郎中亮 王明剛

惡性黑色素瘤(malignant melanoma，MM)是來(lái)源于皮膚和其他組織黑色素細(xì)胞高度惡化、發(fā)病隱匿的腫瘤。近年來(lái)，MM是發(fā)病率增長(zhǎng)最快的惡性腫瘤之一，MM在西方國(guó)家較為常見(jiàn)，尤其是在淺色皮膚人群中更為高發(fā)[1]。據(jù)美國(guó)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)[2-3]顯示，在MM的發(fā)病率和臨床特征(如病理、原發(fā)部位及疾病預(yù)后等)上，種族人群間存在較大差異。本綜述從流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)、病理學(xué)特征、預(yù)后幾個(gè)方面闡述我國(guó)MM的臨床特征，以提高該病的診斷和治療水平。

1 流行病學(xué)

2012年全球MM新發(fā)病232 000例，死亡55 000例[4]。西方國(guó)家MM發(fā)病率(21.9～55.9)/10萬(wàn)[1]，亞洲發(fā)病率(0.2～0.65)/10萬(wàn)[5]。據(jù)統(tǒng)計(jì)[6-7]，2011年我國(guó)皮膚MM新發(fā)病6 505例，發(fā)病率0.48/10萬(wàn)；死亡2 660例，死亡率0.20/10萬(wàn)。我國(guó)的MM占所有惡性腫瘤的1%～3%[8-9]，發(fā)病率逐年增長(zhǎng)，年增長(zhǎng)率為3%～5%[10]。據(jù)國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究[11]顯示，我國(guó)MM男女發(fā)病比例為1.12∶1，中位診斷年齡50～55歲，老年患者占17.8%。已經(jīng)證實(shí)間歇性高強(qiáng)度紫外線照射是MM的重要病因，此外家族史和特殊皮膚痣病史也是相關(guān)危險(xiǎn)因素[12-13]。在亞洲人群中，MM的原發(fā)灶多位于足跟、掌趾、甲下等極少暴露于紫外線照射的部位[1，9，11，14]，表明其發(fā)病與紫外線照射無(wú)關(guān)。多項(xiàng)研究[15-16]顯示，我國(guó)這種原發(fā)于掌趾、黏膜的MM存在特殊的基因突變。一項(xiàng)來(lái)自西京醫(yī)院及西南醫(yī)院的多中心研究[17]證實(shí)，外傷是我國(guó)肢端型MM發(fā)病的一個(gè)潛在危險(xiǎn)因素。Chang等[8]則證實(shí)我國(guó)北方地區(qū)A型血人群比O型血人群有更高的皮膚MM發(fā)病率及轉(zhuǎn)移率，而MM發(fā)病率及轉(zhuǎn)移率與吸煙、嗜酒無(wú)關(guān)。

2 臨床表現(xiàn)

90%以上的MM原發(fā)部位是皮膚，還有少部分原發(fā)于黏膜和眼，早期局部和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及預(yù)后差是MM的臨床特征[18-19]。白種人80%以上的皮膚MM原發(fā)于頭面部，而亞洲人群MM大多原發(fā)于肢端皮膚及黏膜[1，5，9-11，19-20]。大多數(shù)患有MM的白種人早期即表現(xiàn)出皮膚及黏膜損害，病期處于Ⅰ期[21]，而我國(guó)絕大多數(shù)處于Ⅱ期(58.3%)和Ⅲ期(25.2%)[22]，其可能與發(fā)病部位隱匿及人們對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)不足有關(guān)。黏膜MM在西方國(guó)家發(fā)病率較低，僅占所有MM患者的1.3%[23]，而我國(guó)高達(dá)22.6%[11]。我國(guó)黏膜MM主要原發(fā)部位為鼻腔、口腔、肛管直腸和泌尿生殖道[23-24]，發(fā)病部位隱匿且癥狀出現(xiàn)較晚，一般表現(xiàn)為相應(yīng)部位出血、黑斑。通常伴有出血的患者都存在鏡下潰瘍，以致1/3以上的黏膜MM患者就診時(shí)病期已達(dá)到Ⅲ期或Ⅳ期[24]。我國(guó)眼MM主要發(fā)病部位為顳側(cè)上部，絕大多數(shù)原發(fā)于脈絡(luò)膜，還有原發(fā)于結(jié)膜、睫狀體和虹膜，瘤體一般中等大小且成半球形[23，25-26]。

