王 姝，李亞明

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，遼寧 沈陽 110001）

腫瘤乏氧是由于腫瘤微環(huán)境造成的，其中低氧誘導(dǎo)因子-1（Hypoxia inducible factor 1，HIF-1）具有重要作用，HIF-1α和HIF-1β復(fù)合物間接的介導(dǎo)了腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲、血管生成，并在腫瘤組織糖代謝中有重要作用[1]。乏氧不僅使腫瘤自身更具侵襲性，而且能引起腫瘤細(xì)胞的放化療抵抗性，與腫瘤的進(jìn)展有重要關(guān)聯(lián)[2-4]。因此臨床治療開展前，有必要檢測(cè)腫瘤組織的乏氧情況。放射性核素乏氧顯像是一種體外無創(chuàng)的檢查方法，乏氧顯像劑大致可分為兩大類：硝基咪唑類和非硝基咪唑類，其中硝基咪唑類乏氧顯像劑 1-H-1-（3-[18F]氟-2-羥基丙基）-2-硝基咪唑（18F-fluoromisonidazole，18F-FMISO）能夠較好的反映腫瘤組織內(nèi)的乏氧情況，已廣泛應(yīng)用于臨床研究[5]。

1 概述

乏氧是惡性腫瘤的一個(gè)重要特性，其發(fā)生依賴于腫瘤血管生成及腫瘤細(xì)胞迅速的生長，其內(nèi)的新生血管與正常的脈管不同，血管供氧能力差，血流緩慢，使得運(yùn)輸至腫瘤細(xì)胞的氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)不充分，引起腫瘤組織氧供應(yīng)和氧消耗的不平衡。氧分壓降低刺激腫瘤細(xì)胞復(fù)雜的細(xì)胞信號(hào)網(wǎng)絡(luò)，包括HIF、PI3K、MAPK、NFKB通路,由此引發(fā)了腫瘤內(nèi)部的乏氧現(xiàn)象[1，3]，同時(shí)伴隨著血管痙攣和組織間液壓力持續(xù)增高。生長因子（Hepatocyte growth factor，HGF）、血管內(nèi)皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）、糖酵解和信號(hào)分子等開始表達(dá)從而降低了腫瘤細(xì)胞凋亡。同時(shí)乏氧狀態(tài)下，腫瘤組織內(nèi)的氧自由基減少，氧自由基介導(dǎo)放射治療中電離輻射對(duì)腫瘤細(xì)胞的DNA損傷相應(yīng)減少。上述過程導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的放化療抵抗性[6-7]。

2 攝取機(jī)制及影響因素

2.1 攝取機(jī)制

在實(shí)體腫瘤中，由于腫瘤內(nèi)外乏氧情況是不斷變化的，難以確定其乏氧區(qū)域和程度，所以臨床上很難評(píng)估腫瘤的乏氧情況。乏氧顯像劑18F-FMISO可以在乏氧組織中特異性濃聚，具有“腫瘤乏氧靶向性”，其攝取機(jī)制是：用發(fā)射正電子的核素18F標(biāo)記FMISO形成示蹤劑，經(jīng)靜脈進(jìn)入人體后，通過毛細(xì)血管壁被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入組織，在黃嘌呤氧化酶的作用下，其硝基基團(tuán)被還原形成一種自由基陰離子，當(dāng)氧分壓正常時(shí)，該離子很快被再氧合，并被運(yùn)送至細(xì)胞外；但在氧分壓低于正常時(shí)，該種離子不能被再氧合，反而進(jìn)一步還原，并結(jié)合細(xì)胞內(nèi)大分子物質(zhì)，從而積聚于乏氧細(xì)胞內(nèi)，可進(jìn)行乏氧顯像[8-9]。

2.2 攝取影響因素

2.2.1 氧分壓對(duì)18F-FMISO攝取的影響

腫瘤內(nèi)的氧分壓可采用電極測(cè)量，乏氧組織平均氧分壓≤10mmHg，正常組織平均氧分壓為24～66mmHg[10]。多項(xiàng)研究表明腫瘤內(nèi)氧分壓水平對(duì)18F-FMISO在乏氧腫瘤中的攝取有明顯的影響。Lawrentschuk等[11]對(duì)17例疑似腎細(xì)胞癌擬行腎切除術(shù)患者行18F-FMISO顯像和電極氧分壓測(cè)定，發(fā)現(xiàn)腫瘤內(nèi)的平均氧分壓＞9.5mmHg，同時(shí)18F-FMISO只有輕度攝取，說明18F-FMISO可選擇性聚集在乏氧區(qū)域。Zimny等[12]對(duì)24例頭頸部惡性腫瘤患者行18F-FMISO顯像和電極氧分壓測(cè)定，發(fā)現(xiàn)低氧水平腫瘤的18F-FMISO攝取明顯高于含氧量正常腫瘤的攝取，且氧分壓＜5mmHg與18F-FMISO攝取腫瘤/肌肉比值有很強(qiáng)的相關(guān)性。Bejot等[13]在對(duì)18F-FMISO顯像的一項(xiàng)體外研究中發(fā)現(xiàn)正常氧分壓條件下18F-FMISO的攝取率很低為（0.5±0.1）%，而在乏氧環(huán)境下18F-FMISO的攝取率達(dá)（11.0±0.4）%。

