劉佳敏

一項(xiàng)好的臨床研究應(yīng)該滿足兩大條件：（1）提出一項(xiàng)重要問題；（2）給出一個(gè)可靠答案。那么，如何才能給出可靠的答案？這涉及到臨床研究管理的方方面面，包括研究設(shè)計(jì)，以及研究運(yùn)行階段入選患者的合格性及進(jìn)度、隨訪（面訪）率、終點(diǎn)事件收集與審定、生物樣本采集與分析、安全性與治療依從性和文件管理等，其中終點(diǎn)事件管理是最重要的因素之一。臨床研究可分為臨床結(jié)局研究和替代終點(diǎn)研究，兩者在研究目的、樣本量、隨訪時(shí)間、觀察指標(biāo)等均有所不同。替代終點(diǎn)研究的觀察指標(biāo)通常是指實(shí)驗(yàn)室測(cè)量指標(biāo)、臨床癥狀或體征等替代指標(biāo)，運(yùn)行時(shí)間較短、難度較小、成本較小。臨床結(jié)局終點(diǎn)研究的觀察指標(biāo)是指死亡、主要臨床事件等硬終點(diǎn)，運(yùn)行時(shí)間較長(zhǎng)、難度較大、成本高，研究結(jié)果將支持指南制定，指導(dǎo)臨床實(shí)踐。在此，將我們團(tuán)隊(duì)十余年來參與十余項(xiàng)大規(guī)模多中心臨床結(jié)局研究中終點(diǎn)事件的運(yùn)行管理經(jīng)驗(yàn)分享給大家，希望能為臨床研究人員提供幫助。

臨床研究終點(diǎn)事件的管理貫穿于整個(gè)研究始終，從研究設(shè)計(jì)（如研究終點(diǎn)選擇）到研究的運(yùn)行,以及研究實(shí)施結(jié)束后對(duì)數(shù)據(jù)的分析，都需要對(duì)終點(diǎn)事件進(jìn)行管理。本文主要闡述研究運(yùn)行階段終點(diǎn)事件的管理。管理總原則是首先要保證終點(diǎn)事件收集的完整性，其次是終點(diǎn)事件核正過程的可溯源性。管理模式包括：（1）建立終點(diǎn)事件管理標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，嚴(yán)格按照操作規(guī)程管理工作環(huán)節(jié)；（2）盡量采用電子化的管理模式，建立電子化終點(diǎn)事件數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)，以及基于數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)的電子化管理系統(tǒng)，以便對(duì)終點(diǎn)事件管理的進(jìn)度和質(zhì)量進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)管，提高管理效率和質(zhì)量。管理主要環(huán)節(jié)包括：事件采集、事件初審、支持性文件收集和事件審定。

1 事件采集

采集要點(diǎn)：報(bào)告時(shí)間及時(shí)準(zhǔn)確，填報(bào)內(nèi)容清晰、準(zhǔn)確完整，盡量采用電子填報(bào)方式，每一事件設(shè)置唯一編碼，并避免漏報(bào)、錯(cuò)報(bào)事件。（1）及時(shí)準(zhǔn)確報(bào)告：按照研究預(yù)先設(shè)定要求及時(shí)報(bào)告，若終點(diǎn)事件符合嚴(yán)重不良事件（serious adverse event，SAE）定義，依照我國(guó)法規(guī)要求，所有SAE需在獲知后24小時(shí)內(nèi)報(bào)告。（2）填報(bào)內(nèi)容清晰、準(zhǔn)確完整：填報(bào)內(nèi)容通常包括受試者基本信息、事件開始日期、事件結(jié)束日期、事件描述、事件嚴(yán)重程度、檢查及治療、事件轉(zhuǎn)歸與研究藥物/器械的相關(guān)性以及報(bào)告推薦人姓名及日期。（3）填報(bào)方式：紙質(zhì)或電子事件報(bào)告表均可以，盡可能采用電子報(bào)告表，因?yàn)殡娮訄?bào)告表可以設(shè)定邏輯自檢或自動(dòng)提醒功能，減少填報(bào)錯(cuò)誤。（4）每一事件設(shè)置唯一編碼：事件編碼設(shè)置通常采用如下規(guī)則：研究中心編碼+流水號(hào)，受試者編碼+流水號(hào)，流水號(hào)預(yù)留位數(shù)需根據(jù)研究預(yù)先估算的事件例數(shù)設(shè)置。設(shè)置事件唯一編碼的目的是與受試者編碼等關(guān)聯(lián)，便于管理和數(shù)據(jù)分析。（5）避免漏報(bào)、錯(cuò)報(bào)事件：具體措施如下：①寬泛報(bào)告所有可能潛在終點(diǎn)：例如HPS3/TIMI55：REVEAL研究的一級(jí)終點(diǎn)定義為首次發(fā)生的主要冠狀動(dòng)脈事件，包括心肌梗死、冠狀動(dòng)脈血管重建和冠狀動(dòng)脈性死亡的復(fù)合終點(diǎn)[1]，但研究要求報(bào)告心絞痛，并對(duì)所有報(bào)告的心絞痛進(jìn)行事件審定，以避免漏報(bào)心肌梗死和冠狀動(dòng)脈血管重建。②培訓(xùn)：良好的培訓(xùn)是避免漏報(bào)事件的基礎(chǔ)，包括研究啟動(dòng)培訓(xùn)、研究運(yùn)行過程中實(shí)時(shí)培訓(xùn)、現(xiàn)場(chǎng)考核培訓(xùn)等。③中心性數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)：搭建中心性數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)平臺(tái)，監(jiān)測(cè)事件報(bào)告數(shù)量及種類，及時(shí)發(fā)現(xiàn)異常情況，并采取處理措施，是發(fā)現(xiàn)是否漏報(bào)事件最可靠的方法。④補(bǔ)報(bào)漏報(bào)、糾正錯(cuò)報(bào)事件。

