丁瑞雪，武俊瑞，岳喜慶，吳南，陶冬冰，洛雪，烏日娜

（1.沈陽農(nóng)業(yè)大學食品學院，沈陽110866；2.中國科學院水生生物研究所,武漢430072）

0　引言

益生菌在人和動物腸道內(nèi)，通過棲生、偏生、競爭或吞噬等復雜關系，改善宿主腸道微生物菌群的平衡進而發(fā)揮促進食物有益代謝、提高免疫力、防治代謝性疾病等作用[1]。

腸道是營養(yǎng)物質消化吸收的主要場所，同時腸道內(nèi)棲生著數(shù)量大、種類多的菌群，這些菌群在腸道特有的環(huán)境條件下發(fā)揮著調控宿主營養(yǎng)代謝和促進黏膜免疫系統(tǒng)成熟的雙重作用。近年來，隨著宏基因組測序技術、轉錄組學、代謝組學等分子生物學技術的快速發(fā)展，有關益生菌、腸道菌群、腸道營養(yǎng)健康調控等方面的研究受到了《N ature》《Science》國際著名學術期刊的青睞，刷新和改變著人們對于生命健康原有的認知。本文對近年來國內(nèi)外取得的最新研究成果進行了總結和歸納，以期為業(yè)內(nèi)研究人員提供參考。

1　腸道菌群對宿主營養(yǎng)代謝的調控

腸道微生物從宿主腸道中攝取營養(yǎng)物質用于自身的組織更新，并且將不能利用的物質排出體外，這種形式在無形之中參與了宿主對營養(yǎng)物質的消化、吸收與代謝。多數(shù)研究表明，腸道菌群獲取營養(yǎng)物質的途徑是食物在胃和小腸內(nèi)被降解后通過胃腸道上皮細胞基頂膜轉運載體進入胃腸壁內(nèi)，再通過基底膜轉運載體轉出，進入血液循環(huán)供腸道和其他組織利用。但是具體的營養(yǎng)物如何轉運到細菌細胞的分子機制還不明確。2017年1月11日在《N ature》上發(fā)表的由紐卡斯爾大學Bert van den Berg教授和David Bo lam博士研究小組的最新研究結果表明，腸道菌群獲取營養(yǎng)物的過程是通過細菌細胞膜中的由底物結合蛋白和通道形成轉運蛋白組成的雙組分復合物蛋白機器完成的，由此發(fā)現(xiàn)了營養(yǎng)物轉運到腸道菌群細胞的分子機制[2]。

隨著宿主營養(yǎng)物質營養(yǎng)代謝和腸道菌群關系方面的研究的不斷深入，特別是在對宿主以及腸道菌群的基因組進行研究之后，發(fā)現(xiàn)腸道菌群主要通過參與宿主體內(nèi)糖、蛋白質和脂肪等營養(yǎng)大分子物質的代謝，影響宿主對于營養(yǎng)物質的消化、代謝和吸收，進而調控宿主的營養(yǎng)水平、健康狀況、免疫和腸腦神經(jīng)系統(tǒng)。

1.1　腸道菌群對宿主糖類代謝的影響

腸道菌群最重要的代謝功能就是通過糖酵解途徑、磷酸戊糖途徑和糖類厭氧分解途徑等進行糖類的代謝。宋楠等經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，CY 3G可部分改善AD小鼠認知障礙及腦糖代謝異常，并逆轉由AD造成的小鼠腸道菌群比例失調所致的腸道微生態(tài)紊亂，保護腸粘膜細胞結構不被破壞[3]。由于碳代謝抑制現(xiàn)象，腸道微生物能夠利用葡萄糖從而產(chǎn)生乳酸，降低了宿主對能量的吸收和利用。乳酸的產(chǎn)生也能促進腸道蠕動，減少營養(yǎng)物質在小腸內(nèi)留存的時間，提高營養(yǎng)物質的轉運速度[4]。Xu等人利用乳酸菌的代謝物乳酸（LA）對LPS刺激的大鼠腸道黏膜微血管內(nèi)皮細胞進行處理，研究發(fā)現(xiàn)p65的蛋白水平降低，表明LA能夠抑制N F-KB的活性[5]。

而宿主自身不能消化分解的糖類：食物中的抗性淀粉、低聚糖、非淀粉多糖和膳食纖維等進入人體后，不能在胃腸道酶的作用下消化吸收，而是進入結腸內(nèi)轉化分解為短鏈脂肪酸。SCFA能夠調節(jié)宿主腸道菌群、改善腸道功能。Z imm er等發(fā)現(xiàn)胞外多糖在人體腸道內(nèi)經(jīng)過微生物的代謝產(chǎn)生有機酸，抑制腸道內(nèi)的大腸埃希氏菌等有害菌的生長[6]。李圣杰等采用16S r RNA測序技術監(jiān)測EPS對小鼠腸道菌群結構及多樣性的作用，結果表明，EPS不僅能有效調節(jié)腸道菌群，還能夠選擇性促進或抑制腸道微生物的生長。提高腸道菌群中益生菌的含量和生物多樣性[7]。另外，在細胞外層，乳酸菌胞外多糖和含有肽鏈取代基的多糖可以形成一種多糖外層，這種多糖外層具有黏附性，可與腸道黏液層進行接觸，進而對腸道起到黏附作用[8]。

