卜海偉 孫王樂賢

(承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院心臟內(nèi)科 承德市心血管病研究所，河北 承德 067000)

世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計數(shù)字顯示：冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(CHD)仍然是導致世界人口致死和致殘的首位原因〔1〕，預計至2030年將有2 300萬人死于CHD〔2〕。美國心臟協(xié)會和心臟病學會已制定并多次更新CHD的臨床診治指南，從而使以美國為代表的西方發(fā)達國家20年來CHD患病率和病死率呈下降趨勢，但中國CHD患病率和病死率仍逐年攀升，預測我國CHD病死率由1990年12%升至2020年的37%〔3〕，將超過西方發(fā)達國家。因此，我國CHD二級預防的形勢非常嚴峻。在CHD流行病學特征、診斷、治療及預后等方面，女性與男性患者存在一定差異，性別常常導致CHD診斷和治療決策的偏倚，影響預后，新近成為心血管病學界研究的熱點。近年，女性CHD患者死亡率逐年增加〔4〕。本文對女性CHD患者的發(fā)病機制、危險因素、臨床特征、診斷、治療及預后6個方面做一綜述，為臨床診治女性CHD患者和做好二級預防提供理論依據(jù)，從而改善女性CHD患者預后。

1 發(fā)病機制

1.1女性CHD發(fā)病與冠狀動脈病變特點 據(jù)流行病學研究顯示女性CHD發(fā)病年齡較男性晚10年。臨床上很多女性CHD患者臨床表現(xiàn)有胸悶、胸痛等心肌缺血癥狀，但冠狀動脈造影結(jié)果卻為正常，與男性CHD患者相比，女性CHD患者動脈血管完全性閉塞少見，多表現(xiàn)為血栓形成、斑塊不穩(wěn)定及破裂，約有1/3的女性患者急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)的發(fā)生是由于斑塊不穩(wěn)定導致〔5〕。與相應的體表面積相比，女性患者的冠狀動脈血管較細小，冠脈循環(huán)血管系統(tǒng)管腔小且硬〔6～8〕，這都影響經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI)的效果，進而影響女性CHD患者的預后。

1.2內(nèi)皮及平滑肌細胞功能損害及炎癥作用 Coutinho等〔7〕研究發(fā)現(xiàn)，女性CHD患者內(nèi)皮細胞及平滑肌細胞功能障礙多于男性患者，而內(nèi)皮細胞及平滑肌細胞在血管損傷后修復的過程中發(fā)揮至關重要的作用。此外，近年來炎癥反應在CHD發(fā)病機制中的作用越來越受到關注，炎癥反應在冠狀動脈粥樣硬化形成的慢性過程中發(fā)揮了至關重要的作用，研究表明CHD病人的病變血管處的炎癥反應激活，引起冠狀動脈血管的不穩(wěn)定，具有高敏感性的C反應蛋白水平是最早受到重視的炎性因子，一些重要的炎癥因子具有活化血小板功能的作用，如白細胞介素(IL)-6、IL-1β、腫瘤壞死因子-α、單核細胞趨化因子-1等，這些炎癥因子激活T細胞，激活的T細胞通過分泌干擾素-γ，促使平滑肌細胞產(chǎn)生膠原纖維的水平降低，同時激活的T細胞在血管內(nèi)膜通過表達CD40配體，激活巨噬細胞過表達間質(zhì)膠原酶，從而激活膠原基質(zhì)降解的第一步，增加了膠原纖維的降解，這種炎癥過程通過降低膠原纖維的產(chǎn)生及增加膠原纖維的降解過程，導致了動脈粥樣硬化斑塊纖維帽的不穩(wěn)定，從而導致不穩(wěn)定斑塊的破裂及血栓形成，促進了急性冠脈綜合征的發(fā)生及發(fā)展。此外，個體所處的環(huán)境、身體及精神方面的壓力等因素綜合作用可致交感神經(jīng)激活及促進兒茶酚胺的釋放，導致患者心率加快、血壓增高及有斑塊的血管收縮，這都將會導致斑塊的不穩(wěn)定性，甚至導致急性心肌梗死的發(fā)生〔9,10〕。

1.3雌激素作用特點 女性患者絕經(jīng)期前CHD發(fā)生率及死亡率均低，而絕經(jīng)期后的發(fā)生率及死亡率和男性患者相同甚至超過男性患者〔11〕,Mendelsohn等〔12〕闡述了雌激素具有降低血脂蛋白水平、抗凝、抗氧化及抗炎癥作用,從而防止冠狀動脈粥樣硬化斑塊形成，對絕經(jīng)期前女性有保護作用。推測女性絕經(jīng)期后CHD發(fā)病率增加可能與失去雌激素保護作用相關。

2 危險因素

2.1傳統(tǒng)的危險因素 CHD傳統(tǒng)的危險因素包括年齡、高血壓、血脂紊亂、2型糖尿病、吸煙、肥胖、性別、CHD家族史、既往介入治療史、生活方式及環(huán)境等，這些因素綜合作用致內(nèi)皮功能紊亂及炎癥反應，促使了動脈粥樣硬化斑塊形成，導致CHD發(fā)生和發(fā)展〔13～17〕。

