龔俊艷，趙成玉

低氧是指動(dòng)脈血中可利用氧減少，低于細(xì)胞或組織需要，可見于各種生理情況（適應(yīng)高海拔﹑胚胎發(fā)育﹑傷口愈合）和病理情況〔慢性阻塞性肺疾?。–OPD）﹑阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）﹑貧血﹑癌癥﹑慢性心力衰竭〕［1-4］。相較于相同量的氧分子，葡萄糖﹑脂類等經(jīng)過代謝后產(chǎn)生三磷酸腺苷（ATP）的量和速度存在較大差異，而且葡萄糖還可通過無氧糖酵解產(chǎn)能，因此，低氧時(shí)葡萄糖是十分理想的能源物質(zhì)。在低氧條件下，為了適應(yīng)環(huán)境，葡萄糖的有氧代謝通路受阻，無氧代謝途徑增強(qiáng)，進(jìn)而影響機(jī)體的血糖水平。根據(jù)低氧發(fā)生的形式和低氧連續(xù)與否，可分為間歇性低氧和持續(xù)性低氧。本文對(duì)國內(nèi)外關(guān)于持續(xù)性低氧對(duì)于糖代謝調(diào)節(jié)機(jī)制的研究進(jìn)展做一綜述，以期為高原糖代謝異?；颊叩闹委熖峁┧悸贰?/p>

1 持續(xù)性低氧對(duì)葡萄糖的影響

多項(xiàng)研究顯示，與海平面地區(qū)居民比較，高海拔地區(qū)居民的血糖﹑胰島素水平相對(duì)較低，且2型糖尿病的發(fā)病率較低［5-9］。對(duì)于這種變化發(fā)生的機(jī)制目前尚未完全闡明，低氧對(duì)葡萄糖攝取﹑糖酵解及糖異生的影響可能參與其中，包括低氧增加細(xì)胞內(nèi)葡萄糖攝取﹑糖酵解﹑與糖元生成相關(guān)的低氧誘導(dǎo)因子（HIF）-1表達(dá)［10-12］，減少與HIF-2表達(dá)增加有關(guān)的肝臟糖異生［13-14］。

1.1 持續(xù)性低氧對(duì)葡萄糖轉(zhuǎn)移的影響 葡萄糖是水溶性物質(zhì)，在通過細(xì)胞脂質(zhì)雙分子層時(shí)需要借助葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體（GLUT）介導(dǎo)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，因此GLUT的量直接影響葡萄糖的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。目前已知的GLUT有13個(gè)，其中GLUT-1和GLUT-4最具代表性［15］，GLUT-1廣泛分布于全身各組織中，是葡萄糖穿過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞最重要的載體，GLUT-4主要分布于胰島素敏感的組織中，如骨骼肌﹑心肌和脂肪組織中［16］。近年來研究發(fā)現(xiàn)GLUT-2在糖代謝過程中也發(fā)揮著重要作用，其主要分布于肝臟和胰腺β細(xì)胞［9］，在肝細(xì)胞中GLUT-2將血糖轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行糖酵解及糖元合成，其表達(dá)增強(qiáng)能改善肝臟對(duì)葡萄糖的攝取和利用［17］，在胰腺β細(xì)胞中GLUT-2可使細(xì)胞內(nèi)外血糖快速達(dá)到平衡，使胰腺β細(xì)胞感受血糖的變化，進(jìn)而調(diào)節(jié)β細(xì)胞胰島素的分泌。與常氧組相比，脂肪細(xì)胞暴露于低氧環(huán)境（1% O2）24 h后會(huì)導(dǎo)致GLUT-1﹑GLUT-3﹑GLUT-5的mRNA水平增加，而GLUT-4﹑GLUT-10﹑GLUT-12 mRNA水平?jīng)]有變化；GLUT-1 mRNA水平增加的同時(shí)GLUT-1水平也增加，而GLUT-3﹑GLUT-5水平?jīng)]有變化［18］。L6肌細(xì)胞低氧環(huán)境下（3% O2）培養(yǎng)48 h后發(fā)現(xiàn)葡萄糖攝取量增加，但GLUT-4水平?jīng)]有發(fā)生變化［19］。低氧環(huán)境下（1% O2）培養(yǎng)正常大鼠肝細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)GLUT-1水平增加，并隨缺氧時(shí)間的延長而愈加明顯，8 h達(dá)到高峰，16 h仍保持較高水平［15］。分別將小鼠和大鼠暴露在低壓氧艙（模擬海拔4 000 m 和5 000 m） 2 周和30 d后，GLUT-4 水平與常氧對(duì)照組相比顯著增加［20-21］。大鼠暴露在高原環(huán)境后，肝臟和胰腺中GLUT-2 mRNA水平明顯升高，30 d升至最高點(diǎn)，隨著低氧時(shí)間延長其水平逐漸下降，而90 d再次升高［9］。黑鱸魚在急性（4 h）及慢性（15 d）低氧條件下肝臟中GLUT-2 mRNA水平明顯增加［22］?？梢?，在急性低氧條件下（16﹑24﹑48 h）GLUT-1水平明顯增加，在慢性低氧條件下（2周﹑30 d）GLUT-4水平明顯升高，而無論在急性（4 h）或慢性（15 d﹑30 d）低氧條件下，GLUT-2水平均增加。GLUT水平增加可加速將血糖轉(zhuǎn)運(yùn)入細(xì)胞內(nèi)。