近期國外研究指出多酚物質也對腸道菌群平衡的調控起到一定的作用，能夠刺激腸道菌群短鏈有機酸的產(chǎn)生，并且經(jīng)過發(fā)酵的多酚促進了雙歧桿菌的增殖，降低了厚壁菌門和擬桿菌門的比例[9]。同樣，膳食纖維也是影響腸道菌群組成的一個重要因素。M ontagne等研究表明在特定環(huán)境中膳食纖維可使腸道腸桿菌數(shù)量減少，從而增進機體的健康成長，影響到腸道黏膜微生物的組成及多樣性[10]。

1.2　腸道菌群對宿主蛋白質代謝的影響

在腸道代謝過程中,食物必需氨基酸可不同程度地被腸道組織利用。這些必需氨基酸，除了用于合成腸黏膜蛋白質外，還能夠通過不同途徑在腸上皮細胞內(nèi)代謝。它們參與腸道內(nèi)氨基酸、谷胱甘肽和多胺等多種生物活性物質的合成，從而對維持腸黏膜完整性和腸道功能都具有重要意義。He等通過代謝組學分析對飼喂L-精氨酸補充劑飼料對豬血清蛋白質代謝的影響，結果表明，飼料中精氨酸的添加使得豬體內(nèi)脂肪積累降低，其腸道菌群種類發(fā)生改變[11]。趙宏麗等通過在基礎日糧中添加瘤胃保護性精氨酸及氨甲酰谷氨酸可以維護腸道的屏障功能，在一定程度上促進腸道發(fā)育[12]。還有研究發(fā)現(xiàn)，IUGR會引起超早期斷奶仔豬腸道黏膜發(fā)生炎癥反應和腸道生長發(fā)育受限，亮氨酸可以有效緩解其腸道黏膜損傷，改善仔豬腸道的免疫功能[13]。

腸道組織是食物來源蛋氨酸代謝的主要場所，成人和仔豬攝入的蛋氨酸分別有33%和39%被腸道組織利用，其中大部分進行了分解代謝[14]。研究發(fā)現(xiàn)，在飼糧中添加額外的蛋氨酸類似物游離酸能顯著改善仔豬的腸道形態(tài)和生長性能[15]。同樣的，蛋氨酸類似物異丙酯可提高福建黃兔的屠宰率，改善小腸黏膜形態(tài)，增加腸道酶活性[16]。不僅如此，含硫氨基酸的主要代謝產(chǎn)物谷胱甘肽還可以促進腸道屏障功能的恢復。在提高豬的生長性能、維持豬的腸道健康等方面也有相關研究[17]。

1.3　腸道菌群對宿主脂肪代謝的影響

腸道菌群參與能量及脂類代謝，從而導致肝臟脂肪酸和甘油三酯的存儲。腸道菌群通過上調膽固醇調節(jié)元件結合蛋白和碳水化合物反應元件結合蛋白m RNA的表達，誘導脂肪因子脂肪酸合成酶（FAS）、禁食誘導脂肪因子（FIAF）的產(chǎn)生，促進脂肪沉積，最終達到促進甘油三酯的沉積作用。黃鑫瑋等人發(fā)現(xiàn)，殼寡糖可以降低動物血液中TG和TCH的含量，進而調節(jié)脂肪代謝，降低體內(nèi)脂肪的沉積[18]。

腸道微生物可通過直接作用于腸道中的脂質，或者間接改變膽固醇或其衍生物如膽鹽等過程，影響脂類的代謝。當脂肪水平升高時，血液中總膽固醇的濃度升高時，促使血液中高密度脂蛋白膽固醇的含量也增加，以調節(jié)血液中脂肪的代謝平衡。另外，吳娟娟等研究發(fā)現(xiàn)，飼喂乳酸桿菌和盲腸內(nèi)容物顯著提高了脂肪組織中THRSP、PPARγ基因的m RNA表達量，顯著降低了空腸組織中FAS基因的m RNA表達量，結果表明，腸道菌群可調控脂肪代謝相關基因的表達，進而影響仔雞脂類代謝[19]。還有研究表明，n-3 PUFA可抑制FAS的活性，從而減少脂肪合成，達到減肥的目的[20]。崔成釆集豬皮下脂肪和回腸粘膜，測定炎性因子基因和脂肪代謝相關基因的表達量，研究發(fā)現(xiàn)，硫酸粘桿菌素、芽孢桿菌可能通過影響豬腸道食糜和粘膜中硬壁菌、擬桿菌數(shù)量及豐度，從而影響豬脂肪代謝關鍵酶基因的表達，從而最終影響脂肪的沉積能力[21]。

1.4　腸道菌群對宿主免疫系統(tǒng)的調控

腸道是機體最大的免疫器官，據(jù)報道機體50%以上的淋巴組織分布于腸黏膜。腸道營養(yǎng)有助于維持腸黏膜細胞結構與功能的完整性，從而維護腸道粘膜屏障,，這對腸道菌群有免疫調節(jié)作用，也進一步的影響著人體的健康。

