史君華，范惠先，郜曉飛，張彌蘭

（1.登封市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,登封452470；2.河南省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，鄭州450003）

結(jié)核性腦膜炎是由于結(jié)核桿菌侵襲腦實(shí)質(zhì)或者腦膜中樞神經(jīng)系統(tǒng)引起的感染性疾病之一，屬于肺外結(jié)核病的一種類型[1]。結(jié)核性腦膜炎的發(fā)病率在我國(guó)呈逐年上升趨勢(shì)，病情急性進(jìn)展性發(fā)作會(huì)使大腦存在不可逆的損傷，致死和致殘率極高。另外，結(jié)核性腦膜炎由于發(fā)病部位解剖結(jié)構(gòu)的特殊性，炎癥反應(yīng)不易發(fā)現(xiàn)。目前臨床上針對(duì)結(jié)核性腦膜炎的特異性診斷仍存在空白[2]。結(jié)核性腦膜炎的診斷金標(biāo)準(zhǔn)就是腦脊液查出或者培養(yǎng)出抗酸桿菌，但是臨床漏診率極高，而細(xì)菌培養(yǎng)周期長(zhǎng)，對(duì)結(jié)核性腦膜炎的診斷不利。目前臨床上部分學(xué)者發(fā)現(xiàn)腺苷脫氨酶（ADA）在輔助診斷結(jié)核性腦膜炎方面有很大的優(yōu)勢(shì)，是值得深入探討的特異性指標(biāo)，且隨訪研究還發(fā)現(xiàn)其對(duì)治療預(yù)后有提示作用，建議進(jìn)行多中心的隨機(jī)對(duì)照研究[3]。因此，本研究重點(diǎn)探討結(jié)核性腦膜炎患者腦脊液ADA水平及其動(dòng)態(tài)變化的診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2014年3月-2017年3月于我院就診的82例疑似腦膜炎患者臨床資料，同時(shí)排除合并腦梗死、腦出血及腦腫瘤等其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，排除合并嚴(yán)重肝腎功能障礙的患者。82例患者中男性40例，女性42例，年齡23～60歲，平均（51.5±6.5）歲，病程 3～10 個(gè)月，平均（4.5±1.5）個(gè)月。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有入選患者均簽署知情同意書。

1.2 方法 所有患者均進(jìn)行腰椎穿刺并留取腦脊液，3 000 r/min離心操作15 min留取腦脊液上清液，采用日立全自動(dòng)生化分析儀（酶顯色法）進(jìn)行腦脊液常規(guī)ADA檢查，腦脊液結(jié)核桿菌培養(yǎng)，腦脊液涂片（抗酸桿菌）及腦脊液腫瘤細(xì)胞學(xué)檢查等。另外，結(jié)核性腦膜炎患者在聯(lián)合抗結(jié)核治療后、4周后、8周后及6個(gè)月后需要復(fù)查腦脊液ADA水平。同時(shí)建立受試者工作曲線（ROC曲線），以靈敏度為縱軸，以1-特異度為橫軸，連接各點(diǎn)繪制曲線，然后計(jì)算曲線下的面積，面積越大，診斷價(jià)值越高。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，計(jì)數(shù)資料比較采用配對(duì)χ2檢驗(yàn)，不同時(shí)期ADA水平的比較采用重復(fù)資料方差分析，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 腦脊液ADA檢測(cè)的靈敏度及特異性分析 患者腦脊液的ADA檢測(cè)診斷結(jié)核性腦膜炎的敏感度為 56.41%（22/39），特異度為 86.05%（37/43），陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為78.57%（22/28），陰性預(yù)測(cè)值為68.51%（37/54），準(zhǔn)確度為 71.95%（59/82），假陽(yáng)性率為13.95%（6/43），假陰性率為 43.60%（17/39），ROC 曲線下面積 0.73（圖 1）。

2.2 結(jié)核性腦膜炎患者治療前后ADA水平變化情況 所有患者經(jīng)抗結(jié)核治療后癥狀均有明顯改善，且與治療前比較，治療2周后、4周后、8周后及6個(gè)月后，結(jié)核性腦膜炎患者的ADA水平均明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但治療后與4周后、8周后患者的ADA水平比較，差異無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而治療6個(gè)月后ADA水平顯著低于治療后及4周后、8周后患者的ADA水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表 1。

