蘆維圓 劉佳 樊玉春 孔垂苗 韓旭

近年來(lái)，卵巢癌在治療上已經(jīng)取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步，但仍是致死率最高的女性惡性腫瘤[1]。由于早期癥狀不明顯及缺乏特異性的檢查手段，75.0%以上的卵巢癌在發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于晚期，且治療后80.0%會(huì)在5年內(nèi)復(fù)發(fā)。因而，深入探索卵巢癌的發(fā)病耐藥機(jī)制，尋找一種有效的診斷及治療方法，是迫切需要的。鐵是人體生命活動(dòng)中必不可少的一種營(yíng)養(yǎng)素，血液中高鐵蛋白水平，不但與子癇前期的發(fā)生相關(guān)[2]，還可以通過(guò)影響下丘腦-垂體-性腺軸的功能，進(jìn)而影響性激素的分泌，導(dǎo)致發(fā)生多囊卵巢綜合征[3]。而近年研究發(fā)現(xiàn)，鐵的異常增多與多種腫瘤發(fā)生關(guān)系密切，為進(jìn)一步探討鐵代謝異常與卵巢癌的關(guān)系，現(xiàn)將近年相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行綜述。

一、鐵代謝過(guò)程

鐵代謝為鐵被生物體吸收，在生物體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)、分布、儲(chǔ)存、利用、轉(zhuǎn)化排泄的過(guò)程，它能夠保持鐵的吸收與排泄的相對(duì)平衡狀態(tài)。細(xì)胞一般通過(guò)其表面轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1(transferrin receptor 1，TFR1)攝取轉(zhuǎn)鐵蛋白(trans-ferrin，TF)來(lái)獲得鐵。還有一些特定的細(xì)胞能夠直接從外周環(huán)境中攝取鐵，如腸上皮細(xì)胞通過(guò)二價(jià)金屬離子蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)體1(divalentmetal transporter 1，DMT1)攝取無(wú)機(jī)鐵，通過(guò)血紅素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1攝取血紅素鐵等[4]。在細(xì)胞內(nèi)，鐵被利用的方式主要是形成鐵硫鍵，合成血紅素，過(guò)多的游離鐵被儲(chǔ)存在鐵蛋白中，以控制其對(duì)細(xì)胞的損害。當(dāng)細(xì)胞缺鐵時(shí)，這部分鐵還可釋放為游離形式。除此之外，TF還能夠?qū)㈣F離子轉(zhuǎn)出細(xì)胞外。細(xì)胞內(nèi)的含鐵量可以通過(guò)鐵反應(yīng)蛋白的作用來(lái)調(diào)控轉(zhuǎn)鐵蛋白受體及鐵蛋白的數(shù)量來(lái)調(diào)節(jié)。在細(xì)胞內(nèi)鐵充足時(shí)，鐵反應(yīng)蛋白不具有結(jié)合鐵反應(yīng)元件(iron response element，IRE)的能力，而是表現(xiàn)出作為檸檬酸循環(huán)中烏頭酸酶的活性，增加鐵蛋白的合成；而當(dāng)含鐵量低時(shí)，鐵反應(yīng)蛋白便會(huì)和IRE結(jié)合，減少鐵蛋白的形成[5]。