何彥坤等人對結直腸癌患者進行試驗，研究發(fā)現(xiàn)，早期微生態(tài)腸內(nèi)營養(yǎng)能夠有效地對腸道菌群失調、術后免疫功能進行改善，從而促進胃腸道的恢復[22]。近期研究表明，谷氨酰胺對腸內(nèi)營養(yǎng)免疫指標有統(tǒng)計學意義。陳靜等研究發(fā)現(xiàn)，谷氨酰胺可顯著改善老年胃腸道腫瘤患者術后的營養(yǎng)，增強患者的免疫功能[23]。還有研究者認為，腸道營養(yǎng)對血液中細胞因子水平和功能均有影響。劉遵瑩等對雌性小鼠灌喂不同劑量L-茶氨酸，分析研究酶活性，結果表明L-茶氨酸可通過抑制炎性細胞因子表達水平、降低脂質過氧化程度和提高抗氧化能力來維護腸道組織形態(tài)與結構的完整性，并達到保護腸道的作用[24]。茹冬冬發(fā)現(xiàn)，免疫營養(yǎng)物質OKG強化的腸內(nèi)營養(yǎng)可以增加膿毒癥模型大鼠的腸道PP結及T、B細胞數(shù)目，改善其腸道上皮組織結構，增強其免疫功能[25]。此外，腸道微生物代謝產(chǎn)生的乳酸及短鏈脂肪酸能夠降低腸道內(nèi)的pH值，抑制了病原菌的入侵與發(fā)展，腸道微生物與宿主腸道免疫共同促進了腸道屏障的完整性[26]。

1.5　腸道營養(yǎng)對宿主腸腦神經(jīng)系統(tǒng)的調控

近年來，關于腸道菌群參與宿主能量代謝、免疫調節(jié)等方面的功能已漸為人知，然而隨著對腸道菌群功能的深入了解，發(fā)現(xiàn)腸道菌群的生理影響甚至已經(jīng)參與腦功能和行為的調節(jié)。

神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)是調節(jié)腸道組織以及整個機體組織營養(yǎng)物質代謝過程的核心環(huán)節(jié)，機體組織對營養(yǎng)物質的利用率所做出的反應均由神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)調節(jié)。一個典型的例子就是腸源短鏈脂肪酸能夠通過刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)從而調節(jié)宿主的食欲[27]。

還有研究表明，雙歧桿菌中含有乳糖酶，可將乳糖降解成葡萄糖、半乳糖。除了可以改善乳糖不耐癥外，還可以代謝產(chǎn)生構成腦神經(jīng)系統(tǒng)中腦苷脂的成分——半乳糖[28]。腸道微生物可以調節(jié)色氨酸代謝影響體內(nèi)5-HT變化，代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸能夠調節(jié)腸內(nèi)分泌細胞分泌血清素，從而影響宿主的神經(jīng)系統(tǒng)[29]。迷走神經(jīng)有調節(jié)r-氨基丁酸、c-Fos蛋白、5-羥色胺等遞質表達的能力，并能夠將腸道菌群釋放的信號分子傳遞入腦，實現(xiàn)對大腦功能及宿主焦慮抑郁樣行為的調控[30]。由此可見，內(nèi)分泌細胞能夠調節(jié)各種腸道功能及腸腦神經(jīng)遞質的傳遞。

2　腸道菌群對人體健康的調控

近幾年來，有關腸道菌群與人體生命健康關系以及通過調控腸道菌群來預防和治療相關疾病等研究，已成為國內(nèi)外相關學者的研究熱點。據(jù)統(tǒng)計，《Nature》、《Science》和《Cell》三大雜志從2006年的7篇相關文章已經(jīng)增加至2015年的52篇；2016年再次掀起腸道及腸道菌群研究熱潮，《Nature》、《Science》雜志又相繼有34篇高水平文章發(fā)表；2017年目前也有7篇文章發(fā)表。研究表明，腸道菌群分別與肥胖、高血壓、心腦血管疾病、糖尿病、癌癥、痛風、嬰幼兒健康、長壽、抑郁癥、關節(jié)炎等人體生命健康情況密切相關。

2.1　腸道菌群與肥胖

隨著經(jīng)濟水平的發(fā)展和人們生活水平的提高，肥胖的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)日益升高。據(jù)美國《華爾街日報》報道，中國的肥胖率急劇上升，3億人“超重”，肥胖人數(shù)僅次于美國，因此如何控制肥胖是當今面臨的重要社會問題之一。飲食和基因是影響肥胖發(fā)生的兩大主要因素，飲食是機體維持代謝的能量來源，基因則決定食物的吸收率和基礎代謝率。因此改變腸道菌群基因組成模式，對于肥胖控制具有更現(xiàn)實的意義。腸道菌群與肥胖的關系非常密切，通過改變腸道微生物組成來調節(jié)腸道菌群基因模式，達到腸道菌群轉錄組、蛋白質組和代謝組的改變[31]，進而調節(jié)宿主能量相關代謝并參與肥胖的發(fā)生和發(fā)展。腸道菌群能夠抑制fiaf基因的表達，促進脂肪細胞中三酰甘油的儲存[32]。Le等對于大量腸道微生物基因在不肥胖和肥胖的個體丹麥人之間的差異進行了描述。研究發(fā)現(xiàn)，低細菌基因豐度的個體要比高基因豐度的個體更容易發(fā)胖，說明他們具有與炎癥相關的腸道微生物群[33]。趙立平教授發(fā)現(xiàn)如果從一個體重高達175 kg的重度肥胖患者腸道里分離到一個占絕對優(yōu)勢的致病菌陰溝腸桿菌B29，將其單獨接種到無菌小鼠中，可以引起嚴重的肥胖表型，又通過服用益生菌調控腸道菌群使其體重下降了51.4 kg，研究表明，通過對糞便樣品的元基因組學分析可以顯著表征腸道菌群的功能基因組學特征，同時，還可以建立動物模型來研究腸道菌群與肥胖發(fā)生之間的關聯(lián)性[34]。劉新彩利用PCR-DGGE及優(yōu)勢條帶克隆測序等分子生物學技術，應用無菌C 57BL/6J小鼠建立哈薩克族肥胖兒童HFA動物模型，研究表明，腸道菌群與肥胖發(fā)生有直接關系[35]。

