劉敬，孟新玲

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）是以腦內神經纖維纏結和老年斑為病理特征的神經退行性疾病，臨床表現為進行性認知功能減退，最終發(fā)展為癡呆。其中β淀粉蛋白（amyloid β，Aβ）在中樞神經系統(tǒng)中沉積形成老年斑是AD發(fā)生的核心事件。按發(fā)病年齡不同，AD可分2種類型：發(fā)病年齡＜65歲的為早發(fā)型AD，約占6%；發(fā)病年齡＞65歲的為遲發(fā)型AD，約占94%[1]。AD還可劃分為家族性AD和散發(fā)性AD。早發(fā)型AD是一種常染色體顯性遺傳病，有家族聚集現象；遲發(fā)型AD多為散發(fā)性。散發(fā)性AD病因和發(fā)病機制不明，通常認為是遺傳、環(huán)境、代謝等多種因素共同作用。全基因組關聯研究（genome-wide association study，GWAS）發(fā)現了許多新的易患基因區(qū)域，這些基因被稱為遲發(fā)型AD易感基因，載脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）是在世界范圍內得到公認的易感基因，但ApoEε4等位基因只占遲發(fā)型AD患者風險的42%，其基因的多態(tài)性并不能完全解釋所有因染色體19q13等區(qū)域突變而引起的基因變異。近來大量研究證實膽固醇的代謝異常在AD的發(fā)生發(fā)展、Aβ的產生中起著重要作用[2]，三磷酸腺苷結合盒轉運體7（ATP-binding cassette transporter A7，ABCA7）基因同其他ABC家族的成員一樣，參與脂類代謝。ABCA7多態(tài)性與AD的關系成了研究的熱點。本文將ABCA7基因多態(tài)性與散發(fā)性AD易感性的關系作一綜述。

1 ABCA7基因概述

ABCA7基因首次在人巨噬細胞中被發(fā)現，在骨髓細胞中主要是單核細胞和粒細胞中大量表達。原位雜交試驗顯示，ABCA7在成年大鼠大腦，尤其是海馬CA1區(qū)神經元中有較高表達[1]。kim等[4]研究發(fā)現ABCA7 mRNA在小膠質細胞中的表達是神經元中的10倍。人ABCA7基因位于19q13.3，包含46個外顯子，總長度約32 kb，其mRNA總長度6.8 kb，編碼生成1個由2146個氨基酸組成的分子質量為220 KDa的多肽分子[3]，為分子轉運蛋白，包含具有2個高度保守的細胞漿ATP結合盒和2個跨膜結構域[5]，主要負責轉運脂質和其他脂蛋白分子通過細胞膜[6]。研究表明，在巨噬細胞，低密度脂蛋白正性調節(jié)mRNA和編碼蛋白質的表達，高密度脂蛋白使其表達下調[3]。

2 ABCA7對AD的影響

2.1 ABCA7對血脂的影響

血清中高脂肪和高膽固醇含量均是AD發(fā)病的危險因素[7,8]，血清總膽固醇水平與AD和輕度認知損害患病率呈正相關，血清膽固醇水平升高可增加AD風險達3倍以上。Ullrich等[9]在小鼠體內實驗中發(fā)現，高膽固醇血癥可增加Aβ肽段（1～40）的產生和tau蛋白磷酸化，并對膽堿能神經元的數量和功能及學習記憶能力造成影響。ABCA1目前研究最多，它是一種膜整合蛋白，通過在細胞膜上形成依賴ATP酶的通道，介導細胞內的游離膽固醇和磷脂等成分轉運至尚未結合脂質的apoE和apoA-I，對細胞內外膽固醇代謝穩(wěn)態(tài)的維持起著重要作用[10]。目前ABCA7的脂質運輸作用仍不清楚，ABCA7是ABCA1最接近的同系物（兩者所含氨基酸54%相同），預測ABCA7將強有力的刺激細胞內的膽固醇流出至尚未結合脂質的apoE和apoA-I[11]。ABCA7在造血細胞特別是在巨噬細胞中有促進脂質排出作用。但有研究發(fā)現，ABCA7的表達促進磷脂包括卵磷脂和鞘磷脂的流出，并不能有效促進膽固醇流出[12]。目前正在討論特定的血漿磷脂水平是否可以作為AD早期的標志物[13]。與預期不同的是，從巨噬細胞分離出ABCA7，小鼠表現出正常的膽固醇和卵磷脂的釋放，這表明，ABCA7可能有另一個不同的生物學功能[14]。因此，ABCA7如何影響AD患者的脂質代謝，還需要更多深入的研究來證實。