2 事件初審

事件初審目的是確認(rèn)潛在終點(diǎn)事件，并確保每一事件對(duì)應(yīng)唯一事件編碼。初審內(nèi)容包括：（1）查找重復(fù)事件；（2）補(bǔ)報(bào)漏報(bào)事件；（3）糾正錯(cuò)報(bào)事件；（4）重新編碼：對(duì)于自由錄入事件描述的事件（即未從研究設(shè)置的結(jié)構(gòu)化事件庫(kù)中選擇事件描述），需與研究人員了解詳細(xì)情況，確認(rèn)事件描述，并從結(jié)構(gòu)化事件庫(kù)中選擇相應(yīng)的事件描述，對(duì)此事件進(jìn)行重新編碼。

3 支持性文件的收集

支持性文件的收集，為終點(diǎn)事件審定提供源文件，使終點(diǎn)事件的核正過程可溯源。收集原則：根據(jù)研究方案要求確認(rèn)需要收集支持性文件的事件種類，根據(jù)相關(guān)指南確定每種事件需收集支持性文件的種類。

收集主要環(huán)節(jié)包括制定收集流程、收集要求、收集內(nèi)容，以及支持性文件整理和存儲(chǔ)要求。（1）收集流程：明確的收集流程可提高收集的效率和質(zhì)量。以HPS3/TIMI55：REVEAL為例：①研究協(xié)調(diào)中心人員定期（根據(jù)研究要求設(shè)定具體時(shí)間，通常為每個(gè)月的月初）從項(xiàng)目管理平臺(tái)下載終點(diǎn)事件列表，并發(fā)給協(xié)作單位研究者；②研究者接到列表，收集/整理支持性文件，于每個(gè)月的月底交給研究協(xié)調(diào)中心；③研究協(xié)調(diào)中心初審支持性文件，對(duì)于不合格文件則反饋給協(xié)作單位繼續(xù)補(bǔ)充和收集；④研究協(xié)調(diào)中心存儲(chǔ)和上傳初審合格文件；⑤事件審定員審核初審支持性文件，文件合格則關(guān)閉該事件；若需補(bǔ)充收集文件，則反饋給協(xié)作單位繼續(xù)收集。（2）收集要求：總體要求是收集文件足以支持事件審定員對(duì)事件做出滿意裁定，具體要求如下：①文件種類齊全、信息完整，足以支持對(duì)事件發(fā)生時(shí)間、事件診斷、事件診療措施以及事件結(jié)局的判定；②文件清晰可讀。（3）文件整理：整理的目的是確保支持性文件可審定。具體內(nèi)容如下：①初審：確保文件種類齊全、信息完整且清晰可讀；②標(biāo)識(shí)受試者編碼和事件編碼：在每頁(yè)支持性文件的右上角或其他空白處標(biāo)識(shí)，勿遮蓋關(guān)鍵信息；③遮蓋識(shí)別信息：包括受試者身份及研究治療信息，如身份信息包括受試者姓名、身份證號(hào)、住院號(hào)等；研究治療信息，如血脂相關(guān)研究，需要遮蓋所有血脂檢查結(jié)果，確保事件審定員在研究治療保持盲性狀態(tài)下審定終點(diǎn)事件，提高研究數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性、減少偏倚。④文件掃描：所有文件掃描成統(tǒng)一格式的電子版文件，便于存儲(chǔ)、查找和事件審定。⑤文件存儲(chǔ)：要求紙質(zhì)和電子版本雙存儲(chǔ)，設(shè)置訪問權(quán)限，存儲(chǔ)方式便于查找，例如紙質(zhì)存儲(chǔ)，首先按協(xié)作醫(yī)院編碼排序，其次按事件編碼排序；電子存儲(chǔ)則按照事件編碼排序。