2.2　腸道菌群與高血壓

中國慢性病前瞻性研究團隊(CKB)研究者指出，高血壓是造成中國人群早逝的主要原因。目前全國高血壓患者人數(shù)已超過2億，每年200萬人的死亡與高血壓有關。因此，預防與控制高血壓及其相關疾病，已成為我國面臨的重大衛(wèi)生問題。近年來，國內(nèi)外多從乳桿菌的方面調控腸道菌群對高血壓的影響：

(1)國內(nèi)有作者探索干酪乳桿菌抗高血壓作用的活性成分[36]，結果表明灌喂LC 2W菌體可以顯著降低SHR的收縮壓，具有顯著抗高血壓的作用，還有研究顯示乳酸菌產(chǎn)生的γ-氨基丁酸具有降低血壓的功效。同時，益生菌能特異分解乳蛋白，產(chǎn)生具有抑制引起血壓上升的酶活性的多肽，常期飲用含有這種活性多肽的酸奶有預防高血壓的效果。

(2)副干酪乳桿菌是國外研究較多的一種益生乳酸菌,其廣泛存在于傳統(tǒng)的發(fā)酵乳制品和人體胃腸道內(nèi)。佛羅里達大學研究人員改造了一類副干酪乳桿菌的微生物，它能夠分泌特殊的蛋白質，通過進行動物性試驗，表現(xiàn)出具有治療高血壓的作用[37]。

(3)植物乳桿菌是一種重要的益生乳酸菌，其降膽固醇的作用研究是目前國內(nèi)外研究的一個熱點領域。植物乳桿菌L01是從傳統(tǒng)發(fā)酵酸菜中篩選分離獲得的具有耐酸和耐膽鹽特性的乳酸菌，并具有較好的膽鹽水解酶活性[38]。為進一步研究其益生功能，張鍵等將植物乳桿菌L01以活菌制劑的形式灌服大鼠，測定其對高脂血癥大鼠的降膽固醇作用，探討植物乳桿菌調節(jié)大鼠脂類代謝的生理活性作用及其機制，結果表明，植物乳桿菌L01能夠通過調節(jié)瘦素和胰島素水平控制血脂水平調節(jié)，從而具有降低血脂中膽固醇的功效[39]。

2.3　腸道菌群與心腦血管疾病

近幾年，心血管疾病死亡人數(shù)不斷增加，預測到2030年中國心血管疾病患者將增加到2130萬，可見心血管疾病是現(xiàn)在及將來很長一段時間人類必須面對的重大問題，而動脈粥樣硬化正是其主要病理基礎。腸道菌群的有效調節(jié)可能成為防治動脈粥樣硬化的潛在治療靶點。

尹恝采用16S rRNA測序技術對顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄患者進行腸道微生物檢測，結果表明，患者具有明顯區(qū)別于正常對照的腸道菌群結構，其有害腸道菌含量增加，而部分重要有益菌屬含量則顯著下降[40]。Tang等在篩選血漿心血管疾病標記物時，發(fā)現(xiàn)膽堿、TM AO和betaine這三種物質在食物來源的磷脂酰膽堿代謝通路上，并且其代謝也依賴于腸道菌群的參與[41]。

2.4　腸道菌群與糖尿病

中國是糖尿病大國，截止到2016年發(fā)布的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，中國糖尿病的發(fā)病率是9.4%，這一數(shù)據(jù)已經(jīng)引起國內(nèi)外的廣泛關注。糖尿病已成為繼癌癥和心腦血管疾病之后的第三大疾病[42]。大量研究表明，糖尿病與患者腸道中微生物菌群的種類與數(shù)量存在一定的關系。正常人腸道中存在相當數(shù)量的益生菌如雙歧桿菌、乳酸桿菌等，而糖尿病患者體內(nèi)的益生菌數(shù)量相比于正常人則明顯減少，表明腸道益生菌的數(shù)量與血糖值負相關[43-45]。張弘超等采用拜糖平對糖尿病患者進行治療時，發(fā)現(xiàn)患者腸道內(nèi)的桿菌數(shù)量在不斷減少，雙歧桿菌和腸道桿菌卻有所恢復，研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者在患病期間的腸道內(nèi)菌群存在失調的現(xiàn)象[46]。