1.2 持續(xù)性低氧對(duì)胰島素-胰島素信號(hào)的影響 胰島素在血糖調(diào)節(jié)過程中起到了不可或缺的作用，其可促進(jìn)葡萄糖的吸收和外周組織對(duì)葡萄糖的利用。胰島素主要通過胰島素-胰島素受體（IR）-胰島素受體底物（IRS）-磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）-蛋白激酶B（AKT）信號(hào)途徑發(fā)揮其調(diào)控血糖的功能。胰島素與骨骼肌細(xì)胞表面的IR結(jié)合，引起IRS-1磷酸化和PI3K激活，然后激活A(yù)KT，后者可促進(jìn)GLUT-4易位到細(xì)胞膜進(jìn)而使葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)能力增強(qiáng)［9，23］。此外，肝臟中的胰島素刺激IRS聚集到IR，隨后激活A(yù)KT﹑糖元合成酶激酶3β（GSK3β）和mTOR，協(xié)同抑制肝臟糖異生，誘導(dǎo)糖元生成和脂肪生成［24-25］。因此胰島素及IR的量既可影響GLUT-4的易位，又可影響糖元合成而影響糖代謝。LINDG?RDE等［5］﹑BARACCO等［6］對(duì)當(dāng)?shù)孛佤斎说恼{(diào)查發(fā)現(xiàn)，高原慢性缺氧與胰島素水平降低有關(guān)。相比于常氧對(duì)照組，暴露于低氧4周的大鼠，不僅血糖降低，而且胰島素水平也降低，同時(shí)胰島素敏感性增加［8］。

2 持續(xù)性低氧對(duì)糖代謝的調(diào)節(jié)機(jī)制

人類對(duì)于高原低氧環(huán)境的適應(yīng)均有一定的遺傳基礎(chǔ)［26-27］，其中低氧誘導(dǎo)因子（HIFs）是多細(xì)胞動(dòng)物對(duì)低氧應(yīng)激的主要轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子［28-30］。HIFs包括HIF-1﹑HIF-2和HIF-3，均有一個(gè)不同的α亞單位和相同的β亞單位構(gòu)成的異源二聚體［31］。這兩個(gè)亞單位均屬于PAS家族（PER﹑AHR﹑ARNT和SIM家族）中的堿性螺旋-環(huán)-螺旋（bHLH）蛋白；然而，其對(duì)氧氣的反應(yīng)卻不同：α亞單位嚴(yán)格受到氧氣濃度調(diào)控，是HIFs的調(diào)節(jié)亞基也是功能亞基，而β亞單位則持續(xù)性表達(dá)，是HIFs的結(jié)構(gòu)亞基［32］。目前對(duì)HIF-1和HIF-2的研究較多，各自調(diào)節(jié)不同的靶基因［33］。HIF-3α由于缺乏C-末端的反式激活區(qū)域和一些HIF-3α的剪接體變異而使其沒有HIF-1α和HIF-2α的功能［34］。作為“能量感受器”的腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）被激活后能夠減少肝糖元的輸出，增加肌糖元攝?。?5］。

