劉加濤 宋 帥 蘇 涌 楊春蘭 夏 泉 孫國(guó)平

近年來(lái)，由于器官移植的快速發(fā)展以及腫瘤放化療、免疫抑制劑和廣譜抗菌藥物的大量使用，真菌感染的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)[1]。伏立康唑是氟康唑的衍生物，具有廣譜抗真菌作用，是治療或預(yù)防侵襲性真菌感染的首選藥物[2]。此外，伏立康唑還是血液系統(tǒng)疾病[3-4]、免疫功能低下[5]和器官移植[6]患者治療或預(yù)防用藥的首選。但在臨床應(yīng)用中卻發(fā)現(xiàn)，即使以同樣的方式給藥，仍有15%～28%的患者治療后無(wú)效，而12.5%左右的患者發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)(adverse reactions，ADR)，表明伏立康唑個(gè)體差異較大，應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)

測(cè)，以保證安全、有效用藥[7-8]。研究[9]表明，伏立康唑的代謝受患者年齡、肝臟功能及CYP2C19基因多態(tài)性等多種因素影響，且易與其他藥物或食物發(fā)生相互作用，其在人體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)特征呈現(xiàn)非線性，具有明顯的藥動(dòng)學(xué)個(gè)體差異。此外，伏立康唑的血藥濃度與其治療效果和肝功能異常、視覺(jué)障礙等不良反應(yīng)的發(fā)生率具有明顯的相關(guān)性[10-11]。因此，日本和英國(guó)先后于2013年和2014年發(fā)布了伏立康唑治療藥物監(jiān)測(cè)(therapeutic drug monitoring，TDM)指南和抗真菌藥物TDM指南，用于指導(dǎo)臨床醫(yī)師安全、有效地使用伏立康唑[12-13]。本研究對(duì)安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院使用伏立康唑并檢測(cè)血藥濃度的患者的用藥情況進(jìn)行分析，討論血藥濃度監(jiān)測(cè)在伏立康唑個(gè)體化用藥中的作用，為伏立康唑合理使用提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院2016年10月至2017年8月收治的使用伏立康唑抗真菌治療并且開(kāi)展血藥濃度監(jiān)測(cè)的60例患者的131次監(jiān)測(cè)結(jié)果，通過(guò)電子病歷系統(tǒng)回顧性收集患者的基本資料、診治過(guò)程和合并用藥情況。

1.2 治療方法 55例患者起始時(shí)使用伏立康唑靜滴給藥，5例患者口服給藥，除1例87歲慢性阻塞性肺疾病患者使用150 mg，每12小時(shí)1次外，其他患者均每12小時(shí)給藥200 mg，首日給藥劑量加倍，平均用藥時(shí)間(14.4±11.9)d。

1.3 血藥濃度測(cè)定方法 患者血清伏立康唑濃度的檢測(cè)采用高效液相色譜法，使用Waters2695 高效液相色譜儀工作站(Waters2489紫外檢測(cè)器，美國(guó))，色譜柱為Hypersil ODS2 C18(4.6 mm×250 mm，5 μm)，流動(dòng)相為乙腈∶水=36∶64，流速為1.0 mL/min，檢測(cè)波長(zhǎng)為254 nm，柱溫為30℃，進(jìn)樣量20 μL，以艾司唑侖為內(nèi)標(biāo)。詳細(xì)分析條件及相關(guān)方法學(xué)結(jié)果見(jiàn)文獻(xiàn)[14]。

1.4 療效判斷 ①治愈：治療后患者的臨床癥狀與體征均消失，實(shí)驗(yàn)室和病原學(xué)檢查指標(biāo)均恢復(fù)正常；②好轉(zhuǎn)：臨床癥狀和/或體征有所好轉(zhuǎn)，實(shí)驗(yàn)室和/或病原學(xué)檢查指標(biāo)未完全恢復(fù)正常；③無(wú)效：病情無(wú)明顯好轉(zhuǎn)或出現(xiàn)加重的情況。有效率=(治愈+好轉(zhuǎn))/總例數(shù)×100%。

1.5 不良反應(yīng) 通過(guò)電子病歷系統(tǒng)回顧性調(diào)查并記錄患者在住院過(guò)程中發(fā)生的可能與使用伏立康唑相關(guān)的所有不良反應(yīng)，包括實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)的異常。

2 結(jié)果

2.1 基本資料 本研究共納入60例患者的131次血藥濃度測(cè)定結(jié)果，其中，男性50例，女性10例；年齡 20～87歲，平均(47.6±16.1)歲。體質(zhì)量35.5～88.0 kg(6例患者長(zhǎng)期臥床)，平均(62.9±15.6)kg。原患疾病中以腎移植患者最多，共30例，其次是肺部疾患12例，血液系統(tǒng)疾病9例，肝膽疾病3例，惡性腫瘤2例，發(fā)熱性疾病3例，腦出血繼發(fā)感染1例。