依據(jù)原發(fā)部位和日光暴露程度的不同，可將MM分為肢端型、黏膜型、慢性日光損害型和非慢性日光損害型(包括原發(fā)灶不明型)4種基本類(lèi)型。研究[7]發(fā)現(xiàn)，在MM患者中主要發(fā)生KIT、BRAF及NRAS基因變異(突變或拷貝增多)，其變異率分別為28%、10%和5%。國(guó)外文獻(xiàn)[27-28]報(bào)道，肢端型和黏膜型發(fā)生KIT基因突變較多，其次為BRAF突變，非慢性日光損傷型大部分發(fā)生BRAF基因突變(60%)或NRAS突變(20%)，我國(guó)MM患者發(fā)生KIT、BRAF、NRAS和PDGFRA基因突變率分別是10.1%、25.9%、7.2%和4.8%[16]。其中，肢端型和黏膜型的MM多見(jiàn)，KIT基因在肢端及黏膜型患者中突變率分別為19.1%和19.8%，其主要突變位點(diǎn)p.L576p；而B(niǎo)RAF基因在肢端及黏膜型患者中突變率分別為17.9%和12.5%，主要突變位點(diǎn)V600E[15，29-31]。慢性日光損害型MM最常見(jiàn)于新疆地區(qū)維吾爾族患者，且KIT變異率明顯低于漢族患者[32]，而B(niǎo)RAF基因是新疆地區(qū)MM熱點(diǎn)突變基因，其基因突變率在維吾爾族和漢族之間無(wú)明顯差異[33]。

3 病理特征

組織病理學(xué)上MM主要分為淺表擴(kuò)散型惡性黑色素瘤(superficial spreading melanoma，SSM)、結(jié)節(jié)型惡性黑色素瘤(nodular melanoma，NM)、惡性雀斑樣惡性黑色素瘤(lentigo maligna melanoma，LMM)、肢端雀斑樣惡性黑色素瘤(acral lentiginous melanoma，ALM)4個(gè)亞型，其他少見(jiàn)的有上皮樣、促纖維增生性、惡性無(wú)色素痣、氣球樣細(xì)胞、梭形細(xì)胞和巨大色素痣性惡性黑色素瘤等類(lèi)型[34]。其中，淺表擴(kuò)散型常見(jiàn)于白種人(約70%)，而黃種人和黑種人以肢端雀斑樣惡性黑色素瘤多見(jiàn)[10，21]。北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院研究的522例患者中LMM占0.6%(3例)、SSM占6.3%(33例)、NM占19.7%(103例)、ALM占41.8%(218例)，還有黏膜惡性黑色素瘤(mucosal melanoma，MCM)占22.6%(118例)、未知源性的(melanomas of unknown primary，MUPS)占9.0%(47例)[11]。這一結(jié)果與國(guó)內(nèi)meta分析及亞洲的研究結(jié)果[1，9]相似。我國(guó)皮膚MM的Breslow厚度較厚，據(jù)統(tǒng)計(jì)原發(fā)灶厚度> 4 mm占40.6%，1～4 mm占44.4%，<1 mm占15.0%[11]。不同病理類(lèi)型的皮膚MM患者的原發(fā)灶腫瘤厚度有所不同，初診時(shí)原發(fā)灶腫瘤厚度≥4 mm的結(jié)節(jié)型患者、表淺擴(kuò)散型患者和肢端型患者分別占51.0%、38.9%和36.7%；而雀斑痣樣型患者均<4 mm[22]。我國(guó)肢端型惡性黑色素瘤患者Clark分級(jí)IV及V級(jí)分別占58.5%及31.7%[20]，依據(jù)AJCC分期標(biāo)準(zhǔn)，我國(guó)大部分MM患者病理分期處于Ⅱ期和Ⅲ期[11，20，22，35]。我國(guó)黏膜型MM發(fā)病率也較高，原發(fā)灶最常見(jiàn)于頭頸部，潰瘍發(fā)生率約50%，超過(guò)半數(shù)患者的腫瘤浸潤(rùn)深度>4 mm[23-24]。大多數(shù)眼MM患者原發(fā)于脈絡(luò)膜，腫瘤厚度3.0～17.1 mm(平均8.6 mm)，直徑5.0～20.4 mm(平均11.8 mm)，大多數(shù)為非梭狀細(xì)胞型[23，36]。