確保支持性文件收集完整主要措施：（1）建立與受試者及家屬的良好關(guān)系：受試者與家屬配合是文件收集完整的關(guān)鍵要素；（2）一旦獲知，盡早報(bào)告，盡早收集：拖延時(shí)間越長(zhǎng)，難度越大；（3）定期檢視收集進(jìn)度及質(zhì)量；（4）難以收集文件：在獲知事件的2周內(nèi)填寫事件說明，包括事件發(fā)生時(shí)間、事件描述和事件結(jié)局等信息。

4 事件審定

終點(diǎn)事件的審定目的是提高研究數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性、減少偏倚。具體包括：（1）確認(rèn)已報(bào)事件的有效性：確認(rèn)是否為錯(cuò)報(bào)事件和重復(fù)事件；（2）確認(rèn)已報(bào)事件的準(zhǔn)確性：根據(jù)研究要求確定需要確認(rèn)的信息，通常至少包括事件發(fā)生時(shí)間、事件描述和事件轉(zhuǎn)歸；（3）補(bǔ)報(bào)漏報(bào)事件。

目前終點(diǎn)事件審定在臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用日趨普遍，是不是所有臨床試驗(yàn)均需要事件審定？美國(guó)食品藥品管理局和歐洲醫(yī)藥局指南推薦臨床試驗(yàn)采用事件審定，尤其是對(duì)于試驗(yàn)終點(diǎn)是主觀的，和（或）試驗(yàn)終點(diǎn)定義較復(fù)雜，以及試驗(yàn)干預(yù)方法為非盲性的臨床試驗(yàn)[2，3]。

審定原則是根據(jù)源文件，在研究治療保持盲性狀態(tài)下，按照研究預(yù)先指定的統(tǒng)一的評(píng)審標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行審定[2，3]。就審定方法而言，目前缺乏標(biāo)準(zhǔn)的，統(tǒng)一的事件審定方法[4-6]。我們采用的方法是：（1）兩個(gè)審定員獨(dú)立同時(shí)完成同一事件審核，第三個(gè)資深審定員處理分歧意見；（2）單個(gè)審定員獨(dú)立完成審核。若條件允許，建議采用第一種審定方法。審定信息記錄方式紙質(zhì)、電子均可以，推薦應(yīng)用電子記錄方式。電子記錄在邏輯自檢錯(cuò)誤、查看既往審核記錄、查看與評(píng)審決定相關(guān)的其他信息等均有優(yōu)勢(shì)，便于評(píng)審員進(jìn)行評(píng)審相關(guān)的決定，提高審核質(zhì)量。記錄內(nèi)容要根據(jù)研究要求確定需要記錄信息，通常至少包括：事件發(fā)生時(shí)間、事件描述和事件轉(zhuǎn)歸。此外，還可記錄評(píng)審相關(guān)的其他信息，如評(píng)審決定的依據(jù)等。

此外，需要建立終點(diǎn)事件管理的進(jìn)度和質(zhì)量監(jiān)控體系，推薦建立電子化質(zhì)量管理體系，實(shí)時(shí)對(duì)進(jìn)度和質(zhì)量進(jìn)行監(jiān)督，及時(shí)發(fā)現(xiàn)問題，并采取相應(yīng)措施及時(shí)解決問題，確保終點(diǎn)事件管理的進(jìn)度和質(zhì)量符合研究要求。

總之，十年來從事終點(diǎn)事件管理的心得體會(huì)是：患者支持理解是基礎(chǔ)；清晰工作流程、及時(shí)掌握進(jìn)度并做好質(zhì)量監(jiān)管是手段；嚴(yán)謹(jǐn)科研態(tài)度、團(tuán)隊(duì)協(xié)作、勇于擔(dān)當(dāng)是核心。只有這樣才能真正做到研以致用、研為改善。