肖勇洪，沈嘉艷，許 飛，彭江云

(1.云南中醫(yī)學(xué)院,昆明 650000；2云南省中醫(yī)醫(yī)院,昆明 650021)

風(fēng)濕性疾病(rheumatic diseases)的主要發(fā)病機(jī)制是自身免疫功能亢進(jìn)性紊亂，故調(diào)節(jié)過度亢進(jìn)的免疫系統(tǒng)是治療風(fēng)濕性疾病的重要手段。糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，GC)因其具有強(qiáng)大的抗炎及免疫抑制作用，故臨床廣泛應(yīng)用于風(fēng)濕性疾病的治療，成為風(fēng)濕科臨床醫(yī)師的強(qiáng)有力“武器”。隨著人們對GC認(rèn)識(shí)的逐步深入，發(fā)現(xiàn)GC是一把“雙刃劍”，GC在改善病理過程的同時(shí)還會(huì)打破原有的生理平衡，應(yīng)用不當(dāng)可能會(huì)導(dǎo)致一系列嚴(yán)重的并發(fā)癥。為進(jìn)一步深入了解GC，研究人員在發(fā)現(xiàn)GC后不久便開始對GC晝夜分泌節(jié)律的探究[1]，為時(shí)間治療學(xué)奠定了基礎(chǔ)。故擬從中醫(yī)理論角度佐證GC的晝夜分泌節(jié)律及最佳給藥時(shí)間規(guī)律。

1 GC簡介及治療風(fēng)濕病服藥時(shí)間

1.1 GC簡介

GC由腎上腺皮質(zhì)分泌，其分泌和生成受促腎上腺皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)。GC具有藥理作用廣泛、其作用隨劑量不同而變化，在體內(nèi)主要參與糖、蛋白質(zhì)、脂肪等物質(zhì)代謝過程，藥理劑量還具有抗感染、抗休克、加速心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)傳導(dǎo)、刺激骨髓造血功能和興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)等多種作用[2]。

1.2 GC治療風(fēng)濕病服藥時(shí)間

1965年科研人員便開始探究GC的晝夜分泌節(jié)律。現(xiàn)代藥理研究已證實(shí)，糖皮質(zhì)激素分泌具有晝夜規(guī)律，每日上午8～10點(diǎn)(辰時(shí)、巳時(shí))為分泌高峰，隨后開始逐漸下降，夜半12點(diǎn)最低，主要受促腎上腺皮質(zhì)激素晝夜分泌節(jié)律影響[2]。時(shí)辰藥理學(xué)根據(jù)GC晝夜分泌規(guī)律，提倡GC應(yīng)在上午8時(shí)左右服藥以減輕其毒副作用[3]。國外多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis，RA)患者體內(nèi)多種血清炎性生物學(xué)標(biāo)志物濃度存在晝夜節(jié)律，如Herold等[4]學(xué)者在1987年通過對RA 患者的臨床監(jiān)測證實(shí)，其外周血中C-反應(yīng)蛋白(CRP)濃度存在晝夜節(jié)律，最高值在零點(diǎn)之前；Alten等[5]研究發(fā)現(xiàn)，RA患者晨僵、疼痛、血沉、CRP等病情活動(dòng)指標(biāo)與血漿中皮質(zhì)醇水平的降低密切相關(guān)；且Harkness等學(xué)者[6]于1982年發(fā)現(xiàn)，RA患者皮質(zhì)醇分泌高峰在上午8∶00～9∶00時(shí)，與健康人皮質(zhì)醇的分泌高峰相近，患者晨僵、疼痛、關(guān)節(jié)指數(shù)與之相關(guān)。

閆秀清[7]等提議根據(jù)晝夜分泌節(jié)律合理選擇服藥時(shí)間，給疾病提供更適合的血藥濃度，以有效控制疾病進(jìn)展，減少靶器官損害及并發(fā)癥發(fā)生。王文琴[8]等提倡小劑量GC睡前口服以治療RA，研究結(jié)果取得較好療效，且未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)及毒副作用。

2 GC給藥時(shí)間與中醫(yī)理論

2.1 以陰陽學(xué)說佐證

陰陽學(xué)說是對自然界互相關(guān)聯(lián)的某些事物或現(xiàn)象對立雙方屬性的概括，其基本內(nèi)容有對立制約、互根互用、交感互藏、互為消長等方面。《國語·越語》謂：“陽至而陰，陰至而陽”，即陰陽窮極變化之道，二者互為消長、相互依存。中醫(yī)理論尤重顧護(hù)正氣，認(rèn)為正氣充足與否是決定人體健康與否的關(guān)鍵因素。《素問·生氣通天論》曰：“平旦人氣生，日中而陽氣隆，日西而陽氣已虛，氣門乃閉?！薄鹅`樞·順氣一日分為四時(shí)》云：“夫百病者，多以旦慧、晝安、夕加、夜甚?！币陨辖?jīng)典論述表明，病情變化與陽氣盛衰密切相關(guān)。中醫(yī)理論認(rèn)為，陽氣溫煦、推動(dòng)、興奮、升發(fā)具有溫養(yǎng)機(jī)體組織、維護(hù)臟腑正常功能等作用，是人體生殖、生長、發(fā)育、衰老和死亡的決定因素[9]。GC對全身多系統(tǒng)均有推動(dòng)、興奮作用，如抗休克、刺激骨髓造血功能、增加胃酸及胃蛋白酶分泌和興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)等，對人體產(chǎn)生的藥理作用與中醫(yī)對陽氣的認(rèn)識(shí)具有一定的相似性。

