乳腺癌內(nèi)分泌治療的應(yīng)用

李曉鵬 王伏生* 路曉慶 王千丹

（1 山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院，山西 太原 030001；2 山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院乳腺外科，山西 太原 030001）

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，約70%的乳腺癌表達(dá)雌激素或孕激素受體[1]。對(duì)于激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者內(nèi)分泌治療以其高效低毒成為激素敏感性乳腺癌極其重要的治療手段。

1 內(nèi)分泌治療的歷史

英國(guó)的Beatson在1896年切除雙側(cè)卵巢成功用于治療晚期乳腺癌，也從此開(kāi)啟了乳腺癌內(nèi)分泌治療的序幕[2]。經(jīng)過(guò)100多年的演變和發(fā)展，目前內(nèi)分泌治療在乳腺癌的眾多治療方式當(dāng)中扮演了非常重要的作用。內(nèi)分泌治療經(jīng)歷了四個(gè)重要的標(biāo)志性階段，手術(shù)切除雙側(cè)卵巢、ER的發(fā)現(xiàn)及指導(dǎo)治療、TAM和AI的研發(fā)及在臨床的應(yīng)用。

2 內(nèi)分泌治療的機(jī)制及目前常用主要藥物

乳腺癌是激素依賴(lài)性腫瘤，對(duì)于激素受體陽(yáng)性型乳腺癌其內(nèi)分泌治療機(jī)制是改變激素依賴(lài)性腫瘤生長(zhǎng)所需要的內(nèi)分泌微環(huán)境，從而使癌細(xì)胞的增殖停止于G0/G1期，進(jìn)而達(dá)到防控腫瘤和促其緩解的目的[3]。

2.1 雌激素分泌相關(guān)腺體切除，從切除卵巢再到切除腎上腺甚至腦垂體的切除都因手術(shù)的不可逆性以及給患者帶來(lái)的嚴(yán)重不良反應(yīng)和受益有限逐漸被學(xué)者所丟棄，放射治療去勢(shì)現(xiàn)在也不推薦使用，目前卵巢手術(shù)去勢(shì)在患者接受的情況下仍是內(nèi)分泌治療的可選擇之一。

2.2 他莫昔芬TAM，通過(guò)和體內(nèi)的雌激素競(jìng)爭(zhēng)乳腺癌細(xì)胞的雌激素受體抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)，此外研究發(fā)現(xiàn)TAM還具有抗腫瘤新生血管形成以及提高機(jī)體免疫水平的作用。TAM目前仍是乳腺癌一線內(nèi)分泌治療的主要藥物。

2.3 第三代芳香化酶抑制劑AI，有甾體類(lèi)的依西美坦和非甾體類(lèi)的阿那曲唑及來(lái)曲唑。三者對(duì)雌激素的抑制強(qiáng)度分別為75%、90%和95%?，F(xiàn)有的臨床臨床試驗(yàn)表明對(duì)于絕經(jīng)后乳腺癌患者AI的治療效果要明顯優(yōu)于TAM。

2.4 促黃體激素釋放激素受體拮抗劑LH-RHa，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合垂體LHRH的受體，反饋性抑制LH和FSH，進(jìn)而抑制卵巢雌激素的分泌。目前臨床應(yīng)用相對(duì)成熟的代表藥物有戈舍瑞林和亮丙瑞林，因?yàn)槠洳涣挤磻?yīng)小、可逆性等更容易被患者所接受。