二、鐵代謝與腫瘤

腫瘤細(xì)胞最大的特點(diǎn)是分裂旺盛，因此，腫瘤細(xì)胞在一個(gè)較短的分裂周期中需要合成并積累大量與DNA 合成，復(fù)制及修復(fù)相關(guān)的酶系。鐵為DNA 合成過(guò)程中的限速因素，體內(nèi)鐵的蓄積保證了腫瘤細(xì)胞的快速分裂。鐵代謝過(guò)程會(huì)產(chǎn)生對(duì)細(xì)胞有害的活性氧，因此，受到相關(guān)蛋白的嚴(yán)密調(diào)控，如鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、鐵蛋白等。多項(xiàng)研究表明[6]，腫瘤細(xì)胞高表達(dá)TFR1 基因，增加細(xì)胞膜表面TFR1的數(shù)目，促進(jìn)了細(xì)胞將胞外鐵攝入的過(guò)程。DMT1 基因在腫瘤細(xì)胞中同樣高表達(dá)且與腫瘤發(fā)生相關(guān)。胞內(nèi)鐵水平的升高不僅受到鐵攝取途徑的影響，同時(shí)還受鐵外排機(jī)制的調(diào)控。而細(xì)胞膜上鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的水平則是由外周血中鐵調(diào)素所調(diào)控。高水平的鐵調(diào)素可與鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合，介導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白溶酶體降解。研究表明[7]，多種腫瘤細(xì)胞鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白水平降低且患者體內(nèi)存在高水平的鐵調(diào)素。在腫瘤發(fā)展過(guò)程中，基底膜完整的腫瘤組織中缺乏血管，處于缺氧狀態(tài)。雖然此時(shí)大部分腫瘤細(xì)胞線粒體的功能完整性保存較好，但是在長(zhǎng)期的缺氧狀態(tài)下，腫瘤細(xì)胞只可通過(guò)表達(dá)一系列缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia inducible factor ，HIF) 以及轉(zhuǎn)變呼吸代謝類型為有氧糖酵解方式而適應(yīng)生存。HIF 的活化可轉(zhuǎn)錄激活數(shù)個(gè)與腫瘤發(fā)生相關(guān)的基因，如，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)受體及鋅指蛋白等[8]。腫瘤細(xì)胞中HIF 的活化還可影響細(xì)胞的鐵代謝方式，誘導(dǎo)鐵紅素的降解并促進(jìn)鐵的攝入。因此，腫瘤細(xì)胞通過(guò)改變調(diào)控鐵代謝蛋白的表達(dá)，增加鐵攝入，降低腫瘤細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存鐵的含量，減少鐵流失，使更多的鐵被動(dòng)員起來(lái)被腫瘤細(xì)胞代謝所利用。

三、鐵代謝與卵巢癌

目前，關(guān)于鐵代謝介導(dǎo)卵巢癌發(fā)生的機(jī)制尚不明確。非轉(zhuǎn)移性鐵蛋白在卵巢癌細(xì)胞中通過(guò)誘導(dǎo)線粒體損傷和丟失OMM蛋白而使細(xì)胞死亡。對(duì)線粒體鈣素、MAPK等活性的抑制能夠逆轉(zhuǎn)了這些變化。Bauckman等[9]發(fā)現(xiàn)Ras 過(guò)表達(dá)的正常卵巢上皮永生化細(xì)胞系及不同類型卵巢癌細(xì)胞系中活性氧簇(reactive oxide species，ROS)產(chǎn)生明顯增多而細(xì)胞內(nèi)的ROS 增多，可以損傷DNA激活Ras 信號(hào)通路，誘導(dǎo)P53/PTEN 信號(hào)通路的失活，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生；同時(shí)也可以激活MAPK 信號(hào)通路，促進(jìn)細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)正常卵巢癌上皮向各種類型卵巢癌的轉(zhuǎn)化。Basuli等[10]通過(guò)檢測(cè)正常卵巢和卵巢癌患者卵巢中TFR1和TF含量，發(fā)現(xiàn)卵巢癌患者的含量明顯增高，這個(gè)結(jié)果確定了在早期發(fā)展的卵巢癌細(xì)胞中鐵保留增加的表型。Yamada 等[11]研究發(fā)現(xiàn)正常卵巢細(xì)胞系經(jīng)鐵離子處理后，基因組出現(xiàn)了透明細(xì)胞癌的特異性改變，提示鐵離子的持續(xù)刺激與正常上皮向透明細(xì)胞癌的轉(zhuǎn)化密切相關(guān)，進(jìn)一步甲基化研究發(fā)現(xiàn)，這種變化與多能蛋白聚糖及肝細(xì)胞核因子同源序列b基因的低甲基化密切相關(guān)。這表明除了影響機(jī)體氧化應(yīng)激外，鐵離子對(duì)相關(guān)癌基因的調(diào)節(jié)，也是誘導(dǎo)卵巢癌發(fā)生的重要機(jī)制。因此，可以認(rèn)為鐵離子通過(guò)增加體內(nèi)的活性氧簇誘導(dǎo)DNA 損傷及錯(cuò)配修復(fù)以及對(duì)相關(guān)基因表觀遺傳學(xué)及轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)，導(dǎo)致卵巢癌發(fā)生。

