段姣妞,張莉蕓,侯睿宏,馬 丹,張改連,許 珂

(山西醫(yī)學(xué)科學(xué)院,山西大醫(yī)院風(fēng)濕免疫科,太原 030032;*通訊作者,E-mail:1315710223@qq.com)

肝豆?fàn)詈俗冃?hepatolenticular degeneration,HLD),又稱Wilson病(Wilson’s disease,WD),是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙性疾病。由于血清銅藍(lán)蛋白(ceruloplasmin,CP)合成減少及膽道系統(tǒng)排銅障礙,蓄積于體內(nèi)的銅離子在肝、腦、腎、角膜、關(guān)節(jié)及皮膚等處沉積,引起肝硬化進(jìn)行性加重、神經(jīng)系統(tǒng)損害、腎損害及骨關(guān)節(jié)損害等。WD臨床表現(xiàn)復(fù)雜,易誤診及漏診。WD是少數(shù)可治療的神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病之一,但晚期治療基本無效,診療不及時可導(dǎo)致多臟器功能衰竭。本研究回顧性分析我院2012-2018年間各科室收治的15例WD患者的臨床資料及診治過程,以更好地認(rèn)識WD,達(dá)到早診斷、早治療。

1 臨床資料

1.1 一般資料

首診科室分別為神經(jīng)內(nèi)科5例,消化內(nèi)科3例,血液內(nèi)科3例,風(fēng)濕免疫科3例,內(nèi)分泌科1例。來自晉中4例,太原3例,呂梁2例,大同2例,長治、忻州、臨汾及河南各1例。男性5例,女性10例,年齡10-49歲,以青少年多見,30歲以下者11例,>30歲患者4例,平均年齡(20.7±13.3)歲。4例(33.3%)患者有家族史。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

均符合中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會帕金森病及運動障礙學(xué)組與神經(jīng)遺傳病學(xué)組于2008年制定的肝豆?fàn)詈俗冃缘脑\斷與治療指南中WD診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]:①肝病史或肝病征/錐體外系體征;②血清CP顯著降低和/或肝銅增高;③角膜K-F環(huán);④陽性家族史。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)

WD的臨床表現(xiàn)多樣,按首發(fā)癥狀分型。本研究中腦型7例,占46.7%,表現(xiàn)為肢體抖動,流涎,言語含糊,智力下降,行動遲緩及精神異常。肝型4例,占26.7%,表現(xiàn)為黃疸,肝脾腫大,腹腔積液及上消化道出血;其他類型2例,占20.0%,表現(xiàn)為關(guān)節(jié)腫痛變形,皮膚下黏膜出血,鼻衄,皮膚色素沉著;混合型2例,占6.7%。

2.2 檢查結(jié)果

2.2.1 實驗室檢查 80.0%(12/15)血常規(guī)異常,表現(xiàn)為白細(xì)胞、血紅蛋白及血小板下降;40.0%(6/15)尿常規(guī)表現(xiàn)為鏡下血尿或蛋白尿;53.3%(8/15)肝功異常;所有患者血CP降低;4例化驗血銅均降低;90.9%(10/11)24 h尿銅升高。

2.2.2 眼部檢查 所有患者均有角膜K-F環(huán)。

2.2.3 腹部影像學(xué)檢查 所有患者腹部彩超結(jié)果異常,表現(xiàn)為彌漫性肝損害,肝硬化,脾大,腹腔積液。7例行腹部CT,均提示肝硬化,6例門靜脈高壓,側(cè)枝循環(huán)形成,4例食管胃底靜脈曲張。

2.2.4 頭部影像學(xué)檢查 8例行頭部MRI檢查。5例頭顱MRI均有異常表現(xiàn),表現(xiàn)為雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、丘腦、中腦、腦干、橋腦后部對稱性T1低信號影、T2高信號影,額葉皮層下缺血灶,額葉皮層下異常信號影,考慮軟化灶。

2.2.5 骨關(guān)節(jié)影像學(xué)檢查 3例青年患者骨密度檢查結(jié)果均為骨質(zhì)疏松;1例膝關(guān)節(jié)X線片示雙膝關(guān)節(jié)退行性改變,雙側(cè)膝關(guān)節(jié)外側(cè)間隙變窄;1例腰椎正側(cè)位片示腰椎左側(cè)彎伴退行性變;1例全身SPECT/CT掃描示頸椎、左側(cè)肱骨中下段代謝增高,右側(cè)骶髂關(guān)節(jié)、四肢多關(guān)節(jié)代謝增高,考慮關(guān)節(jié)炎性改變。

