丘偉平

廈門市第五醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，福建 廈門 361101

血栓性血小板減少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP）是以微血管病性溶血性貧血、血小板聚集消耗性減少，以及微血栓形成造成器官損害為特征的一種血栓微血管病。好發(fā)于10～39歲，男女比例約1∶2，預(yù)后差，如不及時有效地治療死亡率達(dá)90%，近年發(fā)病率大約為5/100萬[1]。目前明確的主要發(fā)病機制為血管性血友病因子金屬蛋白酶（a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin type 1 repeats, member 13, ADAMTS13）基因突變或相應(yīng)自身抗體產(chǎn)生，導(dǎo)致ADAMTS13活性缺乏或降低，使超大分子血管性血友病因子（ultralarge vWF,UL-vWF）不能被剪切，聚集的UL-vWF促進(jìn)血小板黏附聚集，在微血管內(nèi)形成血小板血栓，導(dǎo)致血小板消耗性減少，微血管病性溶血性貧血，受累組織器官損傷或功能障礙[2]。為了更新TTP的部分診斷與治療理念，了解TTP的新藥研發(fā)，本文將對TTP的診斷與治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 TTP的診斷

1.1 TTP的臨床表現(xiàn)

TTP的經(jīng)典的臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、血小板減少、溶血性貧血、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀以及腎功能損害“五聯(lián)征”，但是許多研究表明真正符合的“五聯(lián)征”的患者不足10%。然而，幾乎所有TTP患者都有嚴(yán)重的血小板減少及以破碎紅細(xì)胞為特征的溶血性貧血，以及相應(yīng)的皮膚黏膜出血癥狀。相關(guān)的器官血栓栓塞或缺血大多數(shù)表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，可出現(xiàn)為頭痛、頭暈，甚至抽搐等[3]；另外，腎功能損害主要表現(xiàn)為蛋白尿和（或）血尿，雖然急性腎功能損害在TTP患者中并不常見，但是沒有急性腎功能損害也不能完全排除TTP，Zafrani L等[4]研究報道在嚴(yán)重的TTP患者中只有10%～27%的患者會發(fā)生急性腎功能損害。除了上述各種TTP相關(guān)的器官血栓栓塞或缺血的臨床表現(xiàn)，約50%的患者也出現(xiàn)了伴隨疾病發(fā)生的但不是TTP特有的一些表現(xiàn)，其中最常見的細(xì)菌感染、自身免疫性疾?。ㄈ鏢LE、抗磷脂綜合征等）、妊娠、藥物（如環(huán)孢霉素、氯吡格雷等）、腫瘤及器官移植等被認(rèn)為是TTP的觸發(fā)因素。目前根據(jù)發(fā)病機制可將TTP分為遺傳性和獲得性兩種，遺傳性TTP是ADAMTS13基因突變導(dǎo)致其活性降低或缺乏所致。獲得性TTP根據(jù)有無原發(fā)病分為特發(fā)性和繼發(fā)性，特發(fā)性TTP是主要的臨床類型，多因體內(nèi)存在抗ADAMTS13自身抗體（主要是IgG）導(dǎo)致ADAMTS13活性缺乏或降低；繼發(fā)性TTP系為因感染、自身免疫性疾病、妊娠、藥物及腫瘤等因素而引發(fā)。

