吳芳芳 韓冰

臨床資料

患者 女，漢族，25歲，孕1產(chǎn)0。末次月經(jīng)：2015年7月6日，孕32+1周產(chǎn)檢時(shí)查凝血酶原時(shí)間(PT)：33.3s，至本院血液科門診就診，查血漿凝血因子Ⅶ活性：2%(參考值范圍60%～150%)，而凝血因子II、IX、X均正常。擬“妊娠合并凝血因子異常，孕1產(chǎn)0孕39+5周LOA(左枕前位)待產(chǎn)”入院。16歲前偶有牙齦出血、勞累后鼻出血，孕期無牙齦出血、鼻出血等異常出血史，無心肝腎病變，有青霉素過敏史，無抗凝藥物攝入史，無誤服鼠藥史，否認(rèn)手術(shù)史及拔牙史，無輸血史。平素月經(jīng)規(guī)則，量中?；颊呦殿I(lǐng)養(yǎng)兒，家族史不詳。

入院后查體：神清，全身無出血點(diǎn)及瘀斑，內(nèi)科情況無特殊。產(chǎn)科情況：宮高35 cm，腹圍100 cm。輔助檢查：4月21日胎兒超聲檢查提示單胎頭位(LOA)、雙頂徑96 mm、腹周徑346 mm、股骨長76 cm、羊水指數(shù)109 mm。實(shí)驗(yàn)室檢查：急查凝血四項(xiàng)，提示凝血酶原時(shí)間(PT)38.3 s，活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)2.5 s，凝血酶時(shí)間(TT)15.3 s，INR 3.54，纖維蛋白原(FIB)6.25 g/L。請(qǐng)血液內(nèi)科會(huì)診后建議予新鮮冰凍血漿300 ml靜脈輸注預(yù)防出血，穿抗血栓彈力襪并鼓勵(lì)其下床活動(dòng)防止血栓發(fā)生。孕39+6周查PT：27.9 s，D-二聚體2.19 ug/ml。孕40+1周產(chǎn)兆自然發(fā)作，行會(huì)陰正中切開后順娩一活女嬰，體重3 150 g，出生1 min Apgar評(píng)分10分，5 min Apgar評(píng)分10分，行臍靜脈血行凝血因子Ⅶ檢查結(jié)果為活性 33%(參考值范圍60～150%)，產(chǎn)后無異常出血表現(xiàn)。第一至第二產(chǎn)程中共輸注新鮮冰凍血漿400 ml，產(chǎn)程進(jìn)展順利，產(chǎn)程中總失血量約320 ml。

產(chǎn)后當(dāng)天復(fù)查PT：22.7 s，D-二聚體3.41ug/ml。產(chǎn)后第一天復(fù)查PT：33.1s，D-二聚體2.77 ug/ml。產(chǎn)后第四天復(fù)查凝血因子Ⅶ活性0.5%。無異常出血情況，產(chǎn)后第五天出院。產(chǎn)后第2天及第5天均發(fā)生陰道出血，量超過120 ml，B超示產(chǎn)后子宮，宮腔回聲；卵巢及盆腔未見明顯異常。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予病毒滅活血漿200 ml靜脈輸注及米索前列醇片0.2 mg肛塞治療后出血量減少。產(chǎn)后第16天轉(zhuǎn)至本院，查PT：38.2 s，盆腔B超未見明顯異常。予新鮮冰凍血漿500 ml輸注，縮宮素20 IU/d靜滴及米索前列醇片0.2 mg肛塞促宮縮，盡早下床活動(dòng)、穿抗血栓彈力襪預(yù)防靜脈血栓，住院期間陰道出血量20 ml，產(chǎn)后第22天查PT：40.6 s，D-二聚體1.43 ug/ml，出院。

討論

FⅦ是外源性凝血途徑的啟動(dòng)因子，是維生素K依賴性凝血因子，合成部位在肝臟。在組織血管損傷時(shí)，組織因子(TF)被釋放到血液中，F(xiàn)Ⅶ與其結(jié)合，分子構(gòu)型發(fā)生改變，活性部位暴露，成為活化的FⅦ(FⅦa)。TF與FⅦa 和Ca2+結(jié)合形成TF-FⅦa-Ca2+復(fù)合物。后者可激活凝血因子X(FX)和凝血因子IX(FIX)，使內(nèi)源和外源凝血途徑相溝通，具有重要生理及病理意義[1]。