2.2 高效液相色譜法測(cè)定血清伏立康唑濃度 使用高效液相色譜法測(cè)定血清中伏立康唑的藥物濃度，以艾司唑侖作為內(nèi)標(biāo)物，在當(dāng)前的色譜條件下無(wú)內(nèi)源性物質(zhì)干擾，二者分離度良好。艾司唑侖的出峰時(shí)間為11.31 min，伏立康唑的出峰時(shí)間為13.60 min。詳見(jiàn)圖1。

圖1 血伏立康唑高效液相色譜圖

注：A為空白血漿，B為空白血漿+艾司唑侖，C為患者血漿+艾司唑侖

2.3 伏立康唑血藥濃度分布情況 對(duì)60例患者共計(jì)131次的伏立康唑血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果進(jìn)行分析，55次(41.98%)伏立康唑血藥濃度<1.0 μg/mL，平均(0.42±0.30)μg/mL；67次(51.15%)伏立康唑血藥濃度1.0～5.0 μg/mL，平均(2.37±1.06)μg/mL；此外，9次(6.87%)血伏立康唑血藥濃度>5.0 μg/mL，平均(6.50±1.24)μg/mL。約半數(shù)患者在正常使用的情況下，其血藥濃度未能達(dá)到有效治療濃度，另有少部分患者血藥濃度超過(guò)有效血藥濃度范圍上限。

2.4 免疫抑制劑對(duì)伏立康唑血藥濃度的影響 本研究中，有53.33%(32/60)的患者合并使用免疫抑制劑，其中12例(20.00%)合并使用他克莫司，19例(31.67%)聯(lián)合使用他克莫司和嗎替麥考酚酯，1例(1.67%)合并使用環(huán)孢素。聯(lián)合使用免疫抑制劑患者的血伏立康唑濃度為(1.35±1.55) μg/mL，低于未聯(lián)合使用免疫抑制劑患者的(3.37±2.39) μg/mL，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.493,P<0.001)。

2.5 臨床治療效果 本研究納入的60例患者經(jīng)伏立康唑治療后，有15例(25.00%)達(dá)到治愈，42例(70.00%)好轉(zhuǎn)，總有效率為95.00%(57/60)，治愈和好轉(zhuǎn)患者的血藥濃度分別為(4.78±2.28)μg/mL和(1.52±1.47)μg/mL，3例對(duì)治療無(wú)效患者的平均血藥濃度為(1.17±0.81)μg/mL，三者間血藥濃度比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=21.243，P<0.05)。進(jìn)一步兩兩比較顯示，治愈組患者血清伏立康唑濃度高于好轉(zhuǎn)組(P<0.05)和無(wú)效組(P=0.001)患者，好轉(zhuǎn)組患者血清伏立康唑濃度雖高于無(wú)效組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.729)。

2.6 不良反應(yīng) 本研究中納入的60例患者中，不良反應(yīng)發(fā)生率為41.67%(25/60)，其中，肝功能損害10例(16.67%)、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀6例(10.00%)、電解質(zhì)紊亂13例(21.67%)、皮疹1例(1.67%)、胃腸道反應(yīng)2例(3.33%)和視覺(jué)障礙1例(1.67%)。25例發(fā)生不良反應(yīng)的患者的血伏立康唑濃度為(3.37±2.37)μg/mL，未發(fā)生不良反應(yīng)的患者的血藥濃度為(1.73±1.75)μg/mL，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.383,P=0.020)。

