國(guó)FDA治療急性缺血性腦卒中藥物。雖然丁苯酞用于大面積腦梗死的研究時(shí)間尚短，還需進(jìn)一步的資料累積。然而以上研究提示，作為一種新型的神經(jīng)保護(hù)藥物，有可能對(duì)大面積腦梗死有著較為顯著的效果。

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(收稿2017-11-03 修回2018-01-05)