林元杰，吳耀持，郭 晟

上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院，上海 200233

神經(jīng)病理性疼痛(neuropathic pain，NP)，由中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)的直接損傷和功能絮亂所導(dǎo)致，常見(jiàn)病因有神經(jīng)卡壓、神經(jīng)創(chuàng)傷、輻射、感染及代謝性疾病，表現(xiàn)為自發(fā)性疼痛、感覺(jué)異常、感覺(jué)過(guò)敏及異常性疼痛，群體患病率為7%～10%，美國(guó)每年為此支付的醫(yī)療費(fèi)用約25億美金［1-3］。NP由外周神經(jīng)敏化和中樞神經(jīng)敏化介導(dǎo)，外周敏化由初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)元興奮性異常所致，中樞敏化指從脊髓背角到大腦皮層的傷害性突觸信號(hào)傳遞增強(qiáng)［4］。臨床藥物治療使用非甾體抗炎藥、止痛藥、阿片類(lèi)藥物、抗癲癇藥物、抗抑郁藥物，但因?yàn)樗幬锏牟涣挤磻?yīng)及其耐藥性的增加，需要尋求新的治療方式。

研究表明［5］針灸可激活神經(jīng)系統(tǒng)，其鎮(zhèn)痛機(jī)理涉及外周神經(jīng)系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及其相關(guān)生物活性物質(zhì)。針灸可明顯改善NP的癥狀，Dyson-Hudson等［6］發(fā)現(xiàn)針灸能緩解脊髓損傷所致慢性肩背部疼痛。Qin等［7］的系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明：與非甾體抗炎藥相比，針灸能明顯緩解下腰痛癥狀，提高患者疼痛評(píng)分量表值；針?biāo)幗Y(jié)合明顯優(yōu)于單純針灸或者藥物治療。此外，阿片肽、五羥色胺、氨基酸、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、細(xì)胞因子及嘌呤受體與神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)病息息相關(guān)。針灸療效確切，但其相關(guān)機(jī)理仍未明確。本文將從以下方面論述針灸治療神經(jīng)病理性疼痛的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展：

1 針灸對(duì)阿片肽表達(dá)的影響

神經(jīng)病理性疼痛可導(dǎo)致大腦及脊髓背角的μ阿片受體功能下降及脫敏［8］。針刺可激活脊髓內(nèi)的阿片肽神經(jīng)元釋放阿片類(lèi)物質(zhì)，從而與初級(jí)感覺(jué)傳入末梢的阿片受體相互結(jié)合，抑制脊髓傷害性感受神經(jīng)元的疼痛反應(yīng)；亦可促進(jìn)腦內(nèi)有關(guān)核團(tuán)中阿片肽能神經(jīng)元的興奮性，釋放遞質(zhì)，參與下行抑制系統(tǒng)，抑制痛覺(jué)的傳遞。劉乃剛等［9］采用ELISA法檢測(cè)第三腰椎橫突綜合征兔子脊髓和下丘腦的β內(nèi)啡肽和腦啡肽，模型組脊髓和下丘腦中的β內(nèi)啡肽、腦啡肽含量明顯下降；針刀組、電針組和針刀加電針組的脊髓和下丘腦內(nèi)的β內(nèi)啡肽、腦啡肽含量明顯升高，表明針刺鎮(zhèn)痛可能通過(guò)釋放內(nèi)啡肽和腦啡肽有關(guān)。Kim等［10］電針足三里可改善右下尾干神經(jīng)損傷大鼠的機(jī)械痛敏，鞘膜內(nèi)預(yù)處理注射μ阿片受體抑制劑(β-FNA)、δ阿片受體抑制劑(naltrindole)、κ阿片受體抑制劑(nor-BNI)后，β-FNA、naltrindole 可抑制電針療效，而nor-BNI未明顯抑制電針療效，表明電針鎮(zhèn)痛可能與激活脊髓背角μ阿片受體，δ阿片受體有關(guān)。閆婭霞等［11］運(yùn)用免疫熒光及Western blot檢測(cè)坐骨神經(jīng)慢性壓迫性(CCI)大鼠大腦杏仁核的μ阿片受體，與模型組對(duì)比，電針雙側(cè)足三里及陽(yáng)陵泉可顯著增加杏仁核μ阿片受體含量，表明電針可激活大腦核團(tuán)阿片肽，參與下行抑制系統(tǒng)。