2.2 ABCA7對Aβ的影響

AD病理改變機制中Aβ起著重要作用[15]，不僅是老年斑的起始物質和主要結構物質，對神經細胞還具有毒性作用，因此它被認為是AD發(fā)生的早期觸發(fā)因素。Aβ由淀粉樣跨膜前體蛋白（APP）依次經蛋白水解酶β、γ分解得到，主要包括Aβ40和Aβ42。目前已確知（APP）基因、早老1（PS1）基因、早老2（PS2）基因突變導致早發(fā)型家族性AD的發(fā)生，而ABCA7基因是遲發(fā)型AD的其中一個易感基因，其功能喪失的突變將明顯增加患病風險[18]。ABCA7可促進膽固醇外流和抑制Aβ分泌，并能通過C1q補體途徑增強巨噬凋亡細胞的功能。研究結果證明，ABCA7表達通過增強吞噬Aβ、凋亡細胞和合成底物的作用來降低AD的危險性[22]；ABCA7通過清除Aβ沉積來降低AD的危險性[16-17,19]。最近有研究發(fā)現，在AD大鼠模型中敲除ABCA7基因，腦內海馬區(qū)Aβ斑塊沉淀增加53%[19]。Hughes等[31]通過PET成像發(fā)現ABCA7rs3764650多態(tài)性與Aβ斑塊顯著相關。在敲除ABCA7的模型中，吞噬細胞使Aβ聚集成二聚體或三聚體，這說明ABCA7基因的敲除減弱了清除Aβ的能力[19]。敲除ABCA7將會改變小鼠大腦的血脂水平及使記憶力受損。另外在培養(yǎng)的淀粉樣APP/PS1小鼠模型中，ABCA7的缺失加速斑塊負荷的形成，其發(fā)生機制可能是通過增加β分泌酶的水平而促進APP分解為Aβ，但對Aβ的清除不產生影響[20]。

2.3 ABCA7常見位點變異與AD的關系

2011年Hollingworth等[21]通過大型基因組計劃檢測到第1個非同義SNP rs3752246，后來在其他人群和亞種人群中證實了這一研究[21]。除了非同義SNP，rs3764650被發(fā)現影響ABCA7的表達，其最小等位基因的較低表達水平與較高AD風險相關[22]。最近有研究報道，AD保護性rs3764650等位基因與增加ABCA7基因表達有關[22]，推測相關SNP通過增加ABCA7的表達來實現對AD的保護作用。2012年Karch等[23]發(fā)現最小等位基因與發(fā)病年齡和疾病持續(xù)時間有關，但對ABCA7的表達水平沒有影響。2014年一項關于中國漢族人ABCA7基因型與AD的研究發(fā)現，ABCA7基因型與中國漢族人散發(fā)性AD密切相關，其結果受年齡和ApoEε4狀態(tài)的影響，即ApoEε4攜帶者和年齡增加了ABCA7對散發(fā)型AD的相關風險，然而rs3764650最小等位基因G與AD發(fā)生無明顯相關[24]。ABCA7 rs3764650多態(tài)性與AD患者老年斑負載直接相關[25]。尸檢腦組織ABCA7 mRNA的表達也與高級認知功能下降有關[23]。有研究表明，ABCA7 rs3764650與ApoEε4在語言學習和記憶、工作記憶和瞬時記憶3個認知域存在明顯的相關性[26]。ABCA7在腦不同部位的表達差異微弱[27]。2013年Reitz等[28]在一項5896例60歲以上非裔美國人的研究中發(fā)現了新的ABCA7 SNP位點rs115550680（OR=1.78）。一項對 74046 人的 meta分析中[29]，GWAS在ABCA7附近確定了幾個風險等位基因SNPs位點，包括rs3764650和rs4147929，其位點的多態(tài)性增加患LOAD的風險。然而，這些基因多態(tài)性對ABCA7的功能和AD的影響尚知之甚少[22]。最近一項冰島人口的研究表明，ABCA7罕見的功能喪失的突變將增加患AD的風險（OR=2.1)，在相同人群的二次研究中，這種關聯性的OR值為1.7。其中位點rs200538373的變異，導致密碼子提前終止[18]。因此推測，ABCA7功能的喪失增加患AD的風險，增加ABCA7的表達與降低AD的風險相關。Cukier等[30]在關于非裔美國人的研究中發(fā)現，ABCA7風險等位基因之間的缺失存在較高的連鎖不平衡，且ABCA7缺失可能表現出種族特定的致病性改變。然而，在AD患者中ABCA7表達顯著高于非AD的人。因此，ABCA7的表達似乎是一種代償機制[22]。ABCA7基因與AD的相關性研究成為研究的熱點，但其基因多態(tài)性對AD具體發(fā)病機制及研究結果尚無一致結論，造成這些結果不一致的原因可能是與研究對象種族、不同地區(qū)人們的遺傳異質性或后天生活習慣如飲食、運動等以及既往基礎疾病的影響有關，這要求對不同種族、不同地區(qū)的人們進行多次重復研究，從而提供更明確的證據。