還有研究表明，腸道微生物的性質與Ⅱ型糖尿病也有關聯(lián)，Ⅱ型糖尿病患者約占總糖尿病患者的90%。動物實驗結果顯示,利用革蘭陰性黏膜降解菌(AKK)直接干預Ⅱ型糖尿病小鼠可以產(chǎn)生顯著的抗炎降糖效果[47]。徐鋒通過檢測正常人與Ⅱ型糖尿病患者腸道內(nèi)菌群數(shù)量與類別，并采用統(tǒng)計學方法分析糖尿病與腸道微生態(tài)間的關系，從而能夠為Ⅱ型糖尿病的檢測、治療提供一定的依據(jù)[48]。

2.5　腸道菌群與癌癥

在中國，癌癥已成為疾病死因之首，據(jù)統(tǒng)計，中國去年已有280多萬人死于癌癥。結直腸癌發(fā)病率已位居惡性腫瘤死因的第5位，這是近二三十年以來發(fā)病率上升最快的腫瘤之一。腸道菌群的變化影響環(huán)境化學物質在體內(nèi)的分布，這在結腸癌方面已經(jīng)間接得到了證實。

諸多研究證實，結腸癌人群與健康人群腸道微生物構成存在著差異，出現(xiàn)很明顯的菌群失衡現(xiàn)象。阿孜爾古麗.阿布都克日木等利用16S rRNA-PCR-DGGE技術對維吾爾族結腸癌患者腸道菌群分布情況進行分析，測序結果顯示優(yōu)勢乳酸桿菌量甚少，擬桿菌屬、梭桿菌屬數(shù)量則較多，結果表明，菌屬比例的改變可能與結腸癌患者發(fā)病有一定的關系[49]。還有研究對結直腸癌和腺瘤性息肉病患者腸道菌群構成進行分析，結果發(fā)現(xiàn)患者腸道菌群多樣性和優(yōu)勢菌群降低，但柔嫩梭菌和球形梭菌數(shù)量則明顯增加，表明腸道菌群構成與結腸癌發(fā)病密切相關[50]。研究還發(fā)現(xiàn)，腸道菌群組成在腸息肉和結腸癌病人惡性轉化發(fā)生前就已經(jīng)發(fā)生改變，這表明腸道菌群結構組成的改變可能會對結腸癌的發(fā)生有促進作用[51]。

2.6　腸道菌群與痛風

痛風是一種富貴病，它與人們的生活方式息息相關。它是因嘌呤的代謝障礙，使尿酸累積而引起的疾病，嘌呤代謝又與腸道菌群密切相關。張和平利用454焦磷酸測序技術檢測痛風患者和正常人糞便樣品中細菌16S rRNA基因V1-V3區(qū)的多樣性，研究發(fā)現(xiàn)，痛風患者腸道菌群的豐度明顯偏低，表明痛風病人腸道菌群的失衡是由于條件致病菌的增加和抗炎癥因子細菌的減少導致的[52]。

痛風通常是因血液中尿酸含量過高而引起的，其臨床特點為高尿酸血癥。隨著人們飲食結構的改變和生活水平的提高，痛風和高尿酸血癥的發(fā)病率逐年上升?，斠滥取たü柕冗\用變形梯度凝膠電泳技術研究高尿酸血癥組和正常組腸道菌群之間的差異，通過檢測腸道細菌的總DNA，發(fā)現(xiàn)高尿酸組中毛螺旋菌科屬、乳酸菌多于正常組，結果表明具有顯著的統(tǒng)計學意義，且維吾爾族與漢族人腸道菌群分布也有一定的差異[53]。同時，王紅坡等從腸道菌群的新的視角來探討菊苣提取物的特點，研究表明，菊苣提取物對治療高尿酸血癥作用顯著，可以有效地改善紊亂的腸道菌群，說明菊苣提取物可以通過調節(jié)腸道菌群來發(fā)揮治療的作用[54]。

2.7　腸道菌群與嬰幼兒健康

自20世紀70年代，隨著科學家對腸道菌群研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)嬰幼兒腸道正常菌群結構的平衡、穩(wěn)定和協(xié)調對其生長發(fā)育、消化吸收等方面起著重要作用。菌群的建立與演變是一個緩慢的動態(tài)過程，包括幾個關鍵階段，即菌群建立、哺乳、嬰兒斷奶。初步了解正常嬰幼兒的腸道菌群,對進一步研究腸道菌群對嬰幼兒腸道過敏性疾病的應用有著重要的作用。

嬰幼兒腸道菌群的建立受到多種因素影響。因喂養(yǎng)方式的不同，腸道菌群的種類也有所不同。新生兒的腸道菌群主要來源于新生兒和母體之間的菌群交換[55]。嬰兒在6周齡時，母乳喂養(yǎng)的嬰兒雙歧桿菌水平明顯高于配方奶喂養(yǎng)嬰兒，并且大便性狀也優(yōu)于配方奶喂養(yǎng)嬰兒，更有效地避免了多種感染[56]。研究證實，相對于成年人，嬰兒個體之間的腸道菌群差異性及其隨時間變化產(chǎn)生的波動更加顯著[57]，因此腸道菌群在維持嬰兒腸道代謝平衡等方面所扮演的角色更為重要。