2 針灸對(duì)五羥色胺表達(dá)的影響

研究證實(shí)［12］，中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)的五羥色胺(5-HT)可調(diào)控慢性疼痛。5-HT既是中樞重要神經(jīng)活性遞質(zhì)，又是外周致痛物質(zhì)。在中樞系統(tǒng)，5-HT與脊髓背角傷害感受性神經(jīng)元有直接聯(lián)系，參與下行抑制系統(tǒng)，從而介導(dǎo)鎮(zhèn)痛；在外周神經(jīng)系統(tǒng)，5-HT可作用于感覺(jué)神經(jīng)末梢產(chǎn)生疼痛。針灸可促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的5-HT釋放，抑制外周神經(jīng)系統(tǒng)分泌的5-HT從而起鎮(zhèn)痛作用。Kim等［13］發(fā)現(xiàn)電針足三里穴可改善右側(cè)尾干神經(jīng)切除大鼠冷痛感覺(jué)過(guò)敏。鞘膜內(nèi)注射5-HT1AR拮抗劑NAN-190和5-HT3拮抗劑MDL-72222能顯著逆轉(zhuǎn)電針誘導(dǎo)抗侵害；而5-HT2A受體拮抗劑ketanserin未能逆轉(zhuǎn)電針療效，表明針刺鎮(zhèn)痛可能與激活脊髓 5-HT1A、5-HT2A有關(guān)。Song等［14-15］對(duì)坐骨神經(jīng)慢性壓迫大鼠進(jìn)行脊髓電刺激，脊髓中5-HT2A受體，5-HT3受體和5-HT4受體可被激活，能降低大鼠縮足反射閾值、熱痛敏和冷痛敏。鞘膜內(nèi)注射5-HT可增加脊髓電刺激療效，預(yù)處理鞘膜內(nèi)注射GABA受體拮抗劑可阻斷脊髓電刺激療效，提示脊髓電刺激的鎮(zhèn)痛機(jī)理可能是通過(guò)GABAergic中間神經(jīng)元激活了脊髓背角5-HT受體。Yu等［16］采用ESILA檢測(cè)第三腰椎橫突綜合征大鼠的外周血，模型組外周血的5-HT、IL-1、血漿抗炎因子轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)均顯著升高；電針組及針刀組外周血的5-HT、IL-1含量均趨于正常組，TGF-β的含量明顯升高，表明針灸及小針刀治療可雙向調(diào)節(jié)，抑制促炎癥因子釋放和促進(jìn)抗炎癥因子分泌。Liu等［17］對(duì)偏頭痛大鼠風(fēng)池穴給予電針后，不僅能抑制外周血清5-HT，亦能促進(jìn)中樞5-HT的釋放，表明針刺鎮(zhèn)痛可能與抑制外周5-HT的含量，促進(jìn)中樞系統(tǒng)5-HT的釋放有關(guān)。

