杜怡波，樊慧蓉綜述，閻 昭審校

（1.天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院藥理研究室，天津市腫瘤研究所，國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市“腫瘤防治”重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津300060；2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射醫(yī)學(xué)研究所，天津300192）

長期以來阿膠的關(guān)鍵材料是驢皮[1]，驢皮來源于馬科動物驢，驢廣泛分布在中國的北方，是一種常見的家畜。阿膠是一種凝膠塊狀制品，屬于少數(shù)療效明確的傳統(tǒng)中藥之一。阿膠含有明膠、蛋白質(zhì)賴氨酸、組氨酸、精氨酸、蘇氨酸、微量元素等多種有效成分，有耐缺氧、耐寒冷、抗疲勞、增加體內(nèi)鈣攝入量、抗輻射、抗腫瘤、增強(qiáng)免疫、抗休克、增強(qiáng)記憶、促進(jìn)造血功能、促進(jìn)骨愈合等作用[2-4]。在中國，兩千多年來阿膠作為一種保健食品和傳統(tǒng)中藥被廣泛地應(yīng)用于養(yǎng)生和臨床治療。由于阿膠的效果顯著，并且隨著近代醫(yī)藥研究手段的迅速發(fā)展，對阿膠的研究也更加深入?；诖吮疚木C述了阿膠的化學(xué)成分、藥理作用及在臨床上的應(yīng)用情況，以期為傳統(tǒng)中藥的研發(fā)與臨床應(yīng)用提供參考。

1 化學(xué)成分

研究化學(xué)成分對于傳統(tǒng)中藥的發(fā)展是至關(guān)重要的。這些化學(xué)成分對于理解藥物作用機(jī)制有很重要的意義，并且可以在藥物研發(fā)的發(fā)展中提供理想的生物資源。陳佳等[5]采用一種專屬性檢測方法檢測復(fù)方阿膠漿中的阿膠，利用超高效液相色譜-三重四極桿質(zhì)譜對阿膠的專屬性特征分子離子峰m/z 539.8(雙電荷)→612.4和m/z 539.8(雙電荷)→923.8進(jìn)行檢測，方法高效、快速、專屬，可有效檢測復(fù)方阿膠漿中的阿膠成分。目前，從阿膠中分離的幾種化學(xué)成分包括氨基酸、蛋白質(zhì)、多糖、揮發(fā)性物質(zhì)及無機(jī)物等。

1.1 氨基酸 氨基酸是阿膠中含量最豐富的化學(xué)成分,研究報道采用全自動氨基酸分析儀分別測定18家企業(yè)共18批次阿膠中17種氨基酸的含量，再對含量數(shù)據(jù)進(jìn)行主成分分析和聚類分析，以了解各種氨基酸之間的聯(lián)系，并將相似的阿膠產(chǎn)品進(jìn)行集合與分類,結(jié)果顯示除1批次阿膠外，其余17批次均含有17種目標(biāo)氨基酸，包括蘇氨酸（Thr）、纈氨酸（Val）、甲硫氨酸（Met）、異亮氨酸（Ile）、亮氨酸（Leu）、苯丙氨酸（Phe）和賴氨酸（Lys）7種人體必需氨基酸，尤其以甘氨酸（Gly）和脯氨酸(Pro)的含量較高；氨基酸總含量介于66.1%～82.0%之間，相差較大。從阿膠中提取得到4個主成分，累積貢獻(xiàn)率達(dá)到89.578%，并認(rèn)為Pro、丙氨酸（Ala）、谷氨酸（Glu）、天冬氨酸(Asp)、Leu、Ile、Thr是阿膠的特征氨基酸。聚類分析得到表征3張市售阿膠樹系圖,歐式距離系數(shù)均在0～25之間變動。并且不同企業(yè)阿膠中各種氨基酸的含量也有一定差異，阿膠中蛋白質(zhì)成分主要為膠原蛋白，可以利用測定氨基酸含量來監(jiān)控阿膠質(zhì)量[6]。

1.2 蛋白質(zhì) 阿膠中蛋白質(zhì)用凱氏氮測定法測出含量在74.56%～84.94%。驢皮精煉的過程以及驢皮的構(gòu)成蛋白可以為阿膠的構(gòu)成研究提供線索，驢皮中檢測出3種主要蛋白膠原蛋白α1（I），膠原蛋白α2（I）和驢血清白蛋白，它們在總蛋白中的含量分別是12.6%、11.67%、和19.6%[7]。通常認(rèn)為明膠是阿膠中含量最多并且最具生物學(xué)活性的化學(xué)成分，它是部分膠原蛋白水解后多肽和蛋白質(zhì)的混合物，每一種動物都有特有的標(biāo)志肽，通過LC-MS/MS多反應(yīng)監(jiān)測方法來鑒別，檢測阿膠中是否還有其他動物成分[8]。