正常的菌群結構在人體消化、免疫和抗病等方面有著不可取代的作用[58]。0-3歲是嬰幼兒腸道菌群建立的關鍵時間窗，如果這一時期腸道菌群發(fā)生紊亂，可導致免疫耐受破壞，從而引起嬰幼兒過敏性疾病[59]。近年來流行病學顯示我國過敏性疾病的發(fā)病率在30%左右，從年齡層次的分布來看，兒童的發(fā)病率要高于成人。Kal-liom aki等對20例瑞典和24例愛沙尼亞兒童進行了為期1年的菌群測定，研究發(fā)現(xiàn)過敏的兒童雙歧桿菌的數(shù)量低于正常兒童，表明腸道菌群結構的改變是引起食物過敏的重要因素[60]。Abraham sson等進行的研究發(fā)現(xiàn)特應性皮炎患兒在1個月時腸道菌群的多樣性比正常兒童低很多，且擬桿菌也低于正常兒童，結果顯示，兒童早期腸道菌群多樣性的改變與特應性皮炎的發(fā)生有相關性[61]。Koenig等研究發(fā)現(xiàn)嬰兒腸道微生物會隨著機體的成熟，消化機能逐步完善，體內(nèi)微生物種群會逐漸豐富[62]。嬰兒直接口服益生菌可以快速恢復腸道菌群的失衡，同時也能緩解小腸炎癥、降低患過敏性疾病的風險[63]。

2.8　腸道菌群與長壽

長壽幾乎是世界各民族的追求，研究長壽老人腸道菌群的多樣性,比較腸道微生物種群的差異,能夠幫助我們更好的了解和提高人口健康老齡化。

近期，LiYing和阿肯色州大學的Zhao博士發(fā)表了一項新研究，在對長壽者的糞便樣品移植到果蠅和其他動物模型中時，測試這些人的腸道菌群是否能夠延長模型生物體的壽命。研究表明，動物模型的壽命變長，說明腸道菌群能夠促進健康老齡化[64]。郭飛翔利用RT-PCR技術對巴馬長壽村不同年齡人群腸道菌群的差異進行研究，結果發(fā)現(xiàn)長壽組腸道中的雙歧桿菌數(shù)量顯著高于老年組，且雙歧桿菌的數(shù)量略高于擬桿菌的數(shù)量[65]。趙立平教授等近期在《自然通訊》雜志上發(fā)表了一篇文章，通過動物實驗證實了節(jié)食長壽小鼠與這些小鼠腸內(nèi)的微生物類型存在一定的關聯(lián)。該研究利用高通量測序技術測定節(jié)食長壽小鼠腸內(nèi)微生物，研究發(fā)現(xiàn)節(jié)食小鼠體內(nèi)具有獨特的有益細菌群，并且伴隨著血清脂多糖，腸道微生物結合蛋白水平顯著下降，這表明，節(jié)食的動物可以建立最佳的腸道菌群組合，反過來減少整體炎癥可以改善健康、促進長壽[66]。

2.9　腸道菌群與抑郁癥

抑郁癥是一種常見的易復發(fā)的情感性的常見精神疾病，它已成為全球第四大疾病重大負擔之一。預計到2020年，抑郁癥將成為僅次于心血管病的人類第二大疾病[67]。

近幾年研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物群落與抑郁癥的發(fā)生具有較大的相關性。腸道菌群在調節(jié)情緒及大腦活動方面扮演著重要的角色，主要通過腦、軸、神經(jīng)遞質等方面發(fā)揮作用[68-70]。然而，之前的研究大多都是通過動物實驗獲得的，因此進一步研究人類抑郁癥腸道微生態(tài)的變化，將有助于我們更為深入的了解腸道微生物與抑郁癥之間的關系。

蔣海寅通過焦磷酸測序方法分析了抑郁癥患者和健康人腸道微生物群落的結構，同時探索了與抑郁癥發(fā)生相關的重要微生物，研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者與健康人群腸道微生態(tài)菌群結構存在明顯的差異，與健康人群相比，抑郁癥患者腸道菌群多樣性指數(shù)顯著增加[71]。崔心堯采用日本光岡法定性定量檢測腸道中不同菌屬的菌群值，研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥人群腸道的乳桿菌和雙歧桿菌數(shù)量顯著降低，腸桿菌科及腸球菌細菌數(shù)量則顯著增加，益生菌群與腸桿菌科結構發(fā)生的改變，能夠推測出抑郁癥的發(fā)生與腸－腦軸有關，通過使大腦情感中樞功能紊亂，從而導致腸道菌群微生態(tài)失衡[72]。卒中后抑郁癥是近年來研究的熱點，它是腦卒中后的常見并發(fā)癥。范文濤利用R oche/454高通量測序對糞便標本中的16S RNAV 3區(qū)進行定性分析，研究發(fā)現(xiàn)，卒中后抑郁癥患者腸道微生態(tài)環(huán)境中細菌群落的多樣性與正常人群存在明顯的差異性[73]。