四、鐵與卵巢癌的治療

Uberti 等[12]研究發(fā)現(xiàn)，維生素D3可以緩解Fe3+導(dǎo)致的氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而抑制循環(huán)鐵所引起的腫瘤發(fā)生。在卵巢癌中，與單純藥物相比，使用含有鐵劑的超磁性氧化鐵納米粒進(jìn)行化療可以更好地抑制腫瘤生長(zhǎng)，起到抗腫瘤作用[13]，提示補(bǔ)充鐵劑可以增強(qiáng)化療藥物的敏感性。但目前對(duì)這一觀點(diǎn)還存在很大爭(zhēng)議。Brard等[14]和Myers[15]分別發(fā)現(xiàn)通過(guò)鐵螯合減少細(xì)胞內(nèi)的鐵離子，可以抑制卵巢癌細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，提示鐵離子螯合劑可以通過(guò)鐵剝奪發(fā)揮抗腫瘤作用。Ferroptosis是最近發(fā)現(xiàn)的鐵依賴性細(xì)胞死亡模式[16]。觸發(fā)鐵死亡的藥物可能代表了一類新的抗癌藥物，目前正在臨床前和臨床研究中進(jìn)行探索[17]。卵巢腫瘤起始細(xì)胞(tumor initiating cells，TIC)對(duì)鐵濃化能力的脆弱性不僅可以提供一類對(duì)卵巢癌有效的新化合物，而且也是一個(gè)重要的靶向鐵劑治療的新靶點(diǎn)。相對(duì)于非癌癥干細(xì)胞，TIC表現(xiàn)出降低的TF、增加的TFR1和降低的代謝可利用的鐵。這伴隨著對(duì)鐵蛋白誘導(dǎo)劑的增加的靈敏度。TIC被認(rèn)為代表了一小部分難治性細(xì)胞，這些細(xì)胞在卵巢癌的耐藥性和復(fù)發(fā)上起了重要作用[18]。因此，單獨(dú)或與常規(guī)療法聯(lián)合使用鐵劑誘導(dǎo)劑治療卵巢癌有可能解決卵巢癌耐藥和復(fù)發(fā)的問(wèn)題。但目前臨床中應(yīng)如何應(yīng)用鐵代謝調(diào)節(jié)劑提高抗腫瘤效果尚無(wú)確切報(bào)道，還需要更多大樣本多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

五、鐵與卵巢癌的耐藥及預(yù)后

目前，很多研究發(fā)現(xiàn)鐵代謝異?？赡芘c白血病、宮頸癌、乳腺癌等多種腫瘤的化療耐藥有關(guān)，應(yīng)用鐵離子螯合劑去鐵胺(deferoxamine，DFO)進(jìn)行鐵剝奪可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，增加腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性[19]。但也有研究發(fā)現(xiàn)DFO作為HIF的蛋白酶體抑制劑，可以通過(guò)增加HIF-1 的表達(dá)，導(dǎo)致腫瘤耐藥[20]。目前，卵巢癌耐藥與鐵代謝的關(guān)系的報(bào)道十分罕見(jiàn)。Chen等[21]通過(guò)對(duì)大量臨床卵巢癌病例分析發(fā)現(xiàn)，卵巢癌的分級(jí)、分期、淋巴結(jié)浸潤(rùn)情況、腹水含量等卵巢癌的不良預(yù)后因素與術(shù)前貧血情況呈正相關(guān)。而Kumagai等[22]研究發(fā)現(xiàn)血紅蛋白含量大于80 g/L的卵巢癌患者化療期間的總生存期高于重度貧血患者。但是關(guān)于貧血或者鐵代謝障礙本身與卵巢癌耐藥的關(guān)系缺乏相應(yīng)的數(shù)據(jù)支持。但是Rocconi等[23]發(fā)現(xiàn)，對(duì)于化療后出現(xiàn)貧血的患者給予紅細(xì)胞生成刺激藥物，雖然能夠糾正貧血狀態(tài)，但并未改善患者的預(yù)后，反而導(dǎo)致了更高的復(fù)發(fā)率和死亡率。因此，目前證據(jù)提示鐵代謝異常與卵巢癌的不良預(yù)后有關(guān)，但與卵巢癌耐藥的關(guān)系尚不清楚，需進(jìn)一步研究探討。

六、展望

對(duì)鐵代謝與卵巢癌的相關(guān)性研究，為研究卵巢癌的發(fā)生機(jī)制和診療方法提供新的思路。另外，包括含鐵的超磁納米粒在內(nèi)的與鐵相關(guān)的抗癌治療的研究正在全球范圍內(nèi)進(jìn)行，未來(lái)可通過(guò)研制鐵代謝相關(guān)的抗腫瘤藥物進(jìn)行卵巢癌患者的治療，并且通過(guò)研究有望發(fā)現(xiàn)卵巢癌的早期診斷方法，以期對(duì)該疾病達(dá)到早期發(fā)現(xiàn)，早期治療，降低卵巢癌患者的死亡率，改善預(yù)后。