舒永偉，曲 揚(yáng)，張?bào)@宇

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱 150000)

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)又稱老年癡呆，主要表現(xiàn)為無(wú)意識(shí)障礙患者的記憶、情緒、思維、分析及判斷等功能遲緩。AD多發(fā)生于50歲以上人群，健忘為其主要表現(xiàn)[1]。目前，AD的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，且無(wú)特效藥物和治療手段。最近有學(xué)者提出，AD的發(fā)病與炎癥反應(yīng)有關(guān)，并深入探討了AD的炎癥反應(yīng)發(fā)病機(jī)制，以此為突破口，尋求治療AD的臨床藥物；結(jié)果表明，抗炎藥物治療AD有著特殊的效果，其多靶點(diǎn)、多途徑、多方位的作用機(jī)制可改善患者病情[2]。但是，長(zhǎng)期使用抗炎藥物會(huì)造成胃腸道及心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)，為此，需要更多的實(shí)驗(yàn)研究來探討抗炎藥物治療AD的可行性[3]。本文主要對(duì)炎癥在AD發(fā)病機(jī)制中的作用及抗炎藥物治療AD的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為AD的臨床治療提供相應(yīng)理論依據(jù)。

1 AD的發(fā)病機(jī)制

1.1β-淀粉樣蛋白(amyloidβ-protein，Aβ)異常沉積臨床上根據(jù)AD患者的特征性病理改變情況，將其發(fā)病機(jī)制主要分為4類：氧化應(yīng)激、Tau蛋白過度磷酸化、Aβ異常沉積及炎癥反應(yīng)[4-5]。

AD的主要病理學(xué)特征為腦中形成大量的老年斑(senile plaques，SP)，Aβ作為SP的核心組分，其異常沉積和聚集是AD發(fā)病過程中的中心環(huán)節(jié)。β-淀粉樣前體蛋白(amyloid beta precursor protein，β-APP)水解生成Aβ，在正常機(jī)體中，Aβ的產(chǎn)生和降解處于動(dòng)態(tài)平衡。如果β-APP代謝產(chǎn)生異常，會(huì)導(dǎo)致Aβ增加，減少Aβ降解，致使Aβ沉積，這種代謝異常沉積對(duì)神經(jīng)元產(chǎn)生毒性作用，最終導(dǎo)致AD的發(fā)生[5-6]。

1.2Tau蛋白過度磷酸化研究發(fā)現(xiàn)，Tau蛋白過度磷酸化是導(dǎo)致AD的主要因素之一。AD患者體內(nèi)磷酸化Tau蛋白水平是健康人的3倍[7-8]。健康人機(jī)體中Tau蛋白的磷酸化及去磷酸化處于動(dòng)態(tài)平衡，一旦Tau去磷酸化速度低于磷酸化速度，就會(huì)導(dǎo)致人體Tau蛋白大量堆積，引發(fā)AD。

1.3氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激是帕金森病、肌萎縮側(cè)索硬化癥、AD等神經(jīng)性疾病的主要致病原因，其在AD中的作用更為顯著[9]。有研究認(rèn)為，AD患者腦內(nèi)存在明顯的氧化反應(yīng)，患者尿液、血液以及腦脊液中的異前列烷水平明顯升高，異前列烷作為人體脂質(zhì)過氧化的特異性標(biāo)志物，其水平與患者的病情程度相關(guān)，說明氧化應(yīng)激與AD關(guān)系密切，能夠反映氧化應(yīng)激狀態(tài)的特異性標(biāo)志物有可能作為診斷AD的早期指標(biāo)[10]。氧化應(yīng)激反應(yīng)還能引發(fā)神經(jīng)元內(nèi)Aβ沉積，亦可通過脂肪酸氧化而增加Tau蛋白聚合速率，導(dǎo)致AD的發(fā)生[11]。