2.3 誤診情況

33.3%(5/15)曾被誤診,其中3例誤診為癲癇等腦部疾病,1例誤診為腎炎,1例誤診為免疫性血小板減少癥,1例在WD診斷明確前行脾切除術(shù)。

2.4 治療情況

所有患者確診后均予低銅飲食、利尿及抽取腹腔積液等對癥支持治療。11例青霉胺治療,90.9%(10/11)規(guī)律治療有效,1例晚期患者去世。4例予二巰基丙磺酸鈉驅(qū)銅治療,2例出現(xiàn)重度粒細(xì)胞缺乏癥,1例短期內(nèi)出現(xiàn)血小板急劇降低,該例調(diào)整為青霉胺后血小板漸恢復(fù)正常。其中1例肝型患者長期規(guī)律口服青霉胺10年,出現(xiàn)雙手第5指不自主抖動后,予二巰基丙磺酸鈉替代青霉胺靜點治療6個周期后癥狀明顯改善,院外繼續(xù)規(guī)律口服青霉胺。隨訪1年以上,10例好轉(zhuǎn),4例失訪,1例去世。

3 討論

WD是一種由編碼銅轉(zhuǎn)運ATP酶的ATP7B基因突變引起的嚴(yán)重銅代謝障礙的常染色體隱性遺傳性疾病[1]。ATP7B基因主要在肝臟中表達(dá),介導(dǎo)銅從胞質(zhì)轉(zhuǎn)運至高爾基體,并將過量銅從肝臟通過膽汁排泄。ATPTB基因表達(dá)或功能缺失使銅排泄障礙,過量銅在體內(nèi)肝、腦等臟器中沉積,致相應(yīng)臟器損害而產(chǎn)生臨床癥狀。

WD患者根據(jù)首發(fā)癥狀不同可分四型[1]:①肝型;②腦型;③其他類型(以腎損害、骨關(guān)節(jié)肌肉損害或溶血性貧血為主);④混合型(以上各型的組合)。本研究中肝型及腦型常見,占73.4%。臨床表現(xiàn)缺乏特異性,易造成較高的誤診率。本研究中以腎臟損害、癲癇及鼻衄起病被誤診的3例患者提示我們要警惕以罕見癥狀起病的WD,如癲癇、皮膚病變、出血等,及時行相關(guān)輔助檢查,降低誤診率。有趣的是,Mustafa等[2]研究發(fā)現(xiàn)3例WD患者因牙痛行拔牙術(shù),術(shù)后檢測被拔出牙齒及牙齦中有過量銅沉積,他們認(rèn)為過量銅沉積及口腔組織中的氧化活動有引起牙周疾病傾向。

輔助檢查中血清CP水平下降是診斷WD的重要依據(jù),90%以上的WD患者血清CP水平降低(<200 mg/L)[3],本組中所有患者血CP水平均降低,CP降低還可見于腎病綜合征、慢性活動性肝炎及原發(fā)性膽汁性肝硬化等,注意鑒別及復(fù)查。24 h尿銅排泄增加也是WD的一個重要參考指標(biāo),服用青霉胺后,及時監(jiān)測尿銅排出量有助于指導(dǎo)治療[4]。血清CP及24 h尿銅結(jié)合利于該病診治。白細(xì)胞、血紅蛋白及血小板降低可能與脾功能亢進(jìn)有關(guān)。血尿及蛋白尿有助于了解銅沉積引起的腎損害,肝功異常表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素升高及白蛋白下降,可發(fā)現(xiàn)肝臟損害,均利于WD的診斷。

從眼科檢查來看,過量的銅沉積角膜可出現(xiàn)K-F環(huán),多數(shù)文獻(xiàn)[3,5]報道陽性率高于90%,本研究K-F環(huán)陽性率100%,可能與病例數(shù)較少有關(guān)。有文獻(xiàn)報道,當(dāng)患者以肝功損傷為主而無神經(jīng)系統(tǒng)損傷時,K-F環(huán)陽性檢出率僅為44%-62%[5],因此K-F環(huán)陰性不能排除WD診斷。此外,2012年歐洲指南[6]指出,眼科表現(xiàn)除K-F環(huán)外,還可見“向日葵”樣白內(nèi)障。從影像學(xué)檢查結(jié)果來看,所有患者腹部彩超均異常,提示肝臟彌漫性損害或肝硬化,說明WD肝臟損害較為常見;7例行腹部CT,均提示肝硬化,6例門靜脈高壓,側(cè)枝循環(huán)形成,其中4例食管胃底靜脈曲張。因此,對較嚴(yán)重肝硬化患者可行腹部CT檢查明確有無側(cè)枝循環(huán)形成。