凝血因子Ⅶ缺乏癥(factor Ⅶdeficiency,FⅦD)有先天性和獲得性凝血因子缺乏兩種。先天性凝血因子Ⅶ(FⅦ)缺乏癥是罕見的出血性疾病,是常染色體隱性遺傳，其基因位于13號(hào)染色體長臂，位置為13q34。雜合子的凝血因子Ⅶ的活性水平為20%～60%，而純合子一般低于10%[2]。先天性FⅦD臨床表現(xiàn)主要有顱內(nèi)出血、消化道出血、關(guān)節(jié)積血、鼻出血、牙齦出血、容易挫傷、血腫、血尿、月經(jīng)過多等。血漿 FⅦ活性水平與出血傾向無明顯相關(guān)性，有些患者FⅦ活性水平很低而無癥狀，有些患者的FⅦ活性水平較高確有嚴(yán)重的出血癥狀[3-4]。另外，有極少數(shù)患者表現(xiàn)為血栓形成[5]。

本病實(shí)驗(yàn)室特點(diǎn)為凝血酶原時(shí)間延長、部分凝血活酶時(shí)間正常及凝血因子Ⅶ活性降低。本病診斷主要依靠臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及基因診斷結(jié)果。本病實(shí)驗(yàn)室特點(diǎn)為凝血酶原時(shí)間延長、部分凝血活酶時(shí)間正常及凝血因子Ⅶ活性降低。本病診斷主要依靠臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及基因診斷結(jié)果。本例患者16歲前曾有過鼻出血及牙齦出血史，系首次妊娠期間發(fā)現(xiàn)FⅦ活性水平低下(孕晚期2%，產(chǎn)后第四天0.5%)，表現(xiàn)為PT延長(PT延長可被正常血漿糾正)、INR水平升高、FⅦ活性水平降低，而凝血因子Ⅱ、Ⅸ、X活性水平正常。妊娠及分娩過程中無異常出血表現(xiàn)，產(chǎn)后發(fā)生晚期出血，未發(fā)現(xiàn)獲得性FⅦD相關(guān)證據(jù)，先天性FⅦD可能性較大，但未行基因檢測(cè)，且家系不明，病因有待進(jìn)一步研究。

先天性FⅦD的治療包括基因治療與替代治療。其中基因治療是根治性的治療方法，但因目前技術(shù)限制，并非首選。替代治療是補(bǔ)充缺失的FⅦ以糾正凝血功能。替代療法主要有新鮮冰凍血漿(FFP)、血漿源性FⅦ復(fù)合物、補(bǔ)充重組凝血因子Ⅶa (rFⅦa)、凝血酶原復(fù)合物(PCC)。rFⅦa是首選，但價(jià)格昂貴；新鮮冰凍血漿(FFP)價(jià)格便宜，性價(jià)比較高[3]。 因FⅦ活性水平與出血傾向之間的相關(guān)性較差，故很難預(yù)測(cè)出血風(fēng)險(xiǎn)。若患者的血漿FⅦ水平<20%，且有嚴(yán)重的出血癥狀(如復(fù)發(fā)性血腫、胃腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血)或?qū)⑿杏兄職埿猿鲅L(fēng)險(xiǎn)的手術(shù)(如神經(jīng)外科、泌尿科、與癌癥相關(guān)手術(shù)等)，應(yīng)給予替代治療[6]。Kadir等[7]認(rèn)為FⅦD孕婦分娩時(shí)FⅦ水平應(yīng)維持在10%～20%，故臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、FⅦ活性水平、凝血功能、手術(shù)相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)等方面綜合考慮是否需要進(jìn)行凝血因子替代治療。

Napolitano等[8]建議FⅦ活性水平<1%的嬰幼兒、有中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道出血及反復(fù)發(fā)生關(guān)節(jié)出血者，每周共輸90～100 mg/kg的rFⅦa，分三次給藥，可有效地預(yù)防出血且沒有任何副作用。對(duì)于FⅦD的術(shù)前預(yù)防性替代治療，Kareen等[4]認(rèn)為rFⅦa應(yīng)在至少術(shù)前15 min輸注；首次劑量是15～30微克/千克，之后的24～48 h需每6 h輸注一次相同劑量。另外，在手術(shù)時(shí)持續(xù)靜脈輸注rFⅦa是安全有效的，且能減少70%～90%的劑量[9]。目前缺乏其他替代治療藥物的具體給藥方式的指導(dǎo)，臨床醫(yī)生需在給藥的同時(shí)密切觀察患者的臨床表現(xiàn)、檢測(cè)凝血功能，及時(shí)調(diào)整劑量。

