應用糜蛋白酶治療鼻咽癌放療后鼻咽部結痂的療效

楊文飛　鄭蕓　王英斌　金日群　曾琳　彭韶平

【摘要】 目的：觀察應用糜蛋白酶溶液浸泡鼻咽部加鼻腔0.9%氯化鈉溶液沖洗對鼻咽癌放射治療后鼻咽部結痂及黏膜炎癥反應的治療效果。方法：選取2016年5月-2017年8月本院因鼻咽癌根治性放療后鼻咽部重度結痂的患者64例，將其分為試驗組和對照組，每組各32例。試驗組采用400 U/mL濃度糜蛋白酶溶液10 mL經(jīng)滴鼻浸泡鼻咽部20 min，然后再用0.9%氯化鈉溶液行鼻腔沖洗；對照組采用0.9%氯化鈉溶液10 mL經(jīng)滴鼻浸泡鼻咽部20 min，然后再用0.9%氯化鈉溶液行鼻腔沖洗，兩組治療頻率均為2次/d。治療2周后在電子鼻咽喉鏡下觀察鼻咽部結痂及黏膜炎癥反應治療效果。結果：試驗組鼻咽部黏膜炎癥反應治療有效率為62.5%，高于對照組的25.0%（P<0.05）；試驗組鼻咽部結痂清除治療有效率為78.1%，高于對照組的31.3%（P<0.05）。結論：鼻咽癌放療后鼻咽結痂嚴重者采用經(jīng)鼻滴入糜蛋白酶溶液浸泡鼻咽部后再0.9%氯化鈉溶液沖洗，能增強對鼻咽癌放療后鼻咽黏膜炎癥的恢復，增強鼻咽部結痂沖洗的治療效果。

【關鍵詞】 鼻咽癌； 糜蛋白酶； 鼻腔沖洗； 治療

Efficacy of Chymotrypsin in Treatment of Nasopharyngeal Scab After Radiotherapy for Nasopharyngeal Carcinoma/YANG Wenfei，ZHENG Yun，WANG Yingbin，et al.//Medical Innovation of China，2018，15（01）：045-049

【Abstract】 Objective：To observe the therapeutic effect of nasopharynx immersion with chymotrypsin solution and normal saline washing in nasal cavity on nasopharyngeal scab and mucosal inflammation after radiotherapy for nasopharyngeal carcinoma.Method：A total of 64 patients with severe scab of nasopharynx after radical radiotherapy of nasopharyngeal carcinoma from May 2016 to August 2017 in our hospital were selected.According to the random number table method，they were divided into experimental group and control group，32 cases in each group.The experimental group was soaked with 400 U/mL chymotrypsin solution 10 mL for 20 minutes，and then the nasal cavity was rinsed with normal saline.The control group was soaked with saline 10 mL for 20 minutes，and then nasal lavage was done with saline.The frequency of treatment in two groups was 2 times daily.The second week after treatment，the treatment effect of the nasopharyngeal scab and mucosal inflammation was observed under the electronic nasopharyngeal laryngoscope.Result：The effective rate of nasopharyngeal mucous membrane inflammation treatment in experimental group was 62.5%，which was higher than 25.0% in control group（P<0.05）.The effective rate of the nasopharyngeal scab clearance in experimental group was 78.1%，which was higher than 31.3% in control group（P<0.05）.Conclusion：The patients with nasopharyngeal scab after radiotherapy are treated by intranasal infusion of chymotrypsin to soak the nasopharynx and then rinse the normal saline，can enhance the recovery of nasopharyngeal mucosa inflammation after radiotherapy of nasopharyngeal carcinoma and enhance the therapeutic effect of scab flushing of nasopharynx.

【Key words】 Nasopharyngeal carcinoma； Chymotrypsin； Nasal irrigation； Treatment

First-authors address：First Affiliated Hospital of Gannan Medical College，Ganzhou 341000，Chinaendprint