1.3 多糖 多糖是驢皮中的重要成分，迄今為止從阿膠中分離出的只有硫酸皮膚素一種，硫酸皮膚素（DS）是一種天然糖胺聚糖，區(qū)別于硫酸軟骨素的表現(xiàn)形式艾杜糖醛酸（一種C-5異構(gòu)的D-葡萄糖醛酸）[9]。糖胺聚糖（glycosaminoglycans,GAG）為廣泛存在于動物結(jié)締組織中的一類由氨基己糖和糖醛酸及其它們異構(gòu)化或硫酸化殘基以雙糖單位重復(fù)構(gòu)成的直鏈多糖[10]。

1.4 揮發(fā)性物質(zhì) 阿膠帶有特殊的腥味，氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法分析阿膠中的腥味物質(zhì)，從阿膠中檢測出總共23種揮發(fā)性物質(zhì)。這些揮發(fā)性物質(zhì)主要包括酯類、酮類、鹵代烴類化合物、雜環(huán)化合物和其他類物質(zhì)[11]。

1.5 無機(jī)物 目前通過原子吸收法、發(fā)射光譜和電感耦合等離子體原子發(fā)射光譜法已發(fā)現(xiàn)8種無機(jī)氧化物和26種無機(jī)元素。鈣氧化物（0.18%）和鈉（0.35%）分別是無機(jī)物中的高含量物質(zhì)。阿膠中金屬元素主要有 K、Na、Ca、Mg、Fe、Al、Mn、Zn、Cr、Pt、Pb、Mo、Sr等；微量元素有 Fe、Cu、Zn、Mn、Cr、Ni、V、Sr等[12]。

1.6 其他成分 研究發(fā)現(xiàn)阿膠中還含有亞麻酸甲酯、亞油酸甲酯、油酸甲酯、硬脂酸甲酯和棕櫚酸甲酯，它們的含量范圍分別為 19.00～114.00、157.88～947.28、48.56～291.36、5.52～33.12、17.60～105.60 μg/mL；經(jīng)過研究同時表明，用核桃油代替豆油生產(chǎn)制作阿膠，可提高產(chǎn)品中不飽和脂肪酸的含量[13]。

2 藥理作用

2.1 對血液疾病的抑制作用 據(jù)報道阿膠可治療多種血液疾病，具有抗失血性貧血、抗溶血性貧血作用；可明顯升高失血性貧血小鼠的紅細(xì)胞和血紅蛋白、白細(xì)胞作用[14]。

2.1.1 抗貧血作用 作為傳統(tǒng)中藥，阿膠作為臨床補(bǔ)血良藥已經(jīng)有超過兩千多年的歷史,然而直到近代運(yùn)用藥理方法對阿膠抗貧血作用過程進(jìn)行的研究卻很少。據(jù)報道采用60Co放射線、環(huán)磷酰胺、氯霉素所致骨髓抑制的小鼠模型，研究復(fù)方阿膠漿對骨髓抑制小鼠的造血功能的影響，結(jié)果顯示復(fù)方阿膠漿能夠顯著提高小鼠外周血細(xì)胞和骨髓單核細(xì)胞數(shù)量、增加小鼠體質(zhì)量、逆轉(zhuǎn)胸腺和脾萎縮，并且存在劑量相關(guān)性[15]。研究發(fā)現(xiàn)阿膠可以改善患地中海貧血孕婦的癥狀，并且不影響體內(nèi)鐵元素[16]。臨床上對患者進(jìn)行常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合復(fù)方阿膠漿進(jìn)行治療，結(jié)果顯示服用復(fù)方阿膠漿的患者的治療效果明顯優(yōu)于沒有服用的患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），且其安全性高[17]。

2.1.2 血小板減少癥治療 止血是數(shù)千年來記錄下來的阿膠的另一種重要的治療作用,現(xiàn)代藥理研究理論中，血小板的主要生物學(xué)功能是通過形成血栓來阻止出血及保持血管完整性，血小板是原發(fā)止血中必不可少的，但也是二次止血最密切相關(guān)的細(xì)胞，因?yàn)樗鼈兲峁┠府a(chǎn)生的場所[18]。據(jù)報道復(fù)方阿膠漿聯(lián)合個性化綜合護(hù)理可有效緩解宮頸癌化療所致骨髓抑制，明顯提高血小板水平[19]。