2.1 HIF-1α通路 HIF-1是 1992年 SEMENZA等［36］在研究缺氧誘導(dǎo)的促紅細(xì)胞生成素（EPO）基因表達(dá)時(shí)發(fā)現(xiàn)的，并于1995年克隆成功，其是介導(dǎo)細(xì)胞對(duì)缺氧微環(huán)境進(jìn)行適應(yīng)性反應(yīng)的主要轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控因子［37］。在常氧條件下，HIF-1α可以被持續(xù)地合成和降解，t1/2＜5 min［38］。在缺氧條件下細(xì)胞核內(nèi)HIF-1α聚集，并與HIF-1β發(fā)生二聚化，形成穩(wěn)定的HIF-1α，因此HIF-1α在多數(shù)的缺氧組織中高表達(dá)。目前已發(fā)現(xiàn)100多種HIF-1α下游的靶基因，包括GLUT（如GLUT-1和GLUT-3）［39-42］和許多糖酵解酶，如己糖激酶Ⅱ（HK Ⅱ）﹑6-磷酸果糖激酶﹑丙酮酸脫氫酶激酶Ⅰ（PDK1）﹑乳酸脫氫酶（LDHA）和丙酮酸激酶（PK）M2［39，43-44］。PKM1和 PKM2均是HIF-1的靶基因，同時(shí)PKM2也可作為HIF-1的輔助激活劑激活HIF-1α，通過正反饋?zhàn)饔眉訌?qiáng)葡萄糖攝取和糖酵解進(jìn)而降低血糖［45］。HIF-1可直接與磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK）基因的啟動(dòng)子結(jié)合激活PEPCK進(jìn)而促進(jìn)肝糖元產(chǎn)生［46］。PDK使丙酮酸脫氫酶（PDH）失活，使丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸而不是進(jìn)入到三羧酸循環(huán)中。HIF-1也可通過誘導(dǎo)糖元合成酶-1（GYS-1）［47-48］和蛋白質(zhì)磷酸酶1調(diào)節(jié)亞單位3c（PPP1RsC）［49］促進(jìn)糖元生成，或增加肝臟和其他組織中糖元的產(chǎn)量，這樣可降低血糖［50］。

2.2 HIF-2α通路 HIF-2與HIF-1在結(jié)構(gòu)上有48%的相似性［51-53］，但是其功能并不完全相同。TIAN等［52］在1997年克隆出 HIF-2。YI等［54］和 BEALL等［55］指出 HIF-2α 為藏族人受到低氧正選擇的基因，HIF-2α基因也是HIF通路中的重要基因。HIF-1α可能主要參與急性低氧反應(yīng)的應(yīng)答，而HIF-2α主要在慢性低氧中發(fā)揮作用［56-57］。HIF-1α在能量調(diào)節(jié)和葡萄糖穩(wěn)態(tài)中的作用已得到深入研究，然而，對(duì)于HIF-2α的功能目前知道的卻很少。同HIF-1α一樣，HIF-2α也會(huì)增加低氧反應(yīng)基因的表達(dá)［51，58］。雖然其有共同的靶基因（如GLUT-1和血管內(nèi)皮生長因子），但HIF-2也有自己獨(dú)特的靶基因［56，59］。過去認(rèn)為，HIF-2α的活性僅限于內(nèi)皮細(xì)胞，但是近年來的研究發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞﹑胰腺間質(zhì)細(xì)胞﹑腎成纖維細(xì)胞及心肌細(xì)胞中均有HIF-2α的表達(dá)［31，60］。肝臟特異性激活HIF-2α，而非HIF-1α，通過直接和間接作用誘導(dǎo)IRS2，足以放大肝臟胰島素信號(hào)通路［61-63］。肝臟缺氧時(shí)，會(huì)觸發(fā)HIF-2α/IRS2軸，依次激活A(yù)KT﹑GSK3β和mTOR［64］。HIF-2α → IRS2→ AKT→ GSK3β 信號(hào)通路可促進(jìn)糖元合成﹑葡萄糖的吸收及糖酵解［64-66］。AKT是一種絲氨酸/酪氨酸激酶，被激活的AKT從質(zhì)膜上釋放出來，轉(zhuǎn)移到細(xì)胞質(zhì)﹑線粒體和細(xì)胞核內(nèi)，磷酸化各種底物，包括：GSK3β﹑叉頭框蛋白O1（FOXO1）和蛋白激酶B底物160（AS160），其分別調(diào)節(jié)糖元合成﹑糖異生和葡萄糖吸收。同時(shí)，活化的AKT抑制FOXO1﹑PEPCK和G6pc的表達(dá)及糖異生和肝糖元輸出［64］。AKT主要通過調(diào)節(jié)HK Ⅱ［67-68］﹑6-磷酸果糖激酶 -2（PFK2）［69］和 GLUT-1 而發(fā)揮作用［68，70］。此外，肝臟中的胰島素刺激使IRS聚集到IR，隨后激活A(yù)KT﹑GSK3β和mTOR，協(xié)同抑制肝臟糖異生，誘導(dǎo)糖元生成和脂肪生成［24-25］。綜上所述，HIF-1α促進(jìn)糖酵解，而HIF-2α抑制糖異生，從而降低血糖。