根據(jù)參太極變化之規(guī)律，配子午流注之時(shí)辰[10]。機(jī)體自身陽氣變化規(guī)律與自然界陽氣消長規(guī)律一致，辰時(shí)及巳時(shí)增速最快且陽氣隆盛，此時(shí)GC分泌與之對應(yīng)達(dá)到高峰，午時(shí)“陽至則陰”。依據(jù)《內(nèi)經(jīng)》“春夏養(yǎng)陽”之意，借自然界陽氣之隆盛合藥物溫養(yǎng)之力，可使溫藥類藥物的藥效最大化，可達(dá)藥半而功倍之效用，故GC給藥時(shí)間可選在辰時(shí)和巳時(shí)，能增強(qiáng)其對全身多系統(tǒng)的推動(dòng)、興奮作用，且可服用較大劑量。

《靈樞·營衛(wèi)生會(huì)》曰：“日西而陽衰，日入陽盡而陰受氣矣?！比瘴鲗?yīng)酉時(shí)[11]，此時(shí)陽氣明顯衰少，GC與之對應(yīng)而分泌減少，病情往往有加重。明·張景岳謂：“善補(bǔ)陽者，必于陰中求陽。”故GC的服藥時(shí)間可選擇在酉時(shí)，可有效防止病情加重?！端貑枴ど鷼馔ㄌ煺摗吩疲骸笆枪誓憾站埽瑹o擾筋骨，無見霧露?！北苊飧蓴_“氣門乃閉”“暮而收拒”，故酉時(shí)GC當(dāng)小劑量給藥，若需給較大藥量可采用小劑量頻服。

2.2 以經(jīng)絡(luò)學(xué)說佐證

經(jīng)絡(luò)具有運(yùn)行全身氣血、聯(lián)絡(luò)臟腑器官、溝通形體上下內(nèi)外等作用，為中醫(yī)理論系統(tǒng)重要組成部分。

《內(nèi)經(jīng)》云：“脾胃者，倉廩之官，五味出焉?！逼⑽笧楹筇熘荆瑲庋矗⑽甘軗p則他臟必定缺乏生氣，故有“五臟六腑皆廩氣于胃”“百病皆由脾胃衰而生也”之謂。足陽明胃經(jīng)循行于辰時(shí)，足太陰脾經(jīng)循行于巳時(shí)，辰時(shí)、巳時(shí)脾胃功能狀態(tài)最佳，此時(shí)給藥能良好地吸收藥物使藥效最大化，故GC服藥時(shí)間可選在辰時(shí)和巳時(shí)。

《靈樞·百病始生》謂：“風(fēng)雨寒熱,不得虛,邪不能獨(dú)傷人?！弊闵訇幠I經(jīng)循行于酉時(shí)，現(xiàn)代藥理證實(shí)GC由腎上腺分泌，此時(shí)腎氣當(dāng)旺，但因患者體虛不足，GC分泌水平降低，易導(dǎo)致病情加重，故可選于酉時(shí)給藥以彌補(bǔ)其不足。

3 總結(jié)

GC對機(jī)體多系統(tǒng)均有推動(dòng)、興奮作用，如抗休克、加速心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)傳導(dǎo)、刺激骨髓造血功能、增加胃酸及胃蛋白酶分泌和興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)等?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，GC分泌具有晝夜節(jié)律。時(shí)間治療學(xué)研究證實(shí)，風(fēng)濕病患者GC分泌晝夜節(jié)律與健康人基本一致，且發(fā)現(xiàn)GC在8∶00～10∶00時(shí)或睡前給藥能取得良好療效并降低不良反應(yīng)。

在上述論點(diǎn)提示下，中醫(yī)理論能佐證GC治療風(fēng)濕性疾病的服藥時(shí)間。據(jù)陰陽學(xué)說及經(jīng)絡(luò)學(xué)說理論推斷，GC選擇在辰時(shí)、巳時(shí)頓服及酉時(shí)小劑量給藥，或可更有效地控制疾病進(jìn)展及減少并發(fā)癥。以中醫(yī)理論佐證GC的臨床給藥時(shí)間，雖與現(xiàn)代藥理研究基本一致，但具體給藥時(shí)間存在一定差異，目前國內(nèi)外尚無相關(guān)研究設(shè)立酉時(shí)給藥組進(jìn)行科研。中醫(yī)理論指導(dǎo)GC的服藥時(shí)間具有理論可行性，近年來許多研究也已初步證實(shí)，期待相關(guān)學(xué)者重視結(jié)合中醫(yī)理論進(jìn)一步論證，為中醫(yī)理論佐證GC的給藥時(shí)間提供現(xiàn)代科學(xué)證據(jù)，豐富中西醫(yī)結(jié)合研究的思路和內(nèi)容，為中西醫(yī)結(jié)合及中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究提供新的突破點(diǎn)。

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