2.10 腸道菌群與關節(jié)炎

近期的研究表明，菌群失調與類風濕關節(jié)炎發(fā)生的關系已得到證實。目前國際前沿研究顯示，其作用機制可能是由腸道菌群失調導致的腸壁局部免疫失調。王守赟利用PCR-DGGE指紋圖譜技術分析了健康人群、類風濕性關炎患者腸道菌群的變化，從而探討了菌群失衡對類風濕關節(jié)炎發(fā)生的影響，為益生菌制劑的研發(fā)和類風濕關節(jié)炎的防治奠定基礎[74]?，F(xiàn)已有學者正實驗用口服地衣芽孢桿菌膠囊的方式來改變腸道菌群分布，希望以此來改善類風濕關節(jié)炎的發(fā)生與發(fā)展[75]。

3　益生菌對人體營養(yǎng)健康的調控

隨著腸道微生態(tài)學的發(fā)展，人們逐漸認識到益生菌對于維持人體及動物腸道菌群平衡發(fā)揮著重要作用。目前，已確定益生菌發(fā)揮功效的途徑一方面是通過抑制致病菌的定植，從而達到調節(jié)人體腸道菌群的平衡；另一方面是通過分泌酶、產(chǎn)酸、調控激素來進一步的探討益生菌對腸道菌群的調控。

3.1　益生菌通過影響致病菌定植對腸道菌群和人體健康進行調控

腸道定植的細菌數(shù)量是巨大的，腸道中定植的細菌約占人體總微生物量的78%，且腸道菌群是多樣化的，益生菌通過在粘膜、皮膚等表面或細胞之間定值，從而形成生物屏障阻止病原微生物的入侵，提高了自然殺傷細胞的活性，增強腸道免疫球蛋白的分泌，達到了改善腸道屏障功能的目的[76]。

益生菌可與胃腸道的上皮細胞發(fā)生反應，進而抑制腸道致病菌的黏附和定植。妊娠期母親的腸道菌群異常能夠通過多種方式影響嬰兒早期的菌群定植[77]。張水平教授等在研究陜西農(nóng)村母乳喂養(yǎng)嬰幼兒的腸道定植抗力狀況時，發(fā)現(xiàn)有36.36%的嬰幼兒腸道雙歧桿菌與腸桿菌數(shù)量的比值小于1，結果表明，部分嬰幼兒需要腸道菌群的調節(jié)，以提高其腸道菌群的定植抗力，促進嬰幼兒的健康成長[78]。任大勇采用流式細胞術分析了受試乳酸菌在小鼠腸道中的定植與分布。結果表明，乳酸菌對腸道上皮細胞的黏附作用有助于腸道定植、增強乳酸菌與腸道細胞之間的信號交流、抑制病原菌在腸道的定植和提高機體免疫力的作用，因而乳酸菌的黏附性是評價其作為益生菌的重要標準[79]。

3.2　益生菌通過分泌酶對腸道菌群和人體健康進行調控

益生菌作為安全的菌珠，它有著非常好的營養(yǎng)學功能。首先它可以在腸道內(nèi)釋放各種酶，從而對消化過程起協(xié)同作用，并減緩部分腸道吸收不良的癥狀。比如活菌發(fā)酵乳含有的β-半乳糖苷酶可有效改善乳糖酶缺乏者的乳糖不耐受癥[80]。同時益生菌在體內(nèi)還可以產(chǎn)生各種消化酶，如芽孢桿菌[81]具有很強的蛋白酶、淀粉酶活性，可提高飼料轉化率，促進動物生長和提高體質量。

國內(nèi)外對魚類消化道內(nèi)產(chǎn)酶菌的研究有一些報道。Ghosh等研究發(fā)現(xiàn)，從魚苗腸道分離出的芽飽桿菌不僅能夠產(chǎn)生淀粉酶、纖維素酶而且對魚苗吸收利用腸道中的營養(yǎng)物質起著重要作用[82]。郭雙雙等研究從健康雞腸道中篩選出的菌株，通過誘變選育獲得高產(chǎn)突變株JC 128產(chǎn)酶能力強、遺傳穩(wěn)定，能夠對其胃腸耐受性和發(fā)酵條件進行研究，為動物益生菌飼料添加劑提供依據(jù)[83]。

3.3　益生菌通過產(chǎn)酸對腸道菌群和人體健康進行調控

腸道菌群還能產(chǎn)生某些抗菌物質，比如益生菌可以利用非消化的碳水化合物生成短鏈脂肪酸，主要是乙酸、丙酸和丁酸。腸道黏膜可以很容易的吸收腸腔中這3種主要的短鏈脂肪酸，影響結腸代謝，在上皮細胞代謝中具有重要意義[84]。

