劉頌平 綜述，華克勤 審校

（1.江蘇大學附屬第四醫(yī)院婦科，鎮(zhèn)江 212001；2.復(fù)旦大學附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院婦科，上海200090）

子宮內(nèi)膜異位癥（內(nèi)異癥）是婦產(chǎn)科的常見病和多發(fā)病，是引起育齡期婦女不孕及慢性盆腔疼痛的主要原因之一[1]。其雖為良性病變，但在生物學行為上卻具有增生、浸潤、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移等惡性特征，目前具體發(fā)病機制不詳[2]，臨床具有高復(fù)發(fā)率[3]，嚴重影響廣大女性身心健康。眾所周知，免疫系統(tǒng)具有識別和清除機體外來感染因子和自身衰老物質(zhì)的功能，而內(nèi)異癥患者的機體允許異位內(nèi)膜組織在腹腔內(nèi)種植，提示患者的的免疫系統(tǒng)可能存在異常。研究顯示，子宮內(nèi)膜異位癥患者自身抗體檢出率高，且不少患者合并類風濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病，認為子宮內(nèi)膜異位癥可能是一種免疫性疾病[4]。巨噬細胞(macrophages)作為天然免疫的主要功能細胞，在炎癥和宿主防御中發(fā)揮重要作用，構(gòu)成機體免疫的第一道防線[5-6]，同時還參與組織修復(fù)和血管的新生等[7]，其在子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)生發(fā)展中的作用日益受到學者們的關(guān)注，現(xiàn)就相關(guān)巨噬細胞在子宮內(nèi)膜異位癥中的研究現(xiàn)狀做一綜述。

1 巨噬細胞與內(nèi)異癥腹腔微環(huán)境變化

研究表明，90%的女性存在經(jīng)血逆流，而只有少部分患者發(fā)生子宮內(nèi)膜異位癥。逆流入腹腔的子宮內(nèi)膜如何能在腹腔種植并生長，腹腔局部微環(huán)境的改變是其重要的容許條件之一。巨噬細胞是機體腹腔免疫系統(tǒng)最為關(guān)鍵的細胞成分之一，早在1981年，Haneya等[8]檢測子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔液中的細胞成分，發(fā)現(xiàn)巨噬細胞的含量較正常人明顯增多。單核細胞趨化蛋白-l(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)和巨噬細胞移動抑制因子 (macrophage migration inhibitor factor，MIF)被認為是引起子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔液中巨噬細胞聚集的重要因子[9-10]。MIF可通過先激活隨后失活RhoA、Racl、CDe42等分子的方式調(diào)節(jié)Rho家族GTP酶(Rho family of GTPases)細胞遷移信號傳導通路，首先促使巨噬細胞在子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔液中的聚集，繼而促進巨噬細胞在子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔液中的滯留[11]。在缺乏這一經(jīng)典通路受體CD74的情況下，MIF也可與替代受體CXCR4相結(jié)合，繼續(xù)介導這一通路的生物學效應(yīng)[12]。李建等[13]運用光學顯微鏡觀察子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔液中巨噬細胞的運動情況，Cell Sense Standard軟件進行圖像記錄，發(fā)現(xiàn)內(nèi)異癥患者腹腔液中巨噬細胞的運動速率顯著降低，而MIF的濃度顯著升高，巨噬細胞從而被MIF滯留于盆腔，與國外研究結(jié)論一致。

腹腔中的巨噬細胞能夠感知逆流經(jīng)血中的內(nèi)膜發(fā)出的各種信號，如：組織碎片、局部出血、鐵超載、炎癥因子、局部缺氧等，在這些異物和炎癥反應(yīng)、細胞因子的刺激下發(fā)生活化[14]，活化后的巨噬細胞進一步分泌、釋放趨化因子、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）β、血管新生因子、白細胞介素(IL，如 IL-1，IL-6等)等，參與子宮內(nèi)膜異位癥腹腔炎癥微環(huán)境的形成[15]。同時，一方面，由于子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔液中巨噬細胞的MMP-9和CD36的表達和活性受到抑制，減弱了巨噬細胞的吞噬能力[16]，另一方面，巨噬細胞還可調(diào)節(jié)其他免疫細胞的清除能力，比如巨噬細胞活化后可使子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔液中IL-6水平升高，進而下調(diào)NK細胞的顆粒酶B和穿孔素的表達，抑制NK細胞的細胞毒性[17]，均可導致相對耐受的免疫微環(huán)境。進入腹腔中的子宮內(nèi)膜逃避了免疫監(jiān)視，在局部炎癥微環(huán)境各種細胞因子的作用下，發(fā)生黏附、血管新生、侵襲生長，導致了子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生發(fā)展。