3 針灸對(duì)氨基酸表達(dá)的影響

抑制性氨基酸(IAAs)-受體與興奮性氨基酸(EAAs)-受體之間的失衡可介導(dǎo)中樞神經(jīng)脊髓背角神經(jīng)元敏感化［18］。EAAs的谷氨酸(Glu)和天門(mén)冬氨酸(Asp)參與神經(jīng)傳導(dǎo)，抑制Glu和Asp釋放及其與受體結(jié)合均可改善痛敏。Glu受體分為NMDA受體和非NMDA受體。IAAs的γ-氨基丁酸(GABA)和甘氨酸(Gly)可調(diào)控疼痛傷害信號(hào)傳遞及腦干下行疼痛抑制［19］。薛慶峰等［20］對(duì)坐骨神經(jīng)分支選擇性結(jié)扎(SNI)大鼠腦脊液進(jìn)行分析，與空白組相比，Glu、Asp術(shù)后1、3、5天濃度明顯上升，GABA、Gly則于術(shù)后3、5天明顯下降，表明神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)病機(jī)制與EAAs和IAAs失衡有關(guān)。Park等［21］研究表明針灸改善大鼠冷覺(jué)過(guò)敏與激活脊髓背角GABAA和GABAB受體有關(guān)。馬騁等［22］采用OPA柱前衍生法+HPLC熒光檢測(cè)SNI大鼠脊髓中Glu、Asp，模型組Glu、Asp的含量明顯上升，電針環(huán)跳和委中，可逆轉(zhuǎn)Glu、Asp的變化。閆麗萍等［18］采用OPA柱前衍生法+HPLC熒光檢測(cè)CCI大鼠脊髓腰4～6節(jié)段，與空白組相比，模型組Glu、天門(mén)冬氨酸(Asp)、谷氨酰胺(Gln)含量明顯上升；Gly和?；撬岷棵黠@下降。電針環(huán)跳和委中后，Glu、Asp、Gln、Gly 牛磺酸的水平均被顯著逆轉(zhuǎn)，表明針刺鎮(zhèn)痛與調(diào)控抑制性氨基酸遞質(zhì)-受體與興奮性氨基酸遞質(zhì)-受體系統(tǒng)之間的動(dòng)態(tài)平衡有關(guān)。

4 針灸對(duì)膠質(zhì)細(xì)胞的影響

神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞釋放相關(guān)介質(zhì)可以有效調(diào)控突觸前、突觸后及突觸外部位的興奮性和抑制性信號(hào)轉(zhuǎn)化［23-24］。膠質(zhì)細(xì)胞廣泛分布于外周神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞數(shù)量是神經(jīng)元的10～50倍［25］。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的小膠質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞主要參與維持和發(fā)展慢性疼痛。NP早期可激活小膠質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞，進(jìn)而促進(jìn)損傷神經(jīng)的慢性修復(fù)，脊髓的小膠質(zhì)細(xì)胞可調(diào)控神經(jīng)病理性疼痛的信號(hào)轉(zhuǎn)化［26］。Liang 等［27］采用免疫熒光檢測(cè)腰5神經(jīng)根結(jié)扎大鼠的脊髓背角腰4～6節(jié)段，模型組星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞的陽(yáng)性比例明顯上升，電針足三里和昆侖穴后，可降低星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞的陽(yáng)性比例。Gim等［28］用western blot檢測(cè)大鼠脊髓節(jié)段的膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)和OX-42，模型組GFAP和OX-42的蛋白含量明顯上升。GFAP和OX-42分別為星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的標(biāo)志性蛋白，表明星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞參與神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)病過(guò)程。電針足三里后，可逆轉(zhuǎn)神經(jīng)損傷所帶來(lái)的變化，降低GFAP和OX-42的含量，表明針刺鎮(zhèn)痛與抑制膠質(zhì)細(xì)胞激活有關(guān)。Choi等［29］針刺脊髓損傷大鼠的陽(yáng)陵泉和水溝穴，改善大鼠機(jī)械痛敏和熱痛敏。運(yùn)用免疫組化檢測(cè)脊髓背角腰4～5節(jié)段發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞的激活比例明顯降低，p38絲裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)、蛋白激酶R樣內(nèi)分泌激酶(pERK)、活性氧(ROS)的蛋白含量亦顯著降低，表明針刺鎮(zhèn)痛可能與抑制小膠質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞中的p38MAPK、pERK、ROS激活狀態(tài)有關(guān)。Lee等［30］針刺水溝穴和陽(yáng)陵泉可明顯抑制脊髓損傷大鼠脊髓背角GFAP和JNK蛋白含量，表明針灸鎮(zhèn)痛機(jī)理可能是通過(guò)抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞激活及調(diào)控其細(xì)胞內(nèi)的JNK含量。