孔璐等利用健康成人糞便提取物，在體外模擬膳食纖維腸道發(fā)酵產(chǎn)生短鏈脂肪酸的情況，結果表明，益生菌可以影響腸道發(fā)酵產(chǎn)酸模式，并且不同的益生菌對產(chǎn)酸模式各不相同[85]。Tabasco等人分別用嗜酸乳桿菌和乳雙歧桿菌發(fā)酵葡萄糖、乳糖和低聚果糖，發(fā)現(xiàn)益生菌能夠發(fā)酵這3種糖類產(chǎn)酸，并且乳雙歧桿菌發(fā)酵低聚果糖時生成乙酸的量最多[86]。不僅如此，丙酸和乙酸都可為宿主提供可利用的能量儲備，同時丙酸還能降低血漿和肝臟膽固醇的水平。因此，短鏈脂肪酸可以增加自然殺傷細胞活性，促進IgA的分泌。其中丁酸可在結腸癌細胞系中作為一種細胞因子的抑制劑誘導NF-KB轉錄因子的表達，對預防結腸癌的發(fā)生具有重要的作用[87]。研究發(fā)現(xiàn)，長期腸內(nèi)營養(yǎng)患者的糞便中，丁酸含量明顯低于健康人的水平。Ling等研究表明，丁酸梭菌可以減少小鼠腹瀉，促進腸道組織修復，降低腸道通透性[88]。

3.4　益生菌通過調控激素對腸道菌群和人體健康的影響

激素音譯為荷爾蒙，它是通過調節(jié)組織細胞各種的代謝活動來影響人體的生理活動。牛津大學菲利普斯柏奈特指出，人體所釋放的壓力荷爾蒙主要來自于腎上腺，對益生菌的攝取有助調節(jié)部分壓力荷爾蒙，能夠有效改善精神的健康。

近年來，雌激素代謝紊亂而引起的女性健康問題受到可國內(nèi)外學者的廣泛關注。凌宗欣等在研究腸道微生物及其多樣性對女性雌激素代謝及其代謝產(chǎn)物的影響時，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過益生菌干預后，腸道菌群結構具有明顯的改善[89-90]。促腎上腺皮質激素釋放因子(CR F)是應激反應系統(tǒng)中重要的效應因子，在應激所導致的胃腸道疾病中發(fā)揮重要作用[91]。最新研究表明腦－胃腸交互作用可能加重包括腸易激綜合征在內(nèi)的腸道疾病，特別是應激時可產(chǎn)生阻止炎性體發(fā)揮作用的促腎上腺皮質激素釋放激素(CRH)，能夠顯著的提高益生菌的作用效果，而益生菌通過逆轉對炎性體的抑制也可阻止應激所造成的影響[92]。陳旻遠等研究了雙歧桿菌在胃癌術后的應用對于腸道菌群及血清促腎上腺皮質激素表達的影響。研究表明，CRF可通過與相應的受體結合增加胃腸動力和對內(nèi)臟敏感性，增加結腸滲透率加速炎癥過程[93-94]。同時譚婷婷的研究顯示，治療組與對照組治療后的血清CRF表達量明顯低于治療前，說明雙歧桿菌可能間接調控CRF的表達，通過保護腸上皮的完整性來增強腸道的屏障功能[95]。

3.5　其他調控

石夢玄等建立了小鼠潰瘍性結腸炎模型，試驗觀察到動物雙歧桿菌A 6對小鼠腸道黏膜組織損傷具有預防和緩解作用，并且對小鼠腸黏膜免疫系統(tǒng)平衡和腸道菌群具有促進作用，從分子水平上闡明了益生菌具有改善腸道黏膜損傷機制的功效[96]。王然等利用定量PCR技術研究干酪乳桿菌L9在公共假期期間對健康人群腸道菌群的調節(jié)和腸道健康改善作用，研究表明，飲用L9利于軟便的產(chǎn)生，具有調節(jié)腸道菌群，改善腸道健康的作用[97]。

最新研究還發(fā)現(xiàn)益生菌能夠縮短感冒和流感的發(fā)病時間?？茲h森公司針對1104位成年人進行研究，發(fā)現(xiàn)接種流感疫苗的對象在飲用含有益生菌配料的牛奶（副干酪乳酸桿菌亞種Paracasei 431或者干酪乳桿菌431）后，上呼吸道疾病癥狀持續(xù)時間明顯縮短[98]。

4　展望

益生菌的影響根據(jù)不同的益生菌菌株、配方、劑量和對象而異。因此，需要更深度控制的研究和臨床實驗來確立特殊療效的劑量。益生菌的種類有很多，而每一種益生菌都值得深入探討。針對于腸道中微生物群的結構和活動、腸道中微生物的功能性相互作用以及微生物和宿主細胞間關系的進一步研究，是未來有關益生菌研究的更深層次。同時，目前腸道菌群更多的作用機制還都只是推測，需要我們更加深入的研究和探討，獲取最新知識來理解益生菌對人體及動物腸道微生物群的調節(jié)功能，精確的闡明潛在機理，這將會有助于對其作用機制的更好研究。

除了探索益生菌潛在的健康功效以外，在農(nóng)業(yè)以及醫(yī)療上都是不可或缺的基本原料。益生菌的生長周期是現(xiàn)今產(chǎn)業(yè)上的一大利器，實現(xiàn)了未來醫(yī)療產(chǎn)品和農(nóng)業(yè)用品上的量產(chǎn)化，更將產(chǎn)品開發(fā)推向更高的境界。將益生菌有效地運送到人體內(nèi)、膠囊中甚至是一些發(fā)酵乳飲品，都將會成為今后研究益生菌產(chǎn)品的主要方向。據(jù)預測：未來的7～8年，中國的益生菌產(chǎn)業(yè)將會有一個較快的發(fā)展，微生態(tài)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展將會具有更大的空間和前景。

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