2 巨噬細胞與異位內(nèi)膜生長

異位內(nèi)膜之所以能夠在腹腔內(nèi)繼續(xù)生長，血管新生是其基本的先決條件[18]。

血管新生主要經(jīng)過3個階段，分別是新生血管萌芽、血管內(nèi)皮細胞的增殖和遷移以及血管管狀結(jié)構(gòu)的成熟[19]。研究表明[20]，巨噬細胞尤其M2型巨噬細胞通常聚集于子宮內(nèi)膜異位癥病灶處，募集循環(huán)中的內(nèi)皮祖細胞并維持其存活，形成病灶新生血管的血管壁，為血管新生奠定基礎(chǔ)。

同時，血管新生還是一個促血管形成因子和抑制因子協(xié)調(diào)作用的復(fù)雜過程。Na等[21]發(fā)現(xiàn)，腹腔液中大量的促血管生長因子來自于腹腔液中的巨噬細胞。血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）是血管網(wǎng)形成中必不可少的血管生成因子，早在1996年已有學者采用流式細胞術(shù)將子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔液中的巨噬細胞分離出來，發(fā)現(xiàn)巨噬細胞內(nèi)VEGF呈高表達，證實了巨噬細胞能夠分泌大量VEGF進入腹腔中[22]。同時，體外研究發(fā)現(xiàn)[23]，子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔液中巨噬細胞分泌的TNF-α、IL-6能夠上調(diào)自身VEGF的表達，認為炎癥環(huán)境下巨噬細胞不僅可以促進血管新生，并且具有分泌其他細胞因子放大這一效應(yīng)的功能。高遷移率族蛋白B1（high mobility groupbox 1 protein，HMGB1）是一種巨噬細胞激活因子，其在體外培養(yǎng)的巨噬細胞中可以受到脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）或者一些促炎癥的細胞因子的刺激，從細胞核轉(zhuǎn)運至細胞質(zhì)中，最終釋放到細胞外[24]。在子宮內(nèi)膜異位癥腹腔液中，HMGB1與有活性的巨噬細胞膜受體結(jié)合后，可以促進巨噬細胞產(chǎn)生VEGF及其他炎癥因子，間接促進血管新生[25]。此外，TNF-α也是子宮內(nèi)膜異位癥腹腔液源于巨噬細胞的一種重要的血管生成因子，可促進異位癥病灶的血管形成和盆腔粘連，并可通過激活NF-κB形成級聯(lián)反應(yīng)，增加炎癥因子和趨化因子的合成，增強子宮內(nèi)膜的侵襲和血管形成能力[26]。