2.3 AMPK通路 AMPK是一種保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，其通過感受細(xì)胞能量狀態(tài)來維持細(xì)胞內(nèi)ATP生成和消耗平衡，即能量穩(wěn)態(tài)［71］。當(dāng)AMP/ATP或ADP/ATP或Ca2+增加時(shí)AMPK即可被激活［72］，活化的AMPK將使代謝過程從合成代謝轉(zhuǎn)變?yōu)榉纸獯x［72-73］。AMPK由催化亞基α和調(diào)節(jié)亞基β﹑γ組成，因?yàn)槊糠N亞基均存在2～3種亞型使得AMPK的活性調(diào)節(jié)在不同組織及細(xì)胞中呈現(xiàn)出多樣性。在脂肪組織和骨骼肌，AMPK可促進(jìn)GLUT-4易位到細(xì)胞膜加快葡萄糖的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)［74］。但是，AMPK促進(jìn)GLUT-4易位到胞膜上的信號(hào)機(jī)制不同于胰島素信號(hào)通路［75］，可能與AS160以及其同系物TBC1D1有關(guān)，AMPK磷酸化激活A(yù)S160，促進(jìn)GLUT-4從胞質(zhì)囊泡向細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)運(yùn)［76-78］，TBC1D1的作用機(jī)制與此類似［79-80］。在肝臟，AMPK通過減少糖異生的關(guān)鍵酶（PEPCK和葡萄糖-6-磷酸酶）來維持血糖穩(wěn)定［81-82］。此外，AMPK活化劑AICAR可以加強(qiáng)空腸內(nèi)依賴GLUT-2的葡萄糖攝?。?3-84］。AMPK通過激活PFK-2，使2，6-二磷酸果糖合成增加，進(jìn)而激活6-磷酸果糖激酶-1（PFK-1），促進(jìn)糖酵解［85］?；罨腁MPK也可通過磷酸化抑制糖元合成酶，減少糖元合成［86］?？偟膩碚f，在缺氧條件下，在肝臟中AMPK通過磷酸化作用抑制糖元合成酶，減少肝糖元合成；在骨骼肌收縮過程中AMPK被激活，導(dǎo)致GLUT-4從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞膜上，從而增強(qiáng)了對(duì)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)能力，增加骨骼肌中糖元含量［87］，最終降低血糖。

綜上所述，在高原慢性持續(xù)性低氧環(huán)境下，機(jī)體血糖和胰島素水平均是降低的，持續(xù)性低氧對(duì)血糖的影響是復(fù)雜的﹑多因素的，HIF-1α通過影響GLUT和糖酵解酶從而促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)和糖酵解，HIF-2α通過IRS2/AKT軸抑制糖異生，AMPK通過GLUT-4促進(jìn)肌糖元攝取，通過抑制糖元合成酶減少肝糖元輸出，三者協(xié)同作用降低血糖。本文就慢性持續(xù)性低氧對(duì)血糖的影響，以及低氧環(huán)境下機(jī)體通過HIF﹑AMPK通路對(duì)血糖的調(diào)節(jié)進(jìn)行了闡述，但機(jī)體對(duì)血糖的調(diào)節(jié)是復(fù)雜的過程，其中肝糖元和肌糖元的合成﹑糖元分解和糖酵解對(duì)血糖的調(diào)節(jié)具有重要的意義，需要進(jìn)一步明確低氧環(huán)境下機(jī)體對(duì)葡萄糖的調(diào)節(jié)方式，對(duì)機(jī)體參與低氧適應(yīng)﹑胚胎發(fā)育和傷口愈合等生理情況及OSAHS和癌癥等病理環(huán)境有重要的臨床意義。

作者貢獻(xiàn)：龔俊艷進(jìn)行文章構(gòu)思、文獻(xiàn)收集與整理，撰寫論文，進(jìn)行文章的修訂，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；趙成玉確定文章研究方向，進(jìn)行文章的修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

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