3 討論

伏立康唑是由氟康唑衍生而來(lái)的新一代三唑類(lèi)抗真菌藥物，與其他抗真菌藥物相比，具有口服生物利用度高、抗菌活性強(qiáng)、抗菌譜廣和能透過(guò)血腦屏障等特點(diǎn)，臨床上廣泛用于多種真菌感染，是侵襲性曲霉菌和耐氟康唑的念珠菌感染的首選藥物。但其藥動(dòng)學(xué)特征呈現(xiàn)非線性，代謝過(guò)程容易受到肝功能、細(xì)胞色素P450酶及合并使用的其他藥物的影響，導(dǎo)致患者在接受標(biāo)準(zhǔn)劑量的藥物后血藥濃度差異較大，且有文獻(xiàn)[15-16]報(bào)道，伏立康唑的血藥濃度與其治療效果和不良反應(yīng)顯著相關(guān)。因此，國(guó)內(nèi)外學(xué)者均推薦在使用伏立康唑的過(guò)程中監(jiān)測(cè)血藥濃度，并根據(jù)血藥濃度情況調(diào)整治療方案。本研究分別從血藥濃度分布情況、聯(lián)合使用免疫抑制劑對(duì)血藥濃度的影響、血藥濃度與患者療效和不良反應(yīng)發(fā)生率間的關(guān)系進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)伏立康唑在常規(guī)治療劑量下血藥濃度差異較大，最高者可達(dá)8.57 μg/mL，而低者甚至低于儀器的檢測(cè)限0.1 μg/mL。雖然，目前伏立康唑最佳的治療窗范圍尚不明確，但1.0～5.0 μg/mL可能是最佳谷濃度范圍[17]。本研究監(jiān)測(cè)的131次血藥濃度測(cè)定結(jié)果中，僅有67次(51.15%)在治療范圍內(nèi)，約有40.0%的患者血藥濃度未達(dá)到有效治療范圍，表明伏立康唑血藥濃度個(gè)體差異大，在臨床治療中應(yīng)加強(qiáng)藥物濃度監(jiān)測(cè)。

環(huán)孢素、嗎替麥考酚酯和他克莫司等免疫抑制劑是器官移植后患者必須長(zhǎng)期使用的藥物，而這些患者普遍存在免疫力低下，易發(fā)生真菌感染，因此，伏立康唑聯(lián)合免疫抑制劑使用在臨床上常見(jiàn)[18]。有文獻(xiàn)[19]報(bào)道，伏立康唑影響合并使用的免疫抑制劑如他克莫司和環(huán)孢素的代謝過(guò)程，但合并使用的免疫抑制劑是否能影響伏立康唑的代謝過(guò)程，升高或降低其血藥濃度尚不清楚。本研究中，53.33%(32/60)的患者為移植后真菌感染，存在聯(lián)合使用免疫抑制劑如他克莫司和伏立康唑的情況。而他克莫司等免疫抑制劑是CYP3A4的底物，文獻(xiàn)[20-21]報(bào)道，二者相互作用能顯著升高免疫抑制劑的血藥濃度，進(jìn)而增加患者發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合伏立康唑的他克莫司濃度較單獨(dú)他克莫司濃度高。免疫抑制劑對(duì)聯(lián)合使用的伏立康唑的代謝過(guò)程的具體影響尚不清楚。本研究還發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合使用他克莫司、環(huán)孢素等免疫抑制劑的患者，其血中伏立康唑濃度明顯低于單獨(dú)使用伏立康唑的患者血中伏立康唑濃度，表明伏立康唑聯(lián)合免疫抑制劑時(shí)不僅需要監(jiān)測(cè)伏立康唑血藥濃度，對(duì)合并使用的免疫抑制劑的血藥濃度也應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。

大量文獻(xiàn)研究[16-17,22-23]表明，伏立康唑治療效果和不良反應(yīng)與其血藥濃度顯著相關(guān)。如Dolton等[22]對(duì)201例使用伏立康唑抗真菌治療并進(jìn)行血藥濃度測(cè)定的患者進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)谷濃度<1.7 μg/mL時(shí)，患者的治療失敗率為25.68% (19/74)，明顯高于谷濃度≥1.7 μg/mL的患者的失敗率6.74%(6/89)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。而Park等[23]研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)調(diào)整伏立康唑的劑量將其濃度控制在1.0～5.5 μg/mL的范圍內(nèi)，其治療成功率明顯高于給予固定劑量治療。與上述研究結(jié)果相似，本研究中也發(fā)現(xiàn)，治愈患者的血伏立康唑濃度明顯高于好轉(zhuǎn)和無(wú)效患者，但好轉(zhuǎn)和無(wú)效患者的濃度無(wú)顯著差異。此外，比較發(fā)生不良反應(yīng)與未發(fā)生不良反應(yīng)的患者血中伏立康唑的濃度可見(jiàn)，發(fā)生不良反應(yīng)的患者血伏立康唑濃度明顯高于未發(fā)生不良反應(yīng)的患者，與文獻(xiàn)[17,23]報(bào)道的結(jié)果相一致。

綜上所述，伏立康唑的血藥濃度個(gè)體差異較大，影響其血藥濃度的因素較多，其臨床療效和肝毒性等不良反應(yīng)與血藥濃度直接相關(guān)。因此，在臨床使用過(guò)程中應(yīng)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，并根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果及時(shí)調(diào)整治療方案，以保證患者安全、有效用藥，提高治療效果。本研究由于樣本量有限，所得結(jié)論與真實(shí)情況可能有所偏差，課題組后期將擴(kuò)大樣本量繼續(xù)研究。

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