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.01.012

鼻咽癌是我國常見的鼻咽部惡性腫瘤，在廣東、廣西、江西等省份發(fā)病率較高，以放射治療為主的綜合治療是目前臨床鼻咽癌的首選治療[1]。然而，根治性放射治療導致的鼻腔、鼻咽部黏膜受損不可避免[2]?；颊咴诜暖熀笸鶗霈F(xiàn)鼻部、鼻咽部、耳部、頸部皮膚、顱腦的相關放療并發(fā)癥[3-6]，其中鼻、鼻咽受損表現(xiàn)為鼻塞、鼻臭、流鼻涕、鼻出血、頭痛等[7]。內鏡下檢查可見鼻腔、鼻咽膿性分泌物、結痂聚積，更有嚴重者甚至出現(xiàn)鼻腔粘連、鼻腔閉鎖、鼻咽部組織壞死，壞死發(fā)展嚴重者甚至可破壞鼻咽部大血管而危及生命。鼻腔沖洗是治療、預防鼻咽癌放療后鼻腔、鼻咽部并發(fā)癥的常規(guī)治療[8-9]，其中沖洗液各個醫(yī)院、醫(yī)師采用的各不相同，常用的沖洗液有各種濃度的氯化鈉溶液、碳酸氫鈉溶液、中草藥液、抗生素溶液、糖皮質激素溶液、黏膜促排藥溶液[10-11]。然而臨床上許多患者即使每日堅持鼻腔沖洗，仍然會發(fā)生鼻腔、鼻咽部大量結痂、鼻咽部壞死、鼻腔粘連、鼻腔閉鎖，進而出現(xiàn)鼻塞、鼻音嚴重、鼻臭、鼻出血、頭痛等癥狀[12-13]，治療上非常棘手，且效果差。通常采用的是內鏡下清理結痂的方法治療，而內鏡下清理需要在醫(yī)院進行，經(jīng)濟負擔嚴重。本研究采用糜蛋白酶溶液經(jīng)鼻滴入鼻咽部浸泡鼻咽部結痂，加上氯化鈉溶液鼻腔沖洗對鼻咽癌放療后鼻咽部結痂、壞死物加以治療，取得了較好的療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年5月-2017年8月本院因鼻咽癌根治性放療后鼻咽部重度結痂的患者64例。納入標準：鼻咽癌放射治療在本院進行者；交流無障礙者；能夠準確掌握、完成鼻腔滴藥浸泡及鼻腔沖洗者；一般情況佳者；患者知情并同意參加本研究者；能夠完成電子鼻咽喉鏡者。排除標準：依從性差的患者；有系統(tǒng)性疾病及其他并發(fā)癥嚴重者；估計短期有死亡風險的患者。按照隨機數(shù)字表法將其分為試驗組和對照組，每組各32例?；颊呔鶎Ρ狙芯恐椴⒑炇鹬橥鈺?，且本研究已經(jīng)院倫理委員會審核批準。

1.2 方法 試驗組采用400 U/mL濃度糜蛋白酶溶液10 mL經(jīng)滴鼻浸泡鼻咽部20 min，然后用0.9%氯化鈉溶液行鼻腔沖洗；對照組采用0.9%氯化鈉溶液10 mL經(jīng)滴鼻浸泡鼻咽部20 min，然后再用0.9%氯化鈉溶液行鼻腔沖洗，兩組均為2次/d，共治療14 d。治療2周后兩組均復查電子鼻咽喉鏡，鏡下觀察鼻咽部結痂及黏膜炎癥反應情況。兩組患者均在放療開始接受鼻腔沖洗，且均完成本次研究的隨訪。

1.2.1 鼻腔滴鼻及鼻腔沖洗方法 0.9%氯化鈉注射液為醫(yī)用注射劑（廠家：四川科倫藥業(yè)股份有限公司，批號：D7010201，國藥準字：H510257，規(guī)格：500 mL）。糜蛋白酶（廠家：上海第一生化藥業(yè)有限公司，批號：1701157，國藥準字：H3102212，規(guī)格：4000 U/瓶）。糜蛋白酶溶液的配置方法：4000 U糜蛋白酶加入0.9%氯化鈉溶液10 mL配成混合溶液，每次使用前配好溶液，裝入10 mL滴鼻藥空瓶內。滴鼻方法：滴鼻時取坐位，頭向后仰，保持鼻孔朝上。雙側鼻腔每側各滴入10 mL，如有流到口咽部囑其吐出。20 min后用0.9%氯化鈉溶液500 mL沖洗鼻腔。沖洗方法：讓患者盡量放松，用洗鼻器上的洗鼻頭堵住患者一側鼻孔，低頭張嘴，保持用嘴呼吸，患者身體向前傾，用一只手快速且有節(jié)奏的反復擠壓洗鼻球中央位置，將沖洗液不斷地擠入患者鼻腔，直達鼻咽，沖洗液會將臟物從另一側鼻孔沖出；沖洗液剩余一半時換另一側鼻腔，重復上述步驟。對照組采用0.9%氯化鈉溶液10 mL滴鼻，滴鼻方法、浸泡時間、沖洗液量、沖洗方法均相同。