3 新輔助內(nèi)分泌治療

新輔助內(nèi)分泌治療最初應(yīng)用于不適合手術(shù)和化療，機(jī)體狀況差的老年患者，或?yàn)榭墒中g(shù)的乳腺癌患者獲得保乳手術(shù)的機(jī)會(huì)[4-5]。目的與新輔助化療相同，都是為了降低臨床分期，提高病理學(xué)完全緩解，從而提高臨床治愈率；對(duì)于激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者目前的新輔助治療的應(yīng)用使得的年病死率下降至31%[6]，近年來(lái)新輔助治療已經(jīng)成為在行局部治療前的研究熱點(diǎn)。以往的大型臨床試驗(yàn)入組的主要是絕經(jīng)后患者，對(duì)于絕經(jīng)前的尚在探索階段，因此我們認(rèn)為對(duì)于絕經(jīng)前患者新輔助內(nèi)分泌治療應(yīng)該慎重選擇。但也有少部分用于絕經(jīng)前患者，如goserelin+AI[7]。然而B(niǎo)arbie等的研究指出對(duì)于激素敏感性乳腺癌的新輔助治療對(duì)絕經(jīng)前與絕經(jīng)后的患者治療反應(yīng)相似[8]。TAM和第三代AI是新輔助內(nèi)分泌治療的主要藥物，PO24和IMPACT倆個(gè)試驗(yàn)證實(shí)了激素受體表達(dá)水平相關(guān)與新輔助內(nèi)分泌治療的有效率相關(guān)，結(jié)果同時(shí)表明AI在治療有效率和獲得保乳機(jī)會(huì)方面優(yōu)于TAM；ACOSOGZ1031試驗(yàn)對(duì)第三代AI非甾體類(lèi)藥阿那曲唑和來(lái)曲唑以及甾體類(lèi)依西美坦的療效差異做了對(duì)比并未發(fā)現(xiàn)三者之前有明顯區(qū)別。有研究[9]表明AI治療4個(gè)月的療效都差于6個(gè)月、8個(gè)月或12個(gè)月。2015年圣加侖會(huì)議指出新輔助內(nèi)分泌治療是根據(jù)療效評(píng)價(jià)、不良反應(yīng)及并發(fā)癥綜合評(píng)估的個(gè)體化治療。大多數(shù)專(zhuān)家建議持續(xù)治療4～8個(gè)月或至治療反應(yīng)最大化。

4 輔助內(nèi)分泌治療

乳腺癌的輔助內(nèi)分泌治療從ER發(fā)現(xiàn)開(kāi)始就一直在不停的研究和探索階段，新藥物的研發(fā)和大型臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)不斷更新使得傳統(tǒng)經(jīng)典的藥物一再受到挑戰(zhàn)。研究顯示約2/3雌激素受體陽(yáng)性早期乳腺癌患者復(fù)發(fā)發(fā)生在接TAM5年治療后，且絕經(jīng)后患者無(wú)復(fù)發(fā)生存率更高。輔助內(nèi)分泌治療的目的是降低腫瘤復(fù)發(fā)率，提高總生存率。激素受體陽(yáng)性的乳腺癌患者都是輔助內(nèi)分泌治療的適應(yīng)證，有研究證實(shí)化療與內(nèi)分泌治療同期進(jìn)行能降低內(nèi)分泌治療療效，所以目前指南推薦內(nèi)分泌治療開(kāi)始于末次化療之后，但可以與靶向治療和放療同期進(jìn)行。在行輔助內(nèi)分泌治療時(shí)需要考慮倆方面的因素，腫瘤方面的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，另一個(gè)就是患者的年齡及對(duì)治療比如化療的反應(yīng)性。內(nèi)分泌的治療就是通過(guò)改變體內(nèi)雌激素水平的變化而達(dá)到治療目的，而對(duì)于女性患者絕經(jīng)前后體內(nèi)雌激素的來(lái)源不同，所以方案的選擇絕經(jīng)前后有所差異。4.1 2016年乳腺癌NCCN1版指南指出指出對(duì)于絕經(jīng)前患者目前推薦的有3種方案，TAM、TAM+OFS和AI+OFS。同時(shí)指出對(duì)于絕經(jīng)前乳腺癌患者輔助內(nèi)分泌治療5年TAM聯(lián)合或不聯(lián)合OFS由2B級(jí)升為1級(jí)證據(jù)[10]。若之后仍未絕經(jīng)可觀察或考慮繼續(xù)使用TAM延長(zhǎng)至10年；對(duì)于5年TAM后已經(jīng)處于絕經(jīng)的患者可改用5年AI或者額外再用5年TAM。2015年的St.Gallen共識(shí)指出基于TEXT和SOFT聯(lián)合實(shí)驗(yàn)結(jié)果，TAM聯(lián)合OFS是絕經(jīng)前乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療，對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)復(fù)發(fā)患者可以使用OFS聯(lián)合AI[11]。2015的ESMO指南推薦輔助化療后接受5～10年的TAM是絕經(jīng)前乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療，并可同時(shí)聯(lián)用OFS(2A類(lèi))，建議OFS使用時(shí)間為2～5年[12]。