頭顱MRI可發(fā)現(xiàn)豆?fàn)詈?、?nèi)囊、雙基底節(jié)、丘腦或橋腦區(qū)及額葉皮層下的密度或信號異常,對臨床診斷有意義。本組8例檢查患者中5例伴神經(jīng)系統(tǒng)癥狀患者頭顱MRI均發(fā)現(xiàn)異常,占62.5%,與朱貞祥等[7]報道基本相符。MRI對大腦的早期改變檢測比CT檢測更敏感,同時顱腦MRI可用以評估WD患者病情[8],指導(dǎo)治療[9]。

骨關(guān)節(jié)影像學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松、脊柱側(cè)彎及關(guān)節(jié)炎性改變等。4例患者中3例骨密度檢查示骨質(zhì)疏松,其中2例為青年患者。1例青年患者曾于15歲行雙下肢畸形矯正術(shù),此次因雙膝關(guān)節(jié)疼痛行膝關(guān)節(jié)X線發(fā)現(xiàn)雙膝關(guān)節(jié)退行性改變,雙側(cè)膝關(guān)節(jié)外側(cè)間隙變窄。WD引起骨關(guān)節(jié)損害并不少見,提示我們年輕患者出現(xiàn)不明原因關(guān)節(jié)疼痛、變形、病理性骨折及脊柱側(cè)彎等,警惕WD。

基因突變序列篩查有助于診斷,但并不作為一線診斷手段[3]?；驒z測較適用于WD直系親屬及常規(guī)檢查無法確診的可疑患者。精確的基因型與表型間的關(guān)系至今尚未明確,有待進(jìn)一步研究。

WD國內(nèi)傳統(tǒng)的治療方式包括藥物治療及外科治療,藥物主要為銅螯合劑及鋅劑,銅螯合劑包括青霉胺及二巰基丙磺酸鈉,鋅劑可抑制銅的腸吸收,常用于維持治療,肝移植常用于暴發(fā)型肝衰竭、肝硬化晚期及重型腦型WD患者。二巰基丙磺酸鈉排銅力度較青霉胺更強(qiáng),神經(jīng)系統(tǒng)癥狀明顯者效果更佳,二巰基丙磺酸鈉可與青霉胺聯(lián)合使用或應(yīng)用于暫時不適合口服青霉胺患者的替代治療,初步臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)二巰基丙磺酸鈉對WD療效顯著,然而至今缺乏大樣本的臨床試驗證實其有效[10]。盡管這些藥物可以治療WD,但一些患者不耐受或出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng),本研究中2例腦型患者長期給予二巰基丙磺酸鈉驅(qū)銅治療,出現(xiàn)重度粒細(xì)胞缺乏癥及血小板急劇降低。所有患者通常不被允許停藥,因為治療中斷很可能導(dǎo)致神經(jīng)不可逆損傷及失代償性肝損傷[11]。

近年來,研究發(fā)現(xiàn)甲烷氧化桿菌、突變ATP7B的校正、基因及細(xì)胞治療在動物模型中取得一定成效,有望成為治療WD的新手段[12]。Summer等[13]使用LEC大鼠模型進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)甲烷氧化桿菌(methanobactin,MB)對銅具有極高的親和力,它是甲基彎菌產(chǎn)生的一種肽,短期的MB治療可有效逆轉(zhuǎn)銅沉積所致的急性肝損傷,這種作用與細(xì)胞內(nèi)銅處理有關(guān),尤其是線粒體,而常規(guī)的銅螯合劑青霉胺未能從線粒體的存儲中清除有毒金屬。Chesi等[14]研究HepG2細(xì)胞基因表達(dá),發(fā)現(xiàn)抑制p38及JNK可減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中突變ATP7B的保留,促進(jìn)銅排出?；蛑委熤饕韵俨《尽⒙《镜葹檩d體介導(dǎo)校正治療,Murillo等[15]構(gòu)建含有人ATP7B的重組腺病毒ATP7B-/-小鼠,證實其可以降低肝酶及增加膽汁排銅。已報道的細(xì)胞療法有肝細(xì)胞移植、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植及胚胎干細(xì)胞移植等。

總之,WD并不罕見,但臨床表現(xiàn)多樣,易誤診,尤其是罕見癥狀為首發(fā)癥狀者,本病早期治療效果好,晚期效果不佳。因此早期診治、較少誤診及規(guī)律用藥對于本病有重要意義,未來需要繼續(xù)積極探索新的治療手段在人群中的作用。