2.1.3 增加白細(xì)胞 白細(xì)胞是先天免疫的主要吞噬細(xì)胞和最終效應(yīng)細(xì)胞，起到清除細(xì)胞外病原體的重要作用[20]。阿膠提高白細(xì)胞水平的作用受到越來越多研究者的密切關(guān)注，李敏等[21]研究發(fā)現(xiàn)阿膠經(jīng)酶解后相對分子質(zhì)量減小且具有顯著的補(bǔ)血升白作用。研究發(fā)現(xiàn)阿膠與化療藥聯(lián)用可以改善單獨(dú)使用化療藥導(dǎo)致的白細(xì)胞減少癥[22]。干燥綜合征是一種自身免疫性疾病，它引起的白細(xì)胞減少癥常用鯊肝醇、腺嘌呤等藥物治療，盡管升高白細(xì)胞作用迅速，一旦停藥，白細(xì)胞會繼續(xù)減少，長期應(yīng)用副作用大，通過臨床對照觀察，發(fā)現(xiàn)復(fù)方阿膠漿在治療干燥綜合征導(dǎo)致的白細(xì)胞減少癥方面有顯著效果[23]。

2.2 抗衰老 研究表明氧化應(yīng)激隨著年齡增長也會不斷加劇[24]?；钚匝踝杂苫≧OS），具有很強(qiáng)的生物活性，易與細(xì)胞成分反應(yīng)，造成生物膜系統(tǒng)和生物結(jié)構(gòu)的損壞，使蛋白質(zhì)失活，引起細(xì)胞DNA、RNA在結(jié)構(gòu)和功能上的損害，這些過程會造成細(xì)胞突變、衰老和凋亡[25]。阿膠在中國作為一種養(yǎng)生藥，始終被認(rèn)為具有抗衰老的作用。據(jù)報道將復(fù)方阿膠漿分解成碎片進(jìn)行調(diào)查研究，72種成分通過液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀檢測鑒定，結(jié)果顯示阿膠中的咖啡?？崴帷⑻胰~珊瑚苷等成分可以緩解H2O2誘導(dǎo)的氧化損傷[26]。

2.3 抗腫瘤作用 腫瘤是機(jī)體在各種致瘤因素作用下，局部組織的細(xì)胞在基因水平上失去對其生長的正常調(diào)控導(dǎo)致異常增生與分化而形成的新生物，可能會危及生命[27]。目前治療腫瘤主要包括手術(shù)、放療、化療、中醫(yī)藥及生物治療等?；?，又稱為化學(xué)治療，是用化學(xué)合成藥物治療疾病的方法，是治療腫瘤重要手段之一。但多數(shù)的抗腫瘤藥物在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時，往往對正常細(xì)胞也有不同程度的損傷，因此就會出現(xiàn)一系列的毒副反應(yīng)[28]。復(fù)方阿膠漿通過調(diào)節(jié)細(xì)胞分化、生長、增殖和凋亡來抑制腫瘤，并且因其能增加造血和增強(qiáng)免疫力，可以作為輔助用藥[29]。孫敘敏等[30]研究發(fā)現(xiàn)復(fù)方阿膠漿的抗腫瘤作用可能與下調(diào)腫瘤組織中CyclinD1、CD44的表達(dá)水平，干預(yù)細(xì)胞周期、抑制腫瘤的侵襲性有密切關(guān)系，并有可能改善預(yù)后。

2.4 免疫調(diào)節(jié)作用 免疫是人體的一種生理功能，人體依靠這種功能識別“自己”和“非己”成分，從而破壞和排斥進(jìn)入人體的抗原物質(zhì)（如病菌等），或人體本身所產(chǎn)生的損傷細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞等，以維持人體的健康。劉元濤等[31]研究發(fā)現(xiàn)阿膠經(jīng)過仿生酶解后，更易于人體吸收,提高免疫力的作用增強(qiáng)。盧艷等[32]研究發(fā)現(xiàn)阿膠棗具有較強(qiáng)的調(diào)節(jié)小鼠免疫功能、調(diào)節(jié)小鼠體液免疫功能和調(diào)節(jié)小鼠巨噬細(xì)胞吞噬功能的作用,同時,阿膠棗各劑量組均未見免疫抑制現(xiàn)象。

2.5 骨骼修復(fù)作用 常德有等[33]的一項(xiàng)研究表明阿膠對肉瘤大鼠的成骨細(xì)胞增殖沒有影響，但是通過提高體外堿性磷酸酶的合成對成骨細(xì)胞的分化有明顯的作用。賈玉民等[34]研究發(fā)現(xiàn)，阿膠補(bǔ)腎健骨方給藥大鼠血清中 PICP、CN、1,25（OH）2D3、25（OH）D3的含量及腎臟VDR基因的表達(dá)水平明顯高于（P＜0.05）模型組，表明阿膠對骨質(zhì)疏松有防治作用。