3 內(nèi)異癥巨噬細胞的極化與功能異常

巨噬細胞根據(jù)其輔助T細胞的不同可分為經(jīng)典激活型(M1型)和替代激活型（M2型）。M1型以吞噬殺菌，釋放炎癥因子，發(fā)揮促炎作用為主，主要參與Th1型免疫應(yīng)答，M2型巨噬細胞以降低炎癥反應(yīng)，發(fā)揮組織修復(fù)功能為主，主要參與Th2型免疫應(yīng)答，兩者在特定的微環(huán)境下可以互相轉(zhuǎn)換[27]。巨噬細胞具有一定的可塑性，在不同微環(huán)境的影響下，巨噬細胞可表現(xiàn)出活化特性的差異，產(chǎn)生表型和功能的分化。研究者在體外實驗中發(fā)現(xiàn)，將子宮內(nèi)膜基質(zhì)細胞與巨噬細胞共培養(yǎng)時巨噬細胞向M2型活化方向偏轉(zhuǎn)[28]，Bacci等[29]報道子宮內(nèi)膜異位癥患者病灶組織及腹腔液中的巨噬細胞均高表達M2型的巨噬細胞，將Ml型活化的巨噬細胞注入小鼠腹腔能顯著抑制造模后病灶的生長，而將M2型活化的巨噬細胞注入小鼠腹腔則明顯促進了異位病灶的生長，認為巨噬細胞選擇性活化參與了子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生發(fā)展。Yuan等[30]在動物實驗中同樣發(fā)現(xiàn)，向C57BL/6雌性小鼠腹腔注射子宮內(nèi)膜后，其腹腔液中M2型巨噬細胞增多而M1型巨噬細胞減少，且兩者在不同分期子宮內(nèi)膜異位癥中發(fā)揮不同的作用。迄今為止，巨噬細胞功能極化的內(nèi)在機制尚不明確，推測與轉(zhuǎn)錄因子、信號通路等存在一定關(guān)聯(lián)。Notch通路在巨噬細胞極化中控制基因的表達，研究證明，通過NICD1反式激活M1型基因?qū)е翹otch1的激活效應(yīng)，很可能是Notch1依賴的巨噬細胞M1極化的分子機制之一[31]。PI3K通路在巨噬細胞生存中發(fā)揮重要作用，早期研究發(fā)現(xiàn)AKt1基本由PI3K激活，不同的AKt激酶對巨噬細胞極化發(fā)揮作用不同，AKt1消融導致巨噬細胞M1型極化，AKt2消融導致巨噬細胞M2型極化[32]。

此外，有學者檢測了子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔液中巨噬細胞的運動速度及軌跡，發(fā)現(xiàn)內(nèi)異癥患者腹腔液中的巨噬細胞運動速度較為緩慢，且功能不活躍，巨噬細胞激活、粘附時表達的分子標記物CD69、CD71和CD54也呈現(xiàn)低表達，總體來說巨噬細胞的功能均處于低靡狀態(tài)，提示巨噬細胞的清道夫功能減弱也可能是導致子宮內(nèi)膜異位癥重要原因[33]。

4 內(nèi)異癥巨噬細胞的功能調(diào)節(jié)

巨噬細胞的功能受到激素水平和細胞因子的調(diào)控。研究顯示，雌激素可以促進巨噬細胞集落刺激因子（M-CSF）誘導的巨噬細胞中IRF4的表達，促進巨噬細胞M2型極化[34]。子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔巨噬細胞中雌激素受體表達增加，體外實驗中雌激素處理的子宮內(nèi)膜異位癥小鼠病灶中巨噬細胞的募集和活化增強，且能刺激巨噬細胞釋放神經(jīng)因子，從而參與介導疼痛的發(fā)生[35]。

1,25（OH）2D3是一種具備多種生理功能的內(nèi)激素，其活性由維生素D受體基因（VDR）介導。單獨的維生素D對巨噬細胞極化并無調(diào)節(jié)作用，但在高糖情況下，1,25（OH）2D3干預(yù)后細胞中與M1型巨噬細胞相關(guān)的TNF-α、IL-12、iNOS表達減少，與M2型巨噬細胞相關(guān)的MR、Arg-1含量增加，巨噬細胞發(fā)生M2型極化[36]。當VDR的表達被VDRsiRNA抑制時，1,25(OH)2D3無法發(fā)揮上述作用，表明活性維生素D通過VDR通路促進M1型巨噬細胞向M2型極化[37]。

此外，在IL-4、IL-13、IL-10和糖皮質(zhì)激素等的作用下，巨噬細胞可以發(fā)生M2極化，清除細胞和組織碎片，發(fā)揮抗炎作用，并促進血管新生，參與組織的修復(fù)與重構(gòu)[38]。活化的巨噬細胞釋放的細胞因子能促進內(nèi)膜組織在腹腔中黏附、增殖、侵襲及血管新生，同時在子宮內(nèi)膜異位癥微環(huán)境中的巨噬細胞也受到這些細胞因子的誘導和調(diào)控，發(fā)生基因表達和行為功能的改變，高表達G蛋白偶聯(lián)的雌激素受體（GPER），從而增強對雌激素的敏感性，參與子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)展過程[39]。