1.2.2 電子鼻咽喉鏡檢查方法 電子鼻咽喉鏡（日本Olympus生產(chǎn)，型號：CV260）檢查采用表面麻醉。表面麻醉時患者取坐位，咽喉表面噴入表面麻醉藥1%丁卡因（廠家：北京市燕京藥業(yè)有限公司，國藥準字：H11020501），共噴2次；鼻腔先噴入黏膜收縮藥呋麻滴鼻液（廠家：上海運佳黃浦制藥有限公司，國藥準字：H31022695），然后再噴表面麻醉藥1%丁卡因，表面麻醉藥和收縮藥分別噴2次。檢查時患者取臥位，頭略后仰，檢查順序依次為鼻前庭、鼻中隔前端、下鼻甲、下鼻道、中鼻甲、中鼻道、鼻中隔后端、嗅區(qū)、鼻咽部、對側鼻腔結構及咽喉、聲門下。

1.3 觀察指標及判定標準

1.3.1 鼻咽部結痂變化情況 筆者按照電子鼻咽喉鏡下所見鼻咽部結痂情況將其分為正常、輕微結痂、中度結痂、重度結痂4等級。正常為鏡下無明顯結痂；輕微為鏡下見鼻咽部少許結痂，主要集中在咽隱窩，咽側壁及后壁幾乎沒有；中度為鼻咽部各壁見廣泛結痂，但結痂可吸出，黏膜未見明顯糜爛，黏膜充血；重度為大量鼻咽部結痂，結痂不易吸出，見壞死物堆積，黏膜下出現(xiàn)壞死，見圖1（A～E）。結痂清除效果的判定標準：結痂情況下降一個等級為微效，下降兩個等級及兩個等級以上為顯效，無改善、加重為無效。有效=微效+顯效。

1.3.2 鼻咽黏膜反應炎癥情況 世界衛(wèi)生組織將黏膜損傷分為0、I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級。0級為正常黏膜，患者無明顯癥狀；I級為輕微紅斑，咽黏膜稍充血水腫，少許干燥感、隱痛；Ⅱ級為黏膜充血水腫、斑點狀糜爛，中度疼痛；Ⅲ級為大量結痂，成片纖維素性黏膜炎，痛感明顯，鼻咽異物感，鼻塞等；Ⅳ級為黏膜大面積潰瘍，有出血，鼻臭，痛感明顯，見圖1（A、F～K）。黏膜炎癥反應治療效果的判定標準：黏膜充血情況治療前后下降一個等級為微效，下降兩個等級及兩個等級以上為顯效；無改善、加重為無效[14]。有效=微效+顯效。

1.4 統(tǒng)計學處理 使用SPSS 20.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果endprint

2.1 基線資料 兩組患者一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

注：A為正常人鼻咽部內鏡所見；B為放療后鼻咽部輕度結痂積聚；C為放療后鼻咽部中度結痂積聚；D、E為放療后鼻咽部重度結痂積聚；F為放療后鼻咽部黏膜表現(xiàn)；G為放療后鼻咽部黏膜輕度充血；H為放療后鼻咽部中度黏膜充血；I為放療后鼻咽部重度黏膜充血。

2.2 兩組患者鼻咽部黏膜炎癥反應治療效果比較 試驗組鼻咽部黏膜炎癥反應治療有效率為62.5%，高于對照組的25.0%，比較差異有統(tǒng)計學意義

（ 字2=9.143，P=0.005），見表2。

2.3 兩組患者鼻咽部結痂清除治療效果比較 試驗組鼻咽部結痂清除治療有效率為78.1%，高于對照組的31.3%，比較差異有統(tǒng)計學意義（ 字2=14.187，P=0.000），見表3。

3 討論

以根治性放療為主的綜合治療是目前治療鼻咽癌的首選治療方法。鼻咽癌根治性的放射治療后鼻腔、鼻咽部的黏膜生理性功能受損很難避免。因鼻腔及鼻咽部是照射的靶位，所以往往鼻腔及鼻咽部并發(fā)癥最為嚴重，臨床上幾乎每個患者均會出現(xiàn)相關并發(fā)癥。這種放療的并發(fā)癥可導致鼻腔、鼻咽部大量壞死脫落物、分泌物聚集在鼻腔、鼻咽部，加上鼻腔的排泄功能受損，這些壞死物往往不能夠像正常人一樣及時排除，而壞死物的積聚常又合并病原微生物繁殖[15]，從而使患者出現(xiàn)鼻腔炎癥、鼻竇炎、鼻咽部感染、鼻腔粘連，甚有嚴重者導致鼻咽部潰瘍、骨壞死、顱腦感染、破壞鼻咽部血管的大出血[16]。鼻咽部大血管破潰大出血是鼻咽癌放療后的常見死因。