1.4炎癥反應(yīng)炎癥為人體的一種防御機(jī)制，是機(jī)體應(yīng)對(duì)損傷及感染等的病理過程。有研究表明，AD患者及實(shí)驗(yàn)大鼠腦內(nèi)SP附近的膠質(zhì)細(xì)胞聚集，進(jìn)而引發(fā)炎性因子聚集；這說明AD的發(fā)病與部分炎癥反應(yīng)相關(guān)，更與AD患者的病變過程關(guān)系密切[12]。調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥反應(yīng)的主要細(xì)胞因子有p38蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)、白細(xì)胞介素 (interleukin，IL)-6、IL-1、IL-8、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、核轉(zhuǎn)錄因子κB(nuclear factor κB，NF-κB)等，這些細(xì)胞因子水平升高會(huì)導(dǎo)致大腦神經(jīng)炎癥的發(fā)生，促使星形細(xì)胞及小膠質(zhì)細(xì)胞過度激活并產(chǎn)生有毒物質(zhì)，導(dǎo)致神經(jīng)元變性、凋亡[13]。

2 AD的炎癥反應(yīng)機(jī)制

2.1小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的主要免疫細(xì)胞，通過吞飲方式除去體內(nèi)代謝物質(zhì)以維持正常大腦功能。AD發(fā)病早期，小膠質(zhì)細(xì)胞釋放降解Aβ的酶類以消除體內(nèi)多余的Aβ，與此同時(shí)，小膠質(zhì)細(xì)胞通過分泌腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子修繕神經(jīng)元，達(dá)到保護(hù)神經(jīng)元的作用[14-15]。然而，小膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)揮的神經(jīng)保護(hù)作用在AD的進(jìn)程中十分有限，持續(xù)激活的小膠質(zhì)細(xì)胞可以釋放多種炎性因子和神經(jīng)毒性物質(zhì)，與此同時(shí)，小膠質(zhì)細(xì)胞所釋放的活性物質(zhì)激活NF-κB信號(hào)通路，引起大量炎性因子釋放，炎癥反應(yīng)增加，加劇AD病情[16-17]。

2.2星形膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)星形膠質(zhì)細(xì)胞不僅具有維持神經(jīng)元形態(tài)、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放的作用，還能夠激活神經(jīng)元并對(duì)其進(jìn)行修復(fù)[18]；其中，小膠質(zhì)細(xì)胞及Aβ釋放出的IL-1β可激活星形膠質(zhì)細(xì)胞[19]。研究表明，星形膠質(zhì)細(xì)胞活化后，CXCL10趨化因子的表達(dá)水平明顯升高[20]。而較高水平的CXCL10趨化因子會(huì)誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞向SP匯集。CXCL10趨化因子形成過程中產(chǎn)生的γ-干擾素(interferon-γ，IFN-γ)、TNF-α、IL-1β、一氧化氮等炎性因子的神經(jīng)毒性參與炎癥反應(yīng)并損傷神經(jīng)元，導(dǎo)致Aβ蓄積[21]。上述反應(yīng)若得不到有效控制，會(huì)加重炎癥反應(yīng)、Aβ沉積及部分神經(jīng)元損傷，進(jìn)而加劇AD病情。

3 AD與相關(guān)炎性因子的關(guān)系

3.1IL-1IL-1是機(jī)體細(xì)胞免疫及體液免疫過程中的免疫炎性調(diào)節(jié)因子，與機(jī)體的認(rèn)知功能密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，AD患者小膠質(zhì)細(xì)胞中IL-1的表達(dá)水平是相同年齡對(duì)照組的30倍[22]。IL-1分為IL-1β和IL-1α，正常情況下人體中水平低，且以IL-1β為主。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的小膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞均可分泌IL-1β。SP的形成與IL-1β過表達(dá)密切相關(guān)，p38MAPK、糖原合成酶激酶3β、NF-κB等可以上調(diào)IL-1β的表達(dá)，導(dǎo)致AD病情加重[23]。IL-1誘導(dǎo)AD的發(fā)病機(jī)制主要表現(xiàn)在以下4個(gè)方面：(1)增強(qiáng)β-APP mRNA的翻譯、處理及表達(dá)，促進(jìn)APP形成及Aβ沉積；(2)提高IL-6、TNF-α的表達(dá)，激發(fā)體外神經(jīng)元軸突生長(zhǎng)，促使Aβ沉積；(3)促進(jìn)神經(jīng)元乙酰膽堿酯酶mRNA的合成，提高膽堿能活性，導(dǎo)致腦內(nèi)膽堿能系統(tǒng)功能紊亂；(4)誘導(dǎo)神經(jīng)元環(huán)氧酶(cyclooxygenase，COX)-2表達(dá)，激發(fā)糖原合成酶激酶3β及p38MAPK的活性，促進(jìn)Tau蛋白磷酸化，促使神經(jīng)纖維纏結(jié)形成[24]。