2.6 抗炎作用 炎癥是十分常見而又重要的基本病理過程，體表的外傷感染和各器官的大部分常見病和多發(fā)病(如癤、癰、肺炎、肝炎、腎炎等）都屬于炎癥性疾病。阿膠具有抑制哮喘Th2細(xì)胞優(yōu)勢反應(yīng)的作用，而調(diào)節(jié)Th1/Th2型細(xì)胞因子平衡時，減輕哮喘大鼠肺組織嗜酸性細(xì)胞炎癥反應(yīng)[35]。李洪梅等[36]研究發(fā)現(xiàn)復(fù)方阿膠顆粒對成年大鼠血清卵泡刺激素和雌二醇水平具有降低作用；復(fù)方阿膠顆粒高劑量組可明顯提高小鼠網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬功能,提高廓清指數(shù)K值和校正廓清指數(shù)α值,與模型對照組相比具有顯著性差異；復(fù)方阿膠顆粒對巴豆油致小鼠耳腫脹具有一定的抑制作用，結(jié)果表明復(fù)方阿膠顆粒具有調(diào)節(jié)激素水平、調(diào)節(jié)免疫和抗炎作用。

2.7 抗疲勞作用 李輝等[37]研究發(fā)現(xiàn)阿膠富含膠原蛋白、藥效氨基酸和必需氨基酸等活性成分，能顯著延長小鼠負(fù)重游泳時間，提高血紅蛋白含量，減少運(yùn)動后小鼠體內(nèi)血清尿素氮的產(chǎn)生，顯著提高小鼠肝糖原。張路等[38]研究BALB/C純系雄性小鼠的負(fù)重游泳實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示復(fù)方阿膠漿組血乳酸、丙二醛血清肌酸激酶、乳酸脫氫酶等含量顯著降低，血紅蛋白、肝糖原、血清尿素氮等含量顯著增加，SOD和谷胱甘肽過氧化物酶活性明顯增強(qiáng)，表明復(fù)方阿膠漿可有效延緩疲勞的產(chǎn)生、提高機(jī)體組織對疲勞的耐受力。

2.8 其他作用 汝文文等[39]研究發(fā)現(xiàn)阿膠對絕經(jīng)期大鼠卵巢顆粒細(xì)胞的凋亡及相關(guān)基因Bcl-2和Bax表達(dá)的影響，結(jié)果顯示阿膠可使卵巢凋亡基因Blc-2表達(dá)增強(qiáng)，促凋亡基因Bax表達(dá)減弱，Bcl-2/Bax比例增加，證明阿膠可抑制卵巢顆粒細(xì)胞凋亡，進(jìn)而改善卵巢功能。姚麗雯等[40]研究發(fā)現(xiàn)復(fù)方阿膠漿聯(lián)合克羅米芬可更有效地調(diào)節(jié)體內(nèi)性激素水平，促進(jìn)卵泡發(fā)育，健全黃體功能，促進(jìn)排卵，改善子宮卵巢血供，增強(qiáng)子宮內(nèi)膜容受性，顯著提高妊娠率。臨床觀察討論后發(fā)現(xiàn)：中藥阿膠、白及、錫類散聯(lián)合保留灌腸，適用于絕大多潰瘍性結(jié)腸炎的患者，治療效果顯著，并能有效防止復(fù)發(fā)。

3 展望

阿膠是通過蒸煮和濃縮方式從驢皮中提取的一種凝膠類似物，它作為傳統(tǒng)中藥已經(jīng)被使用了兩千多年。從阿膠中檢測和分離出來的成分主要包括氨基酸、蛋白質(zhì)/明膠、多糖、揮發(fā)性物質(zhì)、無機(jī)物等。目前只對阿膠的部分有效成分做了研究，其他成分是否參與某些生物學(xué)作用尚不清楚，因此進(jìn)一步研究活性成分及其藥理作用機(jī)制，對于開發(fā)保健品和藥品資源具有重要的意義[41]。隨著我國醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)的日益發(fā)展以及對外貿(mào)易不斷擴(kuò)大，阿膠產(chǎn)量雖逐年增加，但受阿膠原料驢皮資源所限，仍不能滿足需要，為此科研人員研發(fā)以豬皮代替驢皮的新阿膠產(chǎn)品。臨床試驗(yàn)觀察幾種血液病治療結(jié)果，阿膠和新阿膠療效基本相似[42]。如若以豬皮為原料的新阿膠得以推廣使用，將對人民健康和醫(yī)療事業(yè)發(fā)展有重要的貢獻(xiàn)。

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