鼻咽部黏膜受放療射線照射出現(xiàn)病理性功能受損是鼻咽部黏膜病變的病理基礎與起始，具體表現(xiàn)為鼻咽部黏膜充血、水腫、糜爛，而鼻咽黏膜這種反應一般在放療后第5、6周達高峰[17]。觀察鼻咽部黏膜的恢復情況在一定程度上可以反映出治療的效果及并發(fā)癥的嚴重程度。臨床上影響鼻咽黏膜受損恢復的程度和放射劑量及放射方法、設備有密切相關。但積極地采取治療手段可讓患者更加受益。例如霧化治療可促進鼻咽部黏膜的自我恢復，可幫助黏膜炎癥恢復[18]。常用的霧化吸入藥物有糖皮質激素類、黏膜促排藥物。

目前常用的治療鼻咽部結痂、壞死的方法有鼻腔沖洗、鼻內鏡下清理[19-20]。其中內鏡下清理需在具備內鏡設備的醫(yī)院進行，價格昂貴，操作不當有損傷局部大血管的風險，患者花費較多，且一次治療又不能完全清除干凈，患者及醫(yī)生往往不愿采用。鼻腔沖洗因其安全、方便、經(jīng)濟，已經(jīng)成為治療是鼻咽癌放療后并發(fā)癥的常規(guī)治療[21-22]。鼻腔沖洗作用機制是：提高黏膜纖毛功能，控制炎性介質，減輕黏膜水腫，機械清除。臨床常用的沖洗液有各種濃度的氯化鈉溶液、碳酸氫鈉、中成藥液等[3]。雖然鼻腔沖洗安全、方便，但對于伴有結痂嚴重、鼻腔粘連的患者，沖洗效果較差。所以有必要對該種治療方法進行改進，提高鼻腔沖洗對鼻咽結痂的沖洗、融化療效。本研究結果顯示，試驗組鼻咽部黏膜炎癥反應治療有效率為62.5%，高于對照組的25.0%（P<0.05）；試驗組鼻咽部結痂清除治療有效率為78.1%，高于對照組的31.3%（P<0.05），提示經(jīng)鼻腔滴入糜蛋白酶溶液浸泡鼻咽部結痂后再行鼻腔0.9%氯化鈉溶液沖洗的治療效果優(yōu)于單純鼻腔0.9%氯化鈉溶液沖洗。這與梁建博等[7]研究結果相類似。

筆者認為糜蛋白溶液滴鼻浸泡鼻咽部可提高對鼻咽部結痂、壞死物的沖洗療效，其中機制與糜蛋白酶的藥物特性有關，即糜蛋白酶能分解蛋白質和肽類分子中的肽鏈。糜蛋白有脂酶作用，使某些脂水解。而且糜蛋白酶具有抗炎、抗水腫、稀化膿液、消化膿液、消化積血、壞死組織的作用。同時糜蛋白酶價格低廉，配置方法非常方便。而且患者完全可以在家中自我配置，自我完成滴鼻浸泡，自我鼻腔沖洗整個過程。需要特別說明的是糜蛋白酶屬于生物制劑，應用前需做過敏試驗，且本品水溶液極不穩(wěn)定，必須臨用前以注射用0.9%氯化鈉溶液現(xiàn)配現(xiàn)用，配置好的藥液需要放置冰箱保鮮層保存，防止變性。使用中一旦出現(xiàn)過敏可采用靜脈患者口服糖皮質激素及抗組胺藥物治療。

綜上所述，采用糜蛋白酶溶液滴鼻浸泡鼻咽部可幫助消化鼻腔及鼻咽部結痂、壞死物，使其變的稀化易排出，加上鼻腔沖洗的物理性沖洗，可對鼻腔分泌物及鼻咽部結痂、壞死物起到很好的治療效果，此方法值得臨床推廣，適合患者在家中治療。

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（收稿日期：2017-09-25） （本文編輯：董悅）endprint