1.2 TTP的實驗室檢查

TTP患者除了溶血性貧血及消耗性血小板減少外，常用的實驗室檢查指標(biāo)還有網(wǎng)織紅細(xì)胞、血清乳酸脫氫酶（LDH）及間接膽紅素的增高，以及外周血涂片中破碎紅細(xì)胞比例增高，一般大于1%[5]；除了自身免疫性疾病（如SLE等）相關(guān)的繼發(fā)性TTP，其余的Coombs’實驗都是陰性；凝血功能檢查基本正常；尿常規(guī)檢查可見蛋白尿及血尿，另外，可能出現(xiàn)血尿素氮及肌酐不同程度的升高；肌鈣蛋白水平升高者見于心肌受損。但是，以上的檢查并非TTP所特有，在溶血尿毒癥性綜合癥（HUS）、彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）、HELLP綜合征及Evans綜合征等疾病中也可出現(xiàn)，因此，必須檢測ADAMTS13活性等指標(biāo)做為補充，該指標(biāo)目前是診斷TTP唯一的特異性指標(biāo)。檢測ADAMTS13活性可用膠原結(jié)合試驗或FRET-VWF73熒光底物試驗檢測，抗ADAMTS13自身抗體（IgG）可通過快速的ELISA試劑盒檢測[6]。另外，部分遺傳性TTP患者需要進(jìn)行ADAMTS13基因檢測。目前，我國采用的檢測的診斷標(biāo)準(zhǔn)是：遺傳性TTP患者ADAMTS13活性小于5%；特發(fā)性TTP患者ADAMTS13活性多缺乏且抑制物陽性；繼發(fā)性TTP患者ADAMTSl3活性多無明顯變化[7]。

2 TTP的治療

2.1 TTP的臨床常用治療

目前TTP的首選治療仍是血漿置換，其機制可能是補充了血漿ADAMTSl3的活性或移除了抑制其活性的自身抗體，它使TTP的早期死亡率從80%～90%降低到了10%～20%[8]。但仍有10%～20%的患者對血漿置換無反應(yīng)并發(fā)展成為難治性TTP[9]。并且通過血漿置換獲得緩解的患者仍有約36%的復(fù)發(fā)率[10]。長期的血漿置換需要大量血漿，加重了血源緊張，且可引起全身系統(tǒng)性感染、過敏、血栓及出血等并發(fā)癥，甚至死亡。George E等[11]對206例血漿置換的TTP患者分析發(fā)現(xiàn)血漿置換的并發(fā)癥高達(dá)28%且死亡率達(dá)2.4%。糖皮質(zhì)激素和（或）免疫抑制劑需與血漿置換聯(lián)用。糖皮質(zhì)激素能夠穩(wěn)定血小板和內(nèi)皮細(xì)胞膜，抑制IgG自身抗體產(chǎn)生；免疫抑制劑如長春新堿被證實可解聚血小板微管及在血小板表面改變糖蛋白受體，從而阻礙血管性血友病因子（vWF）的黏著而發(fā)揮一定的療效。但即使聯(lián)用糖皮質(zhì)激素和（或）免疫抑制劑，仍存在約26%的復(fù)發(fā)率。另外，糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑都是對機體免疫系統(tǒng)的非特異性抑制，治療的同時帶來了嚴(yán)重感染的風(fēng)險。近年的研究報道了抗CD20單抗（利妥昔單抗）可降低對血漿置換效果差的難治性TTP的復(fù)發(fā)率[12]，其機制是清除產(chǎn)生抗ADAMTS13抗體的CD20+B細(xì)胞[13]。然而在接受抗CD20單抗治療的患者中，仍有約30%出現(xiàn)ADAMTS13活性無法維持而需要增加療程或放棄該療法。目前抗CD20單抗治療TTP的具體劑量和療程還不確定，由于其清除了B細(xì)胞，帶狀皰疹橫貫性脊髓炎和腦炎、巨細(xì)胞病毒再激活及重癥肺炎也時有報道[14]。因此，尚需延長隨訪時間和大規(guī)模的臨床隨機對照試驗來證實抗CD20單抗的療效和安全性。