2.2.2 VEGFR對(duì)18F-FMISO攝取的影響

VEGFR可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長，血管的增生與腫瘤侵襲、惡性程度和臨床預(yù)后密切相關(guān)。Rajendran等[14]對(duì)19例軟組織肉瘤患者行18F-FMISO顯像及VEGFR表達(dá)水平測(cè)定，發(fā)現(xiàn)18F-FMISO攝取與VEGFR表達(dá)有重要聯(lián)系，治療前76%腫瘤顯著乏氧，乏氧體積與VEGFR表達(dá)水平的相關(guān)度達(dá)0.39。Kawai等[15]對(duì)32例神經(jīng)膠質(zhì)瘤初診患者和16例膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)患者進(jìn)行18F-FMISO顯像及VEGFR水平測(cè)定，發(fā)現(xiàn)初診患者18F-FMISO的攝取與VEGFR水平有明顯相關(guān)性，提出18F-FMISO可以作為初診神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者抗血管治療的生物學(xué)標(biāo)志物。Cher等[16]對(duì)17例原發(fā)腦膠質(zhì)瘤患者行18F-FMISO顯像、18F-FDG顯像和MRI，并測(cè)定VEGF-R1和Ki67的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)VEGF-R1表達(dá)增高會(huì)引起18FFMISO的攝取增高，兩者具有顯著的相關(guān)性，而其他免疫化學(xué)標(biāo)志物與18F-FMISO的攝取只有一定的相關(guān)趨勢(shì)。Bokacheva等[17]給予大腸癌移植瘤大鼠小分子VEGFR抑制劑進(jìn)行短期治療，發(fā)現(xiàn)治療組的18F-FMISO SUVmean降低了33%，可見VEGFR水平與18F-FMISO的攝取密切相關(guān)。

2.2.3 腫瘤血管破壞藥物5，6-二甲基 -4-乙酸基二苯吡酮（5，6-Dimethylxanthenone-4-Acetic acid， DMXAA）對(duì)18F-FMISO攝取的影響

DMXAA可以選擇性誘導(dǎo)腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，血管內(nèi)皮的損害導(dǎo)致血管壁完整性受損，最終導(dǎo)致腫瘤血流供應(yīng)減少，從而達(dá)到治療效果。Ching等[18]采用小鼠結(jié)腸移植瘤模型，驗(yàn)證了DMXAA是通過對(duì)血管內(nèi)皮的損傷達(dá)到對(duì)腫瘤血管的抑制作用，實(shí)驗(yàn)表明應(yīng)用DMXAA后3 h，血管內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)凋亡，同時(shí)腫瘤細(xì)胞大量壞死。Oehler等[19]對(duì)12例結(jié)腸移植瘤小鼠進(jìn)行DMXAA治療，分別在治療前3 h和治療后24 h行18F-FMISO顯像，結(jié)果顯示由于腫瘤局部灌注量減少，DMXAA治療可導(dǎo)致18F-FMISO SUVmean降低，影響了18F-FMISO乏氧顯像效果。

2.2.4 別嘌呤醇（黃嘌呤氧化酶抑制劑）對(duì)18F-FMISO攝取的影響

別嘌呤醇是一種抗痛風(fēng)藥物，其對(duì)黃嘌呤氧化酶有抑制作用從而減少尿酸的生成。而黃嘌呤氧化酶在18F-FMISO乏氧顯像中起到重要作用，Bejot等[14]在對(duì)18F-FMISO的一項(xiàng)體外研究中利用分光光度法評(píng)價(jià)黃嘌呤氧化酶對(duì)18F-FMISO產(chǎn)生的酶催化還原反應(yīng)，結(jié)果表明這種酶催化還原反應(yīng)只在厭氧條件下發(fā)生。Prekeges等[20]研究得出，18F-FMISO在乏氧組織中的攝取取決于黃嘌呤氧化酶對(duì)硝基的還原情況，而黃嘌呤氧化酶抑制劑別嘌呤醇則會(huì)抑制這種硝基還原反應(yīng)，從而對(duì)18F-FMISO的攝取產(chǎn)生影響，同時(shí)這種影響與別嘌呤醇的濃度有一定的相關(guān)性。也有研究認(rèn)為別嘌呤醇對(duì)乏氧組織中18F-FMISO的攝取影響不大。Joseph等[21]對(duì)猴的腎臟細(xì)胞分別給予不同劑量的別嘌呤醇，在重度乏氧的條件下，測(cè)量去甲基化MISO與黃嘌呤氧化酶的結(jié)合率，得出不同別嘌呤醇劑量下的結(jié)合率沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。說明別嘌呤醇對(duì)于18FFMISO在乏氧條件下的結(jié)合率無顯著影響。綜上，別嘌呤醇對(duì)18F-FMISO攝取的影響還有待于進(jìn)一步研究。