圖1 腦脊液ADA檢測(cè)診斷結(jié)核性腦膜炎的ROC曲線

3 討論

表1 結(jié)核性腦膜炎患者治療前后ADA水平變化情況

我國(guó)是結(jié)核性傳染病大國(guó)，通過(guò)大力倡導(dǎo)疫苗的普及，結(jié)核病的傳染性一度得到抑制。但近些年來(lái)隨著結(jié)核桿菌的特異性變異，變異疫苗研制不及時(shí)，結(jié)核病在現(xiàn)代社會(huì)有逐年升高的趨勢(shì)。一方面，結(jié)核性腦膜炎伴隨結(jié)核桿菌的變異；另一方面，可能早期大劑量充足的抗菌藥物的應(yīng)用，使其臨床癥狀已然不典型，與常見的其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)傳染性疾病如化膿性腦膜炎及病毒性腦膜炎等較難鑒別[4]。常見的CT和MRI對(duì)結(jié)核性腦膜炎、化膿性腦膜炎及病毒性腦膜炎的早期鑒別診斷較困難，除非病情已進(jìn)展到侵襲的腦組織面積較大時(shí)，才略可初步診斷，極大耽誤早期治療的時(shí)機(jī)[5]。隨著腦脊液生化細(xì)胞學(xué)檢查的應(yīng)用，腦脊液涂片或者腦脊液微生物培養(yǎng)出抗酸桿菌成為診斷結(jié)核性腦膜炎的金標(biāo)準(zhǔn)，但是抗酸桿菌的培養(yǎng)需要很高的培養(yǎng)基條件，培養(yǎng)周期很短，需要很多經(jīng)濟(jì)上的支持，且檢查結(jié)果的漏診率非常高[6]。目前臨床上興起的γ-干擾素釋放試驗(yàn)可以較為準(zhǔn)確地診斷是否存在結(jié)核桿菌的感染[7]，但是γ-干擾素釋放試驗(yàn)需要搜集大量的腦脊液才能完成檢查，相對(duì)而言檢查成本和風(fēng)險(xiǎn)較大[8]。

腺苷脫氨酶是嘌呤代謝過(guò)程中的核苷酸氨基水解酶，分布在人體的各個(gè)器官組織中，尤其以胸腺、脾和其他淋巴組織中的T細(xì)胞多見[9]。當(dāng)結(jié)核桿菌感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)后，引起的免疫應(yīng)答反應(yīng)以細(xì)胞免疫為主，因而ADA在腦脊液的特異性升高應(yīng)該是其成為診斷結(jié)核性腦膜炎的有效指標(biāo)的理論依據(jù)。有報(bào)道，在對(duì)比其他中樞性神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病中，ADA在結(jié)核性腦膜炎中的含量明顯升高，是一項(xiàng)簡(jiǎn)單快速相對(duì)省時(shí)省力的化驗(yàn)檢查[10]。部分學(xué)者還將ADA聯(lián)合腦脊液檢查中的其他常規(guī)生化指標(biāo)如腦脊液蛋白、CRP等進(jìn)行聯(lián)合診斷價(jià)值分析，尚缺乏特異性[11]。有學(xué)者報(bào)道，對(duì)結(jié)核性腦膜炎患者的治療后隨訪發(fā)現(xiàn)，復(fù)查ADA水平呈明顯下降，對(duì)于結(jié)核性腦膜炎的預(yù)后有評(píng)價(jià)意義[12]。

本研究結(jié)合我院病例分析ADA的水平在結(jié)核性腦膜炎的診斷價(jià)值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者腦脊液ADA檢測(cè)的診斷結(jié)核性腦膜炎的敏感度為56.41%，特異度為86.05%，數(shù)據(jù)略低于同類研究報(bào)道結(jié)果[13]，主要考慮與本研究條件有限，納入的病例樣本較小有關(guān)，但是得出的結(jié)論中ADA的診斷特異度仍然明顯較高，與汪春雷等[14]報(bào)道一致。跟蹤隨訪研究發(fā)現(xiàn)，與治療前比較，治療后、4周后、8周后及6個(gè)月后，結(jié)核性腦膜炎患者的ADA水平均明顯下降，但治療后與4周后、8周后患者的ADA水平比較，差異無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而與6個(gè)月后患者復(fù)查的ADA水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明ADA在結(jié)核性腦膜炎患者的腦脊液水平中存在動(dòng)態(tài)改變，隨著病情的控制，ADA水平也在逐漸下降，且在隨訪治療6個(gè)月后達(dá)到穩(wěn)定水平。也有報(bào)道稱結(jié)核性腦膜炎ADA水平在治療后6周內(nèi)有動(dòng)態(tài)改變[15]，因此認(rèn)為ADA在結(jié)核性腦膜炎患者的腦脊液水平的動(dòng)態(tài)演變過(guò)程仍然需要更多學(xué)者開展大規(guī)模的研究，得出適合臨床的有效預(yù)后依據(jù)。

綜上所述，ADA水平在結(jié)核性腦膜炎和非結(jié)核性腦膜炎中表達(dá)差異較顯著，雖檢測(cè)的敏感性不強(qiáng)，但特異性相對(duì)較高，可以作為目前缺乏有效診斷方法的結(jié)核性腦膜炎診斷的重要參考指標(biāo)。隨著結(jié)核性腦膜炎的治療，ADA存在明顯的動(dòng)態(tài)演變趨勢(shì)，對(duì)評(píng)價(jià)結(jié)核性腦膜炎的預(yù)后具有很高的參考價(jià)值。

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