4 預(yù)后

我國(guó)MM患者的預(yù)后相對(duì)較差，5年生存率和生存期分別為41.6%和43個(gè)月，5年無(wú)病生存率和生存期分別為12.3%和20個(gè)月[11]，而美國(guó)MM患者的5年生存率為91.4%[11]。一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)我國(guó)北方446例伴有轉(zhuǎn)移MM患者的臨床資料[19]顯示，1、2、5年生存率分別是52%、32%和16%，總生存期13.5個(gè)月，無(wú)病生存期9個(gè)月，伴有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者總生存期和無(wú)病生存期分別為8.5個(gè)月和 7.5個(gè)月。初診時(shí)病期和病灶范圍(如Breslow厚度)是影響MM預(yù)后的重要因素[11]，而我國(guó)MM的原發(fā)部位與病理類(lèi)型與西方國(guó)家存在較大的差異，可能存在著與西方國(guó)家不同的影響預(yù)后的因素。研究[11，22]表明，初診時(shí)病期和潰瘍是影響我國(guó)MM生存期的2個(gè)獨(dú)立預(yù)后因素，同時(shí)發(fā)現(xiàn)臨床分期是無(wú)轉(zhuǎn)移MM的無(wú)病生存期的一個(gè)影響因素。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)meta分析[9]顯示，潰瘍、腫瘤的范圍及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響MM患者預(yù)后的主要因素，免疫治療可能提高患者的中位生存期。對(duì)于國(guó)內(nèi)最常見(jiàn)的肢端型MM而言，診斷前損害的持續(xù)時(shí)間(≤2.5年)、Breslow厚度>4.0 mm(原發(fā)灶T分期達(dá)4級(jí))、高有絲分裂指數(shù)(> 15 mm2)、脈管侵犯、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和病理分期(Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ)都是影響預(yù)后的獨(dú)立因素[20]。同時(shí)，僅1處轉(zhuǎn)移的患者要比2處或更多處轉(zhuǎn)移的患者有更好的總生存期及無(wú)病生存期[19]。對(duì)于基因變異與生存預(yù)后關(guān)系的多因素分析[16，29-30]顯示，KIT基因和BRAF突變均是我國(guó)MM的獨(dú)立預(yù)后因素，危險(xiǎn)系數(shù)分別是1.989(95%CI:1.263～3.131)和1.536(95%CI:1.110～2.124)，P值分別為0.003和0.01。我國(guó)黏膜MM患者初診時(shí)病期與血清乳酸脫氫酶水平是影響總生存時(shí)間的獨(dú)立預(yù)后因素，術(shù)后輔助治療和血清乳酸脫氫酶水平是影響無(wú)病生存時(shí)間的獨(dú)立預(yù)后因素[24]。北京同仁醫(yī)院大樣本研究[25]顯示，我國(guó)眼葡萄膜MM患者的5年和10年生存率分別是92.7%和85.1%；在單變量分析中，低年齡、原發(fā)于鼻側(cè)頂部、較小的腫瘤、半球形狀、腫瘤細(xì)胞學(xué)類(lèi)型、治療方式都是影響總生存期的預(yù)后因素；但在多變量分析時(shí)，僅有較小的腫瘤是(RR：4.75，95%CI:2.11～10.7，P<0.001)延長(zhǎng)總生存期的預(yù)后因素。BAP1(BRCA1-associated protein 1)蛋白免疫熒光染色陰性也可能是影響眼葡萄膜MM預(yù)后的危險(xiǎn)因素[36]。一項(xiàng)關(guān)于眼結(jié)膜MM的研究[26]中發(fā)現(xiàn)，在多變量分析時(shí)，輔助治療及腫瘤的厚度是無(wú)復(fù)發(fā)生存期的獨(dú)立預(yù)后因素，腫瘤的級(jí)別是總生存期的一個(gè)獨(dú)立預(yù)后因素。

MM轉(zhuǎn)移率高、預(yù)后差，近年來(lái)我國(guó)MM發(fā)病率和死亡率都在逐年增長(zhǎng)，初診時(shí)病期往往較晚，因此進(jìn)一步提高人們對(duì)該病的認(rèn)識(shí)和診治水平非常重要。

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