2.2 TTP的新藥治療

ADAMTS13蛋白的替代治療，是通過克隆人ADAMTS13基因獲得功能性的重組人ADAMTS13蛋白來補充患者體內(nèi)該蛋白的缺乏。表明重組人ADAMTS13蛋白可防止的TTP發(fā)生。目前重組人ADAMTS13（BAX930）已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗前評估[15]。但是值得注意的是重組人ADAMTS13蛋白在人體的半衰期太短，只有2～4 d，需要頻繁的輸注[16]。而長期頻繁輸注重組人ADAMTS13蛋白也可能誘導(dǎo)產(chǎn)生機體抑制性抗ADAMTS13自身抗體。然而也有研究指出輸注重組人ADAMTS13蛋白可以中和獲得性TTP的抗ADAMTS13自身抗體。Anfibatide是近年開發(fā)研究的血小板GPIb受體拮抗劑，其可有效抑制血小板凝聚，且不會增加出血風(fēng)險，該藥目前正處于IIb階段臨床研究。Caplacizumab（ALX-0081）是一種強效選擇性的雙價抗vWF納米抗體，其能夠阻斷UL-vWF與血小板的相互作用，因此，對阻止血小板聚集和隨后發(fā)生的微小血凝塊的形成具有很好的效果，它的這種效應(yīng)在減緩潛在疾病進(jìn)程的同時，能夠保護獲得性TTP患者出現(xiàn)疾病的臨床表現(xiàn)。

2.3 TTP的基因治療

最近，TTP的基因治療越來越受到關(guān)注并期望能徹底治愈該病，其是通過轉(zhuǎn)基因編碼ADAMTS13使其在機體獲得持續(xù)的表達(dá)。針對ADAMTS13基因敲除的妊娠小鼠，在胚胎早期對胎鼠進(jìn)行羊膜內(nèi)注射攜帶ADAMTS13基因的慢病毒，使小鼠出生后體內(nèi)產(chǎn)生有功能的ADAMTS13蛋白從而防治TTP的發(fā)生。但是，該方法只能對未出生小鼠進(jìn)行治療，對出生后的小鼠則無法實現(xiàn)，并且這種實驗降低了胚胎的存活率。對于出生后的小鼠，Trionfini P等[17]選擇肝細(xì)胞做為基因治療的靶細(xì)胞，將攜帶ADAMTS13基因的腺病毒轉(zhuǎn)染ADAMTS13基因敲除小鼠的肝細(xì)胞，使肝細(xì)胞表達(dá)有功能的ADAMTS13蛋白從而治療遺傳性TTP，但ADAMTS13蛋白只持續(xù)表達(dá)了2個月。近期，Brandy B等[18]利用原核注射技術(shù)生產(chǎn)出血小板表達(dá)人ADAMTS13的轉(zhuǎn)基因小鼠，隨后與ADAMTS13基因敲除小鼠雜交，培育出ADAMTS13基因敲除但血小板表達(dá)人ADAMTS13的轉(zhuǎn)基因小鼠模型，并證明了血小板表達(dá)的人ADAMTS13具有抗動脈血栓及防治TTP發(fā)生的功能。該研究說明了血小板也可以作為TTP基因治療的靶細(xì)胞，在血小板上靶向表達(dá)ADAMTS13蛋白的基因治療有望成功治療TTP。但是，目前基因治療只是針對ADAMTS13基因突變的遺傳性TTP，對存在抗ADAMTS13自身抗體的特發(fā)性TTP是否也有療效尚不明確。

綜上所述，TTP是血液科的急危重癥，如未及時確診并予相應(yīng)的治療，死亡率非常高，該病非特征性的臨床表現(xiàn)常導(dǎo)致臨床醫(yī)生漏診、誤診，因此，必須提高對TTP的認(rèn)識，熟悉TTP的診斷和治療方法。血漿置換的應(yīng)用挽救了許多患者的生命，但是仍有部分患者治療無效和復(fù)發(fā)，隨著TTP發(fā)病機制的深入研究，使得新的藥物及治療方法不斷研發(fā)出來，特別是基因治療的突飛猛進(jìn)的發(fā)展，有望成為徹底治愈TTP的方法之一，為人們攻克該病奠定了良好的基礎(chǔ)。