5 內(nèi)異癥巨噬細胞的靶向治療

動物實驗中，如果造模前用單克隆抗體或氯膦酸鹽脂質(zhì)體等去除受體小鼠腹腔中的巨噬細胞，發(fā)現(xiàn)內(nèi)膜組織可以黏附和定植到腹膜上，但不能生長和形成病灶；而如果異位病灶初步形成后去除受體小鼠的腹腔巨噬細胞，則病灶組織不能繼續(xù)生長且內(nèi)部不能形成血管網(wǎng)絡(luò)和腺體[29]，說明巨噬細胞對于子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生發(fā)展可能是必不可少的，可以作為治療靶點。如何從巨噬細胞活化類型出發(fā)，阻斷局部微環(huán)境中巨噬細胞向M2型極化有望成為子宮內(nèi)膜異位癥新的研究熱點和治療途徑。

研究表明[20]，子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)巨噬細胞（endometriosis associated macrophages）與腫瘤相關(guān)巨噬細胞（tumor-associated macrophages，TAMs）具有一定相似性，均在活化狀態(tài)和功能上發(fā)生M2型極化。近年來，在腫瘤免疫治療領(lǐng)域，已經(jīng)開展了很多針對TAMs的治療，且部分已進入臨床試驗階段。國外有學者報道[40]，用集落刺激因子-1（colony stimulating factor-1，CSF-1）受體的抗體阻斷CSF-1對巨噬細胞的作用后，腫瘤患者腫瘤組織內(nèi)TAMs的數(shù)量能明顯減少，該藥已經(jīng)在對巨細胞瘤患者進行的一期臨床試驗中表現(xiàn)出明顯的治療作用,可望在子宮內(nèi)膜異位癥治療領(lǐng)域開展類似應(yīng)用研究。

此外，巨噬細胞部分受到雌激素的調(diào)控，動物實驗發(fā)現(xiàn)[41]，雌激素受體抑制劑oxa-bicycloheptene sulfonate（OBHS）與chloroindazole（CLI）在子宮內(nèi)膜異位癥小鼠模型中能夠通過抑制炎癥反應(yīng)及血管、神經(jīng)生成有效地抑制病灶生長和促進已有病灶的萎縮,且不影響小鼠的動情周期及生育力，而這一療效在去除巨噬細胞后明顯減弱，提示雌激素受體抑制劑亦有望通過調(diào)控巨噬細胞用于預(yù)防和治療子宮內(nèi)膜異位癥。

目前，子宮內(nèi)膜異位癥巨噬細胞的靶向治療尚處于起步階段，調(diào)控巨噬細胞極化有望從源頭控制腹腔微環(huán)境的改變及血管新生，可以協(xié)同抗VEGF的藥物治療，將為子宮內(nèi)膜異位癥患者的治療提供新的選擇。

6 結(jié)語

綜上所述，巨噬細胞通過形成子宮內(nèi)膜異位癥腹腔局部炎癥微環(huán)境和相對耐受的免疫微環(huán)境，促進血管新生，發(fā)生M2型功能極化等參與子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生發(fā)展，其功能受到雌激素、細胞因子的調(diào)節(jié)。目前，雖然有關(guān)巨噬細胞在子宮內(nèi)膜異位癥腹腔局部微環(huán)境、血管新生、M2型極化及功能調(diào)節(jié)方面存在的復(fù)雜調(diào)控網(wǎng)絡(luò)尚不明了，但是基于已有研究結(jié)果進行的巨噬細胞靶向治療研究已經(jīng)開始起步。我們相信，隨著研究的深入，這些謎團會逐一解開，為子宮內(nèi)膜異位癥的免疫學發(fā)病機制及免疫靶向治療提供新的方向。

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