3 18F-FM ISO的主要臨床研究

3.1 良惡性組織的鑒別診斷

18F-FMISO顯像可以用來鑒別腫瘤的良性惡性組織。Norikane等[22]為評(píng)價(jià)腫瘤的乏氧情況，分別對(duì)24例頭頸部腫瘤患者行18F-FMISO顯像和18F-FDG顯像，測(cè)量局部的腫瘤血流比值，將比值≥1.2的區(qū)域定義為乏氧區(qū)域，并通過免疫組化的方法測(cè)量HIF-1α和p53的表達(dá)水平，結(jié)果顯示腫瘤組織存在著廣泛的乏氧區(qū)域，可見18F-FMISO顯像能夠鑒別組織的良惡性，同時(shí)18F-FMISO顯像的最大攝取值與HIF-1α和p53的表達(dá)有一定的相關(guān)性。Sato等[23]為探究18F-FMISO顯像與HIF-1α表達(dá)的聯(lián)系，分別對(duì)23例口腔鱗狀細(xì)胞癌患者行18F-FMISO顯像和18F-FDG顯像，測(cè)量兩種顯像的最大攝取值和HIF-1α表達(dá)情況，HIF-1α水平對(duì)腫瘤的預(yù)后有較好的提示作用，結(jié)果顯示18F-FMISO顯像的最大攝取值與HIF-1α表達(dá)水平有較高的相關(guān)性，18F-FDG顯像的最大攝取值與HIF-1α表達(dá)水平?jīng)]有明確的相關(guān)性，進(jìn)而證明18F-FMISO顯像不僅可以提示腫瘤的糖代謝情況還可以提示腫瘤內(nèi)的乏氧情況。

3.2 指導(dǎo)腫瘤調(diào)強(qiáng)放療及療效評(píng)估

腫瘤治療前后的乏氧組織的總體積和乏氧比例是不斷變化的，如何準(zhǔn)確發(fā)現(xiàn)乏氧區(qū)域并判斷其比例大小，是臨床工作中的一個(gè)難題。多項(xiàng)研究結(jié)果表明18F-FMISO顯像能夠提示腫瘤的乏氧情況，有助于腫瘤調(diào)強(qiáng)放療及療效評(píng)估。Okamoto等[24]對(duì)11例頭頸部腫瘤患者分別行2次18F-FMISO顯像，間隔48 h，為評(píng)價(jià)18F-FMISO顯像對(duì)腫瘤乏氧的重復(fù)性，采用最大攝取值、腫瘤血流比和腫瘤肌肉比等定量指標(biāo)進(jìn)行分析，得出18F-FMISO的攝取值與腫瘤乏氧情況有高度的可重復(fù)性，對(duì)于精準(zhǔn)放療計(jì)劃的制定有重要意義。因此利用18F-FMISO顯像指導(dǎo)勾畫放射治療的靶區(qū),提高18FFMISO顯像高攝取區(qū)域的放療劑量,可提高治療效果,同時(shí)保護(hù)正常組織。Lin等[25]對(duì)7例頭頸部腫瘤患者分別在治療前及治療中進(jìn)行了18F-FMISO顯像，得出結(jié)論18F-FMISO顯像可以探測(cè)到腫瘤乏氧的空間分布變化，在調(diào)強(qiáng)放射治療（Intensity-modulated radiotheray，IMRT）方面有廣闊的應(yīng)用空間。Alber等[26]對(duì)舌癌患者進(jìn)行18F-FMISO顯像，利用數(shù)學(xué)公式和計(jì)算機(jī)軟件制定放療計(jì)劃，使放療高劑量區(qū)與18F-FMISO攝取增高區(qū)域分布一致，將生物攝取圖像轉(zhuǎn)化為放療劑量效率分布，可見乏氧顯像對(duì)于IMRT的重大意義。Grkovski等[27]對(duì)10位非小細(xì)胞肺癌患者行18F-FDG及18F-FMISO顯像，研究結(jié)果提示18F-FMISO顯像在非小細(xì)胞肺癌中有較高的再現(xiàn)性，可在乏氧腫瘤的治療及療效評(píng)價(jià)上起到重要作用。Cheng等[28]對(duì)20例乳腺癌患者在治療前后分別行18F-FDG及18FFMISO顯像，結(jié)果提示18F-FMISO的攝取與臨床預(yù)后有明顯的正相關(guān)，可用于評(píng)價(jià)內(nèi)分泌治療療效。Kikuchi等[29]對(duì)17例頭頸部腫瘤患者治療后行18F-FMISO顯像，采用最大攝取值和腫瘤/肌肉比作為乏氧指標(biāo)，分為高攝取組和低攝取組，兩組間的腫瘤局部控制率和疾病特異性生存率均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異性，可見18F-FMISO顯像可以用來評(píng)價(jià)頭頸部腫瘤的治療效果。