產(chǎn)科醫(yī)生可根據(jù)產(chǎn)科情況選擇分娩方式。妊娠合并FⅦD孕婦在排除陰道分娩禁忌癥后可選擇陰道分娩。但應(yīng)避免產(chǎn)鉗助產(chǎn)及真空吸引，產(chǎn)程延長尤其是第二產(chǎn)程延長時(shí)應(yīng)盡早考慮剖宮產(chǎn)，盡量減少新生兒出血風(fēng)險(xiǎn)；還應(yīng)盡量減少產(chǎn)婦生殖器及會(huì)陰損傷以減少出血[7]。本例患者雖然FⅦ活性水平僅2%，但無異常出血表現(xiàn)，且無陰道分娩禁忌癥，可以陰道試產(chǎn)。產(chǎn)程中予靜脈滴注縮宮素并行會(huì)陰正中切開促進(jìn)產(chǎn)程進(jìn)展，盡量縮短產(chǎn)程時(shí)間，降低出血風(fēng)險(xiǎn)。產(chǎn)前予FFP 300 ml，第一至第二產(chǎn)程中共予FFP 400 ml，分娩時(shí)出血量正常，分娩過程順利。

本例患者產(chǎn)后發(fā)生晚期產(chǎn)后出血，予FFP 500 ml、縮宮素靜滴及米索前列醇片肛塞促宮縮后，出血量得到控制。Baumann等[10]發(fā)現(xiàn)未經(jīng)預(yù)防性替代治療的患者與經(jīng)過預(yù)防性替代治療的患者的產(chǎn)后出血率無明顯差異。另外，F(xiàn)ⅦD婦女妊娠期間FⅦ會(huì)有所增加[7,10]，這可能是妊娠期間人體的保護(hù)機(jī)制。本例患者孕晚期FⅦ活性為2%，產(chǎn)后第四天0.5%，分娩后FⅦ活性水平有所降低；且僅在分娩前及產(chǎn)程中進(jìn)行預(yù)防性替代治療，產(chǎn)后未繼續(xù)輸注FFP。以上這些可能都是導(dǎo)致晚期產(chǎn)后出血的原因。另外，不能排除產(chǎn)后宮縮乏力因素。故在予以替代治療的同時(shí)，需嚴(yán)密隨訪該類患者的宮縮情況，必要時(shí)加強(qiáng)促宮縮治療。

另外，F(xiàn)ⅦD也有發(fā)生靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)[5]，且血栓可造成嚴(yán)重的后果。故臨床醫(yī)生在進(jìn)行預(yù)防性替代治療時(shí)需警惕靜脈血栓(特別是有血栓易感因素或血栓個(gè)人史或家族史者)，并采取相關(guān)措施，如充分水化、早動(dòng)員、加壓襪，必要時(shí)可使用低分子肝素[7]。本例患者在使用FFP后D-二聚體偏高，處于高凝狀態(tài)，鼓勵(lì)其盡早下床活動(dòng)并予抗血栓彈力襪預(yù)防靜脈血栓后未發(fā)生血栓。但因產(chǎn)婦產(chǎn)褥期本就處于應(yīng)激性高凝狀態(tài)，故本例患者產(chǎn)后高凝狀態(tài)是否與FFP的使用有關(guān)還有待商榷，但仍有必要采取抗血栓的措施。

綜上所述，先天性FⅦD可表現(xiàn)為身體各部位的出血，也可無癥狀。出血的嚴(yán)重程度與FⅦ的血漿水平不相關(guān)。妊娠合并FⅦD不是剖宮產(chǎn)手術(shù)指征，圍分娩期應(yīng)根據(jù)產(chǎn)科指征選擇分娩方式，同時(shí)對(duì)血漿FⅦ水平<20%、有嚴(yán)重出血表現(xiàn)及擬手術(shù)終止妊娠的患者適時(shí)適量予以預(yù)防性替代治療。另外，應(yīng)制定個(gè)性化的預(yù)防性替代治療方案。妊娠合并FⅦD患者孕期及產(chǎn)后應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)凝血功能及FⅦ活性，同時(shí)警惕血栓發(fā)生。目前，對(duì)于凝血因子Ⅶ缺乏產(chǎn)婦的產(chǎn)后出血尚無系統(tǒng)有效的管理方法，譬如，此類產(chǎn)婦產(chǎn)后是否需要延長產(chǎn)后觀察時(shí)間，是否需要繼續(xù)進(jìn)行預(yù)防性替代治療，是否需要常規(guī)延長應(yīng)用縮宮素促進(jìn)子宮收縮，出院時(shí)是否需要帶促宮縮藥物回家等，仍需進(jìn)一步探討。