4.2 絕經(jīng)后患者年齡大，相比年輕患者免疫力更低，對(duì)手術(shù)和放化療耐受程度差或不耐受，內(nèi)分泌治療顯得尤為重要。2015年中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌真摯指南指出對(duì)于絕經(jīng)后患者輔助內(nèi)分泌治療首選AI，AI可以從一開(kāi)始就用5年，也可以在TAM應(yīng)用2～3年后轉(zhuǎn)為AI至滿(mǎn)5年，或直接改AI滿(mǎn)5年；還可以在TAM滿(mǎn)5年后轉(zhuǎn)為AI繼續(xù)5年；如若開(kāi)始接受AI可以在2～3年后轉(zhuǎn)為T(mén)AM滿(mǎn)5年，不同類(lèi)型的AI都可以選擇。

5 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌的內(nèi)分泌治療

轉(zhuǎn)移性乳腺癌的中位生存期為2～3年[13]。對(duì)于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者內(nèi)分泌治療的目的是改善患者的生活質(zhì)量和延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。而接受內(nèi)分泌治療的前提必須首先得明確復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后新發(fā)病灶的受體轉(zhuǎn)化問(wèn)題。解放軍307醫(yī)院乳腺內(nèi)科曾分析比較了432例乳腺癌患者原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的受體狀態(tài)，結(jié)果表明ER、PR、HER-2受體免疫組織化學(xué)檢測(cè)的轉(zhuǎn)化率分別為30%、38.7%和8.1%，ER陰轉(zhuǎn)陽(yáng)占10.6%，陽(yáng)轉(zhuǎn)陰19.4；而PR陰轉(zhuǎn)陽(yáng)9.3%，陽(yáng)轉(zhuǎn)陰29.4%[14]。因此對(duì)于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者受體狀態(tài)的重新檢測(cè)十分重要，只有先確定了轉(zhuǎn)移灶的受體狀態(tài)才能更準(zhǔn)確的指導(dǎo)下一步的治療。

5.1 對(duì)于絕經(jīng)后的受體陽(yáng)性乳腺癌復(fù)發(fā)患者既往接受過(guò)抗雌激素治療且距抗激素治療1年以?xún)?nèi)，有證據(jù)支持AI是針對(duì)復(fù)發(fā)的首選一線治療；對(duì)從未接受過(guò)抗雌激素治療或距既往抗雌激素治療1年以上的絕經(jīng)后患者，AI似乎也優(yōu)于TAM[15]。

5.2 對(duì)于絕經(jīng)前激素受體陽(yáng)性的復(fù)發(fā)患者距既往抗雌激素1年以?xún)?nèi)可以考慮卵巢抑制或卵巢去勢(shì)聯(lián)合內(nèi)分泌藥物；對(duì)于未接受過(guò)抗雌激素治療的患者，初始治療為單用抗雌激素藥物或聯(lián)合卵巢抑制；或者進(jìn)行去勢(shì)后與絕經(jīng)后患者一樣的內(nèi)分泌治療[15]。

6 問(wèn)題與展望

乳腺癌的內(nèi)分泌治療的前提是激素受體陽(yáng)性，然而在臨床上應(yīng)用ER、PR指導(dǎo)臨床實(shí)踐的過(guò)程中，ER、PR受體檢測(cè)不準(zhǔn)確率高達(dá)20%[14]。免疫組化和RT-PCR技術(shù)檢測(cè)ER、PR分別存在9%和12%的不一致[16]；對(duì)于絕經(jīng)前后乳腺癌患者的治療又存在差異，因此絕經(jīng)的界定標(biāo)準(zhǔn)也是一個(gè)值得討論的問(wèn)題；另外第三代AI的毒性評(píng)價(jià)及臨床的依存性也一直在探索當(dāng)中；在乳腺癌的內(nèi)分泌治療當(dāng)中約30%的激素受體陽(yáng)性患者存在原發(fā)耐藥[17]，并且初始內(nèi)分泌治療有效的患者在接受一段時(shí)間的治療之后幾乎都會(huì)出現(xiàn)繼發(fā)性耐藥。因此在乳腺癌的內(nèi)分泌治療中，無(wú)論新輔助，輔助還是復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者的內(nèi)分泌治療我們要清晰的認(rèn)識(shí)到還存在諸多問(wèn)題需要探討和研究，在臨床工作中一定要權(quán)衡不同治療方案的優(yōu)缺點(diǎn)，給患者謀求利益最大化。