5 針灸對(duì)細(xì)胞因子的影響

細(xì)胞因子是免疫系統(tǒng)的肽類(lèi)信號(hào)分子，可分為致炎細(xì)胞因子和抗炎細(xì)胞因子。神經(jīng)損傷可導(dǎo)致外周和中樞致炎細(xì)胞因子過(guò)高，抗炎細(xì)胞因子降低，致炎細(xì)胞因子可促進(jìn)傷害性物質(zhì)在脊髓背角中傳遞，影響神經(jīng)系統(tǒng)功能，產(chǎn)生慢性疼痛［31］。Lau等［32-33］電針足三里和三陰交穴可抑制腰5脊神根結(jié)扎的大鼠脊髓前列腺素內(nèi)氧化酶還原酶2(Cox-2)的表達(dá)，緩解機(jī)械痛敏和熱痛敏；電針結(jié)合塞來(lái)昔布組的鎮(zhèn)痛療效優(yōu)于塞來(lái)昔布組。COX-2是前列腺素合成的限速酶，通過(guò)降低COX-2的含量可抑前列腺素的分泌，進(jìn)而緩解炎癥因子前列腺素E2(PGE2)的致痛作用。Gao［34］等采用ELISA法檢測(cè)CCI大鼠外周血，其致炎因子IL-2，IL-1β的含量顯著上調(diào)，針刺足三里和陽(yáng)陵泉可逆轉(zhuǎn)IL-2和IL-1β水平，血漿抗炎因子TGF-β在電針干預(yù)后的第5天和12天顯著上升，表明針刺鎮(zhèn)痛與抑制致炎因子IL-2，IL-1β上升和促進(jìn)抗炎因子TGF-β分泌有關(guān)。Jiang等［35-36］在自體髓核移植所致的腰椎間盤(pán)突出大鼠研究中，采用近端取穴、遠(yuǎn)端取穴、遠(yuǎn)近配合取穴針灸均提高大鼠的機(jī)械痛敏和熱痛敏，以遠(yuǎn)近配合取穴療效最佳。ESILA法檢測(cè)大鼠脊髓節(jié)段發(fā)現(xiàn)，與正常組相比，模型組PGE2、IL-1β增高，針灸組均可降低脊髓PGE2、IL-1β含量，提示針灸鎮(zhèn)痛可能是通過(guò)降低脊髓節(jié)段中 PGE2、IL-1β 來(lái)實(shí)現(xiàn)。Liang 等［27］研究表明IL-1β和IL-6參與大鼠神經(jīng)病理性疼痛反應(yīng)，電針足三里及昆侖穴可逆轉(zhuǎn)其水平。Choi等［29］采用RT-PCR和ELISA法檢測(cè)大鼠脊髓節(jié)段，與空白組對(duì)比，模型組的IL-1β、IL-6及TNF-α均顯著上升，針刺陽(yáng)陵泉和水溝穴可逆轉(zhuǎn)致炎因子的變化。