綜上所述，ABCA7同其他ABC家族的成員一樣，通過在細胞膜上形成一種依賴ATP酶的通道，介導細胞內的游離膽固醇和磷脂等成分的轉運，對細胞內外膽固醇代謝穩(wěn)態(tài)的維持起著重要作用；ABCA7可促進膽固醇外流和抑制Aβ分泌，且rs3764650多態(tài)性與AD患者老年斑負載直接相關。因此，探索ABCA7在AD發(fā)病中所扮演的角色對AD患者的診斷及治療非常重要。此外，還需要更大規(guī)模的調查、更長時間的隨訪來探索ABCA7基因多態(tài)性對AD發(fā)病的影響。

[1]Chouraki V,Seshadri S.Genetics of Alzheimer’s disease[J].Adv Genet,2014,87：245-294.

[2]Anstey KJ,Lipnicki DM,Low LF.Cholesterol as a risk factor for dementia and cognitive decline：a systematic review of prospective studies with meta-analysis[J].Am J Geriatr Psychiatry,2008,16：343-354.

[3]Kaminski WE,Diederich W,Klucken J,et al.Identification of a novel human sterol-sensitive ATP-binding cassette transporter(ABCA7)[J].Biochem Biophy Res Commun,2000,273：532-538.

[4]Kim WS,Guillemin GJ,Glaros EN,et al.Quantitation of ATP-binding cassette subfamily-A transporter gene expression in primary human brain cell[J].Neuroreport,2006,17：891-896.

[5]Hyde SC,Emsley P,Hartshorn MJ,et al.Structure model of ATP-binding proteins associated with cystic fibrosis，multidrug resistance and bacter ial transport[J].Nature,1990,346：362-365.

[6]Kim WS,Weickert GS,Gerner B.Role of ATP-binding cassette transporters in brain lipid transport and neurologicaldisease[J].Neurochem,2008,104：1145-1166.

[7]Lesser GT,Haroutunian V,Purohit DP.Serum lipids are related Alzheimer's pathology in nursing home residents[J].Dement Ger Cogn Disord,2009,27：42-49.

[8]Fernandez-Vizarra P,Lopez-Franco O，Mallavia B,etal.Immunoglobulin G Fcreceptordeficiency prevent Alzheimer-like pathology and cognitive impairment in mice[J].Brain,2012,135：2826-2837.

[9]Ullrich C,Pirchl M,Humpel C.Hypercholesterolemia in rats impairs the cholinergic system and leads to memory deficits[J].Mol Cell Neurosci,2010,45：408-417.

[10]Yvan-Charvet L,Wang N,Tall AR.Role of HDL,ABCA1,and ABCG1 transporters in cholesterol efflux and immune responses[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2010,30：139-143.

[11]Ikeda Y,Abe-Dohmae S,Munehira Y,et al.Posttranscriptional regulation of human ABCA7 and its function for the ApoA-1-dependent lipid release[J].Biochem Biophys Res Commun,2003,311：313-318.