2.2新的危險因素 Ogita等〔18〕通過對1 682例應用降脂藥并行PCI的病人隨訪13年發(fā)現(xiàn)，高敏C反應蛋白的升高合并高密度脂蛋白水平降低是影響PCI遠期預后的獨立不良危險因素；Tabakci等〔19〕發(fā)現(xiàn)纖維蛋白原升高與冠狀動脈狹窄程度呈明顯相關性，經(jīng)過多元回歸分析顯示纖維蛋白原水平升高仍是冠狀動脈狹窄的獨立危險因素，同時研究發(fā)現(xiàn)血纖維蛋白原水平超過411 mg/dl對冠狀動脈狹窄程度有診斷價值；高同型半胱氨酸血癥是中國超高齡急性冠狀動脈綜合征患者臨床遠期預后的獨立危險因素〔20〕；妊娠相關蛋白(PAPP)是引起穩(wěn)定心絞痛患者斑塊不穩(wěn)定的新的標志物，血清PAPP水平超過4 mIU/L為升高，血清PAPP水平升高與穩(wěn)定心絞痛患者斑塊不穩(wěn)定獨立相關。Iversen等〔21〕通過隨訪4 243例行冠狀動脈造影后的穩(wěn)定心絞痛患者2.8年后發(fā)現(xiàn)，妊娠相關蛋白升高組急性心肌梗死發(fā)病率及死亡率高，預后較差，因此，降低這些危險因素水平可以有效降低CHD發(fā)生率及預后風險。同時一項多中心的研究，納入了13 686例急性冠狀動脈綜合征患者，根據(jù)患者的危險因素個數(shù)分為0,1～2，3～4共3組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)心血管危險因子數(shù)目和院內(nèi)死亡率相關〔13〕，基于這些臨床研究結(jié)果，需要臨床醫(yī)生高度關注CHD患者的危險因素水平及聚集情況，及時制定合理的治療策略，推進各項危險因素達標，從而改善CHD患者的預后。

3 臨床特點

3.1女性和男性CHD患者臨床表現(xiàn)有顯著差異 與男性患者相比，女性CHD患者年齡明顯偏高，研究發(fā)現(xiàn)女性急性冠狀動脈綜合征患者發(fā)病平均年齡為65～73歲，而男性患者發(fā)病平均年齡為57～69歲〔22〕，女性CHD患者臨床上以不穩(wěn)定型心絞痛或非STEMI(UA/NSTEMI)更為常見，且典型的心絞痛少見，多表現(xiàn)為不典型部位疼痛，臨床表現(xiàn)的不典型導致女性患者診斷困難，Diercks等〔23〕收集125 161例NSTEMI患者數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，從患者開始出現(xiàn)癥狀至出現(xiàn)典型的臨床表現(xiàn)的中位時間，女性和男性患者分別為3 h和2.8 h，40～60歲女性患者出現(xiàn)典型臨床表現(xiàn)時間較男性患者增加3.46%，女性患者較男性患者就診時間明顯延遲。

3.2女性CHD患者并發(fā)癥多 Shehab等〔24〕發(fā)現(xiàn)女性患者多合并肥胖、高血壓、2型糖尿病、血脂異常等代謝性疾病,女性吸煙患者較男性患者少。Hess等〔25〕研究了美國210家醫(yī)院6 218例急性心肌梗死患者，研究發(fā)現(xiàn)：女性CHD患者臨床表現(xiàn)與男性患者有很大不同，其根本原因在于女性患者和男性患者的不同性染色體遺傳方式，X、Y染色體攜帶的代謝性疾病基因的差異決定了危險因素和臨床特征的差異〔26〕。因此，臨床醫(yī)生應具體評估不同性別CHD患者危險因素，針對不同性別CHD患者的臨床特征差異，依據(jù)指南〔27,28〕給予合理的二級預防策略。

4 診 斷

4.1典型臨床特點及心電圖表現(xiàn) 血清學標志物首選肌鈣蛋白(cTn)升高超過99%上限；影像學檢查：冠狀動脈造影檢查則為診斷CHD的金標準〔27,28〕，冠狀動脈造影中通過對冠狀動脈狹窄程度進行全球急性冠狀動脈事件注冊(GRACE)評分及冠狀動脈狹窄定量(Gensini)評分、心肌梗死溶栓治療臨床試驗(TIMI)評分等對CHD患者進行危險分層，指導患者的遠期治療，隨著冠狀動脈螺旋CT的發(fā)展，冠狀動脈鈣化積分及心表面脂肪組織逐漸得到廣泛關注，Romijin等〔29〕納入了122例疑診冠心病患者，進行冠狀動脈鈣化評分和測量心表面脂肪的體積，通過危險因素調(diào)節(jié)的多元回歸顯示鈣化積分和心表面脂肪體積與CHD獨立相關。