6 針灸對(duì)嘌呤類(lèi)物質(zhì)及其受體的影響

嘌呤類(lèi)物質(zhì)作為中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的重要神經(jīng)遞質(zhì)，參與信號(hào)傳遞及調(diào)節(jié)神經(jīng)組織細(xì)胞生理活動(dòng)。因組織損傷而釋放的ATP分子可以產(chǎn)生疼痛，其激活痛覺(jué)感受器的機(jī)制主要是通過(guò)激活嘌呤受體(P2X)家族ATP門(mén)控離子通道［37］。Tu等［38］運(yùn)用免疫組化檢測(cè)CCI大鼠的腰4～5背根神經(jīng)節(jié)，與空白組對(duì)比，模型組腰4～5背根神經(jīng)節(jié)中P2X3受體的表達(dá)量明顯升高；電針同側(cè)足三里及陽(yáng)陵泉后可顯著抑制背根神經(jīng)節(jié)中P2X3受體的表達(dá)有關(guān)，提示電針鎮(zhèn)痛可能與抑制P2X3受體的表達(dá)。王萬(wàn)勝等［39］研究表明，CCI可上調(diào)大鼠腰4～6背根神經(jīng)節(jié)及腰4～5脊髓節(jié)段P2X3受體的表達(dá)，同側(cè)及對(duì)側(cè)電針足三里及陽(yáng)陵泉均可逆轉(zhuǎn) P2X3受體的變化。Yu等［40］運(yùn)用 Western Blot、RT-PCR法檢測(cè)CCI大鼠腰4～5脊髓節(jié)段的P2X3、pERK1/2，模型組P2X3、蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶1/2(pERK1/2)含量明顯增加，電針足三里和陽(yáng)陵泉可逆轉(zhuǎn)P2X3、pERK1/2的變化，表明電針鎮(zhèn)痛可能與通過(guò)ERK1/2途徑抑制脊髓中P2X3含量有關(guān)。Chen等［41］電針環(huán)跳穴可抑制CCI大鼠腰 4～5脊髓背角節(jié)段小膠質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞中激活的P2X4受體。Xu等［42］運(yùn)用RT-PCR、Western Blot 法檢測(cè) CCI大鼠腰4～5脊髓節(jié)段P2X7受體的含量，與空白組對(duì)比，P2X7的mRNA和蛋白含量均顯著增加；運(yùn)用免疫熒光檢測(cè)腰4～5脊髓背角，發(fā)現(xiàn)脊髓背角小膠質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞的P2X7受體的陽(yáng)性比例明顯上升，表明CCI可激活小膠質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞中P2X7受體。連續(xù)14天在環(huán)跳穴給予2HZ，2mA電針后，P2X7的蛋白含量及mRNA含量明顯降低，脊髓背角的小膠質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞激活的P2X7受體明顯被抑制，表明針灸可能通過(guò)抑制P2X7的激活來(lái)達(dá)到鎮(zhèn)痛目的。

7 小結(jié)

神經(jīng)病理性疼痛是神經(jīng)系統(tǒng)受損所引起的慢性疼痛，涉及阿片肽、五羥色胺、氨基酸、膠質(zhì)細(xì)胞、細(xì)胞因子、嘌呤受體等，因素之間相互影響。μ阿片受體和NMDA受體共存在突觸后膜，其神經(jīng)元的電生理相互作用。阿片肽可敏感化外周傷害感受器，降低外周神經(jīng)系統(tǒng)的促炎癥因子，亦可激活中樞五羥色胺從而參與下行抑制系統(tǒng)。激活的小膠質(zhì)細(xì)胞能夠促進(jìn)神經(jīng)組織修復(fù)，分泌抗炎性因子及生長(zhǎng)因子保護(hù)神經(jīng)元，持續(xù)激活的小膠質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞釋放致炎因子，促使疼痛產(chǎn)生。激活的星形膠質(zhì)可釋放炎癥介質(zhì)介導(dǎo)神經(jīng)元興奮性，從而參與疼痛調(diào)節(jié)。針灸激活自身機(jī)體功能，促進(jìn)阿片肽釋放、雙向調(diào)節(jié)五羥色胺分泌、調(diào)控興奮性氨基酸與抑制性氨基酸的動(dòng)態(tài)平衡、抑制膠質(zhì)細(xì)胞及嘌呤受體，實(shí)現(xiàn)多層次、多靶點(diǎn)的調(diào)節(jié)，但其之間是否有相互聯(lián)系，值得進(jìn)一步研究，以期明確針灸治療神經(jīng)病理性疼痛的機(jī)理。

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