3.2IL-6在炎癥或其他刺激下，單核巨噬細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞分泌IL-6，IL-6可刺激T細(xì)胞和B細(xì)胞分泌抗體，并參與免疫反應(yīng)[25]。IL-6的生物活性通過IL-6受體介導(dǎo)，促進(jìn)β-APP表達(dá)，誘導(dǎo)神經(jīng)元丟失和凋亡。AD患者SP中IL-6水平升高，其在SP形成初期就開始表達(dá)[26]。此外，非AD患者的SP中未檢出IL-6，這說明IL-6與AD患者SP的形成關(guān)系密切[27]。

3.3IL-8IL-8作為T淋巴細(xì)胞刺激中性粒細(xì)胞以及嗜酸性粒細(xì)胞的趨化因子，可在多種類型細(xì)胞中表達(dá)，并參與炎癥調(diào)控信號(hào)通路，加重AD病情[28]。大腦發(fā)生感染、缺氧、創(chuàng)傷、缺血等改變時(shí)，腦源性IL-8的產(chǎn)生受阻，所損傷區(qū)域內(nèi)腦組織中IL-8水平降低，炎癥反應(yīng)增加，產(chǎn)生TNF-α、IL-lp等炎性因子，此類細(xì)胞因子再次誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞分泌IL-8，引發(fā)部分炎癥趨化，誘使體內(nèi)的中性粒細(xì)胞轉(zhuǎn)移至病變區(qū)域，增加該區(qū)域的損傷程度。

3.4TNF-α小膠質(zhì)細(xì)胞被Aβ激活后產(chǎn)生TNF-α，TNF-α可以進(jìn)一步激活星形膠質(zhì)細(xì)胞，使其釋放更多的致炎因子，加重炎癥反應(yīng)。AD患者腦脊液和外周血液中TNF-α 水平明顯升高，說明TNF-α 異常表達(dá)在AD 病理過程中具有重要作用[29]。研究表明，TNF-α經(jīng)過受體引發(fā)下層級(jí)聯(lián)反應(yīng)，通過調(diào)控各神經(jīng)元之間的突觸關(guān)系，結(jié)合神經(jīng)元上受體，激活膜內(nèi)死亡結(jié)構(gòu)域，進(jìn)而引起神經(jīng)元的變性與失活[30]。研究發(fā)現(xiàn)，AD模型大鼠在敲除TNF-α基因后，其認(rèn)知功能顯著下降，這說明TNF-α能夠影響AD患者的認(rèn)知功能[31]。

3.5p38p38作為應(yīng)激活化激酶，能夠被紫外線、氧化應(yīng)激、高滲狀態(tài)、炎性因子等多種誘導(dǎo)因素激活，因此，p38又被稱為細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路中轉(zhuǎn)站[32]。研究表明，AD患者腦內(nèi)p38水平升高，其信號(hào)通路可參與由Aβ沉積所致小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活，并參與Tau蛋白的異常磷酸化過程，因此，阻斷p38信號(hào)通路可能對(duì)AD起到預(yù)防和治療作用[33]。

3.6NF-κBNF-κB在體內(nèi)所有細(xì)胞中均有表達(dá)，參與多種基因調(diào)控，如機(jī)體免疫、學(xué)習(xí)、記憶、神經(jīng)元可塑性及炎癥過程等，是炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的首要靶點(diǎn)。神經(jīng)元中NF-κB信號(hào)通路激活可使TNF-α 等介導(dǎo)的 BACE1啟動(dòng)子活化，使Aβ產(chǎn)生增多，從而影響AD的發(fā)生和發(fā)展。

4 AD的抗炎治療研究現(xiàn)狀

4.1非甾體類抗炎藥(non-steroidalantiinflammatorydrug，NSAID)治療AD抗炎治療源于AD的炎癥假說，臨床研究發(fā)現(xiàn)，甾體類抗炎藥治療AD不良反應(yīng)大，對(duì)患者記憶力有損害作用，故目前的研究多集中于NSAID治療AD[34]。