4.2新的標志物檢測 血清肽素水平、血清中段的腎上腺髓質(zhì)素前體(MR-proADM)和中段心鈉肽前體(MR-proANP)水平，與1年內(nèi)主要心血管不良事件及心力衰竭的發(fā)生獨立相關，同時聯(lián)合腦鈉肽(BNP)、cTnT、PAPP-A、血清基質(zhì)裂解素(ST)2及髓過氧化物酶(MPO)水平明顯提升了CHD診斷〔30〕。根據(jù)CHD發(fā)病機制中炎癥因子作用，血清炎癥分子水平及基因多態(tài)性分析與CHD診斷及預后影響的研究也逐年增多〔31,32〕，因此，臨床醫(yī)生應該結(jié)合女性患者的臨床及冠脈特點，綜合考慮診斷方法，使得女性患者得到及早診斷和治療。

5 治 療

5.1藥物治療 阿司匹林、氯吡格雷、他汀類、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI/ARB)類，β受體拮抗劑等是治療CHD的二級預防藥物，然而很多研究仍顯示女性CHD患者仍得不到規(guī)范化的藥物治療。Shehab等〔24〕通過在6個中東地區(qū)65家醫(yī)院聯(lián)合研究共納入了7 390例急性冠脈綜合征患者發(fā)現(xiàn)，女性患者出院后的規(guī)范化CHD二級預防藥物的處方率明顯低于男性患者，這也是女性CHD患者預后較差的重要原因，因此臨床醫(yī)生需強調(diào)CHD二級預防的重要性，改善女性CHD患者的預后。

5.2基于女性絕經(jīng)期前的雌激素保護作用機制，Dous等〔33〕對絕經(jīng)期后女性應用雌激素制劑預防CHD的危險性評估得出，50～70歲健康的絕經(jīng)期后女性應用雌激素制劑并沒有顯現(xiàn)出保護心肌及預防CHD及心血管事件的作用，但隨訪10年后，女性的總體死亡率、急性心肌梗死發(fā)生率及腦卒中的發(fā)生率均降低。至今，尚無有效證據(jù)來闡明雌激素制劑對CHD的有效與安全性，仍需進一步研究。

5.3新藥研究進展 血脂代謝水平在CHD發(fā)生、發(fā)展及預后方面都有重要作用，Alirocumab是一種前蛋白轉(zhuǎn)化酶抑制劑的單克隆抗體，通過對2 341例具有高風險心血管事件、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平至少1.8 mmol/L、同時應用他汀治療的病人，給予降低脂蛋白水平的新藥Alirocumab或者安慰劑治療，隨訪24 w后測量血清LDL-C水平與基線水平相比，Alirocumab組與安慰劑組相比，血清LDL-C水平降低62%，隨訪78 w后發(fā)現(xiàn)Alirocumab組血清LDL-C水平仍有降低〔34〕，目前對治療CHD的新藥研究逐漸進展，但仍需大規(guī)模多中心研究驗證其有效性及安全性。

5.4PCI PCI是治療CHD的重要方法，尤其急診PCI是使血管及時再灌注從而減少心肌壞死面積，改善患者預后的重要治療方法，然而不同性別CHD患者的PCI率及預后仍存在明顯的差異。Isorni等〔35〕通過研究了64 932例急性冠狀動脈綜合征患者發(fā)現(xiàn)，女性患者PCI率明顯低于男性，且女性患者院內(nèi)死亡率較高，應引起臨床心血管醫(yī)生的高度重視。

6 PCI對女性CHD患者的近遠期預后影響

Rathore等〔36〕研究了1 932例STEMI患者的門球時間，分別為<60、60～119、120～179、180～239、240 min及以上共5個組，女性患者從發(fā)病到出現(xiàn)典型心絞痛表現(xiàn)超過6 h，女性患者的門球時間較長，通過多元回歸分析發(fā)現(xiàn)，門球時間長增加院外30 d及1年的死亡率。Boer等〔37〕研究了11 931例PCI患者發(fā)現(xiàn)，女性患者年齡大，臨床表現(xiàn)不典型，合并代謝性疾病較多，冠脈血管多表現(xiàn)為單支血管病變，PCI率較男性患者低，STEMI患者PCI后的并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率高，NSTEMI患者預后無顯著差異。也有研究表明女性患者PCI后死亡率及主要心血管不良事件發(fā)生率較男性患者高，但經(jīng)過多元回歸分析顯示女性不再是影響預后的獨立危險因素〔38〕，因此，關于性別對CHD PCI的預后研究仍有很大爭議，臨床醫(yī)生應綜合分析患者的危險因素及臨床特點，選擇有效的診斷和治療方法。

綜上，女性CHD患者年齡大，就診延遲較為突出，合并肥胖、糖尿病、高血壓、血脂異常等代謝性危險因素比率高，PCI后出血等并發(fā)癥較多，病死率相對較高。因此，臨床醫(yī)生應高度關注女性CHD患者的臨床特征，依據(jù)國內(nèi)外診療指南與循證醫(yī)學證據(jù)等規(guī)范臨床診療行為，降低病死率與致殘率，不斷改善女性CHD患者預后。