[12]Wang N,Lan D,Gerbod-Giannone M,et al.ATP-binding cassette transporter A7(ABCA7)binds apolipoprotein A-I and mediates cellular phospholipid but not cholesterol efflux[J].J Biol chem,2003,278：42906-42912.

[13]Mapstone M,Cheema AK,Fiandaca MS,et al.Plasma phospholipids identify antecedent memory impairment in older adults[J].Nat Med,2014,20：415-418.

[14]Kim WS,Fitzgerald ML,Kang K,et al.Abca7 null mice remain normal macrophage.phosphatidylcholine and cholesterol efflux activity despite alteration in adipose mass and serum cholesterol levels[J]J Biol Chem,2005,280：3989-3995.

[15]Kukar T,Murphy MP,Eriksen JL,et al.Diverse compounds mimic Alzheimer disease-causing mutations by augmenting Abeta42 production[J].Nature Medicine,2005,11：545-550.

[16]Chan SL,Kim WS,Kwok JB,et al.ATP-binding cassette transporter A7 regulates processing of amyloid precursor protein in vitro[J].J Neurochem,2008,106：793-804.

[17]Wildsmith KR,Holley M,Savage JC,et al.Evidence for impired amyliod beta clearance in Alzheimer’s disease[J].Alzheimer Res Ther,2013,5：33.

[18]Steinberg S,Stefansson H,Jonsson T,et al.Loss-of-function variants in ABCA7 confer risk of Alzheimer's disease[J].Nat Genet,2015,47：445-447.

[19]Kim WS,Li H,Ruberu K,et al.Deletion of Abca7 Increases Cerebral Amyloid- β Accumulation in the J20 Mouse Model of Alzheimer’s Disease[J].J Neurosci,2013,33：4387-4394.

[20]Sakae N,Liu CC,Shinohara M,et al.ABCA7 Deficiency Accelerates Amyloid-β Generation and Alzheimer’s Neuronal Pathology[J].J Neurosci,2016,36：3848-3859.

[21]Hollingworth P,Harold D,Sims R,et al.Common variants at ABCA7,MS4A6A/MS4A4E,EPHA1,CD33 and CD2AP are associated withAlzheimer’s disease[J].Nat Genet,2011，43：429-435.

[22]Vasquez JB,Fardo DW,Estu S.ABCA7 expression is associated with Alzheimer’s disease polymorphism and disease status[J].Naurosci Lett,2013,556：58-62.

[23]Karch CM,JengAT,Nowotny P,et al.Expression of novelAlzheimer’s disease risk genes in control and Alzheimer’s disease brains[J].PLoS One,2012,7：e50976.

[24]Liu LH,Xu J,Deng YL,et al.A complex association of ABCA7 genotypes with sporadic Alzheimer disease in Chinese Han population[J].Alzheimer DisAssoc Disord,2014,8：141-144.

[25]Shulman JM,Chen K,Keenan BT,et al.Genetic susceptibility for Alzheimer disease neuritic plaque pathology[J].JAVA Neurol,2013,70：1150-1157.

[26]Engelman CD,Koscik RL,Jonaitis EM,et al.Interaction between two cholesterol metabolism genes influences memory：findings from the Wisconsin Registry for Alzheimer’s Prevention[J].J Alzheimers Dis,2013,36：749-757.

[27]Holton P,Ryten M,Nalls M,et al.Initial assessment of the pathogenic mechanisms of the recently identified Alzheimer risk Loci[J].Ann Hum Genet,2013,77：85-105.

[28]Reitz C,Jun G,Nai A,et al.Variants in the ATP-binding cassette transporter(ABCA7),apolipoproteinE4,and the risk oflate-onset Alzheimer disease in African Amerricans[J].JAMA,2013,309：1483-1492.

[29]Lambert JC,Ibrahim-Verbaas CA,Harold D,et al.Meta-analysis of 74,046 individuals identifies 11 new susceptibility loci for Alzheimer’s disease[J].Nat Genet,2013,45：1452-1458.

[30]Holly N,Brain W,Badri N,et al.ABCA7 frameshift deletion associated with Alzheimer diease in Afrian Americans[J].Neurol Genet,2016,2：1212-1220.

[31]Hughes TM,Lopez OL,Evans RW,et al.Markers of cholesterol transport are associated with amyloid deposition in the brain[J].Neurobiol Aging,2014,35：802-807.