[1] 安童.乳腺癌的內(nèi)分泌治療[J].實(shí)用婦科內(nèi)分泌電子雜志,2015,2(2)：91-93.

[2] Beaston CT.On the treatment of inoperable cases of carcinoma od the mamma：suggestions for a new method of treatment wit illustrative cases[J].Lancet,1896,2：104-107.

[3] 高亞琳,楊逸雨,李靖若.晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療現(xiàn)狀及展望[J].中華乳腺病雜志(電子版),2016,10(1)：54-56.

[4] Horobin JM,Preece PE,Dewar JA,et al.Longterm follow-up of elderly patients with locoregional breast cancer treated with Tamoxifen only [J].Br J Surg,1991,78(2)：213-217.

[5] Bergman L,vanDongen JA,vanOoijen B,et al,Should Tamoxifen be a primary treatment choice for elderly breast cancer patients with locoregional disease ?[J].Breast Cancer Res Treat,1995,34(1)：77-83.

[6] Valenzuela M,Julian TB.Neoadjuvant hormonal therapy [J].Breast,2008,14(3)：279-283.

[7] ChiaYH,Ellis MJ,Ma CX.Neoadjuvant endocrine therapy in primary breast cancer：indication sand use asaresearch tool[J].Br J Cancer,2010,103(6)：759-764.

[8] Barbie TU,MaC,Margenthaler JA.Management of premenopausal women with neoadjuvant endocrine therapy：A single institution experience [J].Ann Surg Oncol,2015,22(12)：3861-3865.

[9] MustacchiG,MansuttiM,SaccoC,et al.Neoadjuvant antients with breast cancer：A phase Ⅱ,multicentre,open label,italian study [J].Ann Oocol,2009,20(4)：655-659.

[10] Gradishar WJ.Anderson BO,Balassanian R,et al.Breast cancer [J].J Natl Compr Canc Netw,2105,13(12)：1475-1485.

[11] Coates As,Winer EP,Goldhirsh A,et al Tailoning therapies improving the management of early breast cancer：stgallen international expect consensus on the primary therapy of early breast cancer 2015[J].Ann Oncol,2015,26(8)：1533-1546.

[12] SenkusE,kyriakides S,Ohno S,et al.Primary breast cancer：ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis,trentment and follow-up[J].Ann Oncol,2015,26(Suppl5)：v8-30.

[13] Landis SH,Murray T,Bolden S,et al.Cancer Statistics,1999[J].CA Cancer J Clin,1999,49(1)：8-31.

[14] 吳世凱,宋三泰.對(duì)乳腺癌雌孕激素受體檢測(cè)的認(rèn)識(shí)[J].中華乳腺病雜志(電子版),2012,6(3)：42-44.

[15] 仇英燃 ,梁棟.復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌內(nèi)分泌治療的研究進(jìn)展[J]].光明中醫(yī),2016,31(7)：1053-1055.

[16] Badve SS,Bachner FL,Gray RP,et al.Estrogen and progesterone receptor status in ECOG 2197：Comparison of immunohistachemistry by local and central Laboratories and quantitative reverse transcription polymerase chain reaction by laboratory [J].J Clin Oncol,2008,26(15)：2473-2481.

[17] Ghayad SE,Vendrell JA,Ben Larbi S,et al.Endocrine associated with activated ErbB system in breast cancer cells is reversed byinhibiting MAPK or P13K/Akt signaling pathways [J].Int J Cancer,2010,126(2)：545-562.