NSAID能夠抑制COX形成及前列腺素(prostaglandin，PG)合成，從而減緩炎癥反應(yīng)的發(fā)生。COX主要由COX-1、COX-2 2種異形體組成，2種異形體的催化活性相同，但生理作用差別較大。COX-1主要有保護(hù)胃腸黏膜和促進(jìn)血小板聚集作用，而COX-2主要作用于炎癥部位，促使神經(jīng)細(xì)胞凋亡[35]。AD患者腦內(nèi)COX-2表達(dá)增加趨勢(shì)與Aβ水平相一致，增加NSAID的劑量可抑制COX-2表達(dá)及相關(guān)酶的活性，從而阻斷PG炎癥反應(yīng)通路，達(dá)到抑制局部炎癥反應(yīng)的目的[36-37]。

NSAIDs對(duì)AD雖然有一定的治療作用，但胃腸道的不良反應(yīng)阻礙了此藥物的推廣應(yīng)用。為進(jìn)一步減緩胃腸道不良反應(yīng)，臨床大多選用羅非昔布、塞來昔布、尼美舒利等COX-2抑制劑治療AD患者。臨床治療時(shí)，對(duì)于AD患者的患病程度、治療時(shí)機(jī)、治療周期缺乏綜合分析，也會(huì)對(duì)NSAIDs治療AD效果有一定影響[38]。

4.2中西醫(yī)結(jié)合抗炎治療AD婁艷芳等[39]采用補(bǔ)腎健脾方治療AD患者45例，于治療前和治療6個(gè)月應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測(cè)AD患者血清TNF-α、IL-6、IL-1β水平；結(jié)果表明，治療6個(gè)月后AD患者血清IL-1β、TNF-α、IL-6水平降低。胡年春[40]選用腦靈湯治療AD大鼠，采用原位雜交技術(shù)觀察大鼠腦組織神經(jīng)元中IL-1β和TNF-α mRNA的表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腦靈湯能夠降低AD大鼠腦組織神經(jīng)元中IL-1β和TNF-α mRNA水平。耿麗穎[41]將48只成年SD雄性大鼠隨機(jī)分為模型組和模型+芹菜素組，模型+芹菜素組大鼠注射芹菜素，每日1次，每次20 mg·kg-1；結(jié)果顯示，芹菜素可減輕AD大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力下降、行為異常等癥狀，降低海馬組織中NF-κB p65的表達(dá)，說明芹菜素對(duì)AD大鼠神經(jīng)組織具有保護(hù)作用，可調(diào)節(jié)AD的炎癥反應(yīng)。張會(huì)凱[42]研究了參歸益智方對(duì)AD模型大鼠海馬組織中p38MAPK表達(dá)的影響，結(jié)果顯示，參歸益智方可降低AD模型大鼠海馬組織中磷酸化p38MAPK的表達(dá)。

5 總結(jié)與展望

AD是一種由多病因、多作用途徑所致的慢性復(fù)雜疾病。炎癥反應(yīng)作為AD的重要發(fā)病機(jī)制之一，參與和影響AD的發(fā)生、發(fā)展過程。Aβ沉積作為引發(fā)AD的初始原因，能夠引發(fā)相關(guān)的炎癥反應(yīng)，促使神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生、炎癥細(xì)胞及細(xì)胞因子激活，并進(jìn)一步促使或加快神經(jīng)細(xì)胞凋亡。凋亡的神經(jīng)細(xì)胞以新的刺激因素重新出現(xiàn)，誘發(fā)AD炎癥反應(yīng)多次發(fā)生，加速病情惡化。

近年來，很多學(xué)者以AD炎癥反應(yīng)的病理機(jī)制為中心尋求治療上的突破，應(yīng)用單一的抗炎藥物雖然能暫時(shí)緩解AD的臨床表現(xiàn)，但長(zhǎng)時(shí)間使用單一抗炎藥物不僅會(huì)導(dǎo)致腸胃道和心血管系統(tǒng)等不良反應(yīng)的發(fā)生，還會(huì)出現(xiàn)藥效減退、劑末現(xiàn)象、開關(guān)現(xiàn)象及藥效波動(dòng)等。對(duì)于這些現(xiàn)象，臨床醫(yī)師可以嘗試采取中西醫(yī)結(jié)合的治療方法，標(biāo)本兼治不僅可改善患者的病情，又能減少西藥的毒副作用，這將會(huì)為AD的治療提供新的思路和方向。