張 冰綜述，王 洋，王建民審校（蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅蘭州730000）

血友病是X染色體基因突變從而導(dǎo)致相關(guān)凝血因子缺乏的一種隱性遺傳性出血性疾病，根據(jù)所缺乏凝血因子的種類，可將其分為血友病A[凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺乏]和血友病B[凝血因子Ⅸ（FⅨ）缺乏]。血友病發(fā)病率男性遠(yuǎn)大于女性，血友病A發(fā)病率為80.0%～85.0%，血友病B發(fā)病率為15.0%～20.0%，我國流行病學(xué)調(diào)查顯示，血友病患者為2.73/10萬。根據(jù)凝血因子活性水平可將血友病分為輕型（＞5.0%）、中型（1.0%～5.0%）、重型（＜1.0%）[1]。血友病性關(guān)節(jié)炎（HA）是建立在血友病診斷基礎(chǔ)上的，血友病患者關(guān)節(jié)腔內(nèi)頻繁出血引起滑膜炎，進而破壞關(guān)節(jié)軟骨，導(dǎo)致關(guān)節(jié)攣縮、關(guān)節(jié)變形和關(guān)節(jié)炎[2]，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)活動障礙。HA在重、中、輕型血友病患者中的發(fā)生率分別為77.8%、53.6%、20.0%，常出現(xiàn)在承重和易受傷的大關(guān)節(jié)，受累關(guān)節(jié)依次為膝、肘、踝[3]。

輕微創(chuàng)傷后或自發(fā)性出血為血友病的特點，尚無根治性治療手段。HA為血友病中、晚期并發(fā)癥，嚴(yán)重影響受累關(guān)節(jié)活動度，明顯降低患者日常生活質(zhì)量，給個人及家庭帶來沉重的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。目前，替代治療、滑膜切除術(shù)、人工關(guān)節(jié)置換術(shù)被認(rèn)為是治療HA最主要的方法。不同治療方案對不同患者的療效不同，故應(yīng)制訂個體化治療方案?，F(xiàn)將HA的診治進展綜述如下。

1 HA的發(fā)病機制

HA的發(fā)病機制尚未明確，主要涉及滑膜炎癥、關(guān)節(jié)軟骨退行性變、骨代謝異常等[4]。血友病患者關(guān)節(jié)腔內(nèi)反復(fù)出血后紅細(xì)胞遭破壞，釋放的含鐵血黃素沉積在滑膜組織，導(dǎo)致滑膜增生、肥大，新生血管形成，增生的滑膜組織與淋巴細(xì)胞浸潤產(chǎn)生炎性反應(yīng)，反復(fù)滑膜炎癥導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨損傷[2]，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨破壞和纖維化，進而形成HA。蘭霞等[5]研究表明，暴露于全血中的軟骨細(xì)胞分泌蛋白多糖的功能可被抑制長達(dá)10周，一旦停止這種血液暴露后其功能仍有可能恢復(fù)，但若患者關(guān)節(jié)腔內(nèi)反復(fù)出血，則會造成軟骨細(xì)胞進行性不可逆性損傷，因此，幼年時關(guān)節(jié)出血更易造成關(guān)節(jié)軟骨損害。

2 HA的診斷

2.1 臨床表現(xiàn) 血友病A患者與血友病B患者臨床表現(xiàn)基本相同，主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)、肌肉及深部組織出血，也可見于胃腸道、泌尿系統(tǒng)、皮膚及黏膜出血等。HA患者常出現(xiàn)輕微創(chuàng)傷后出血不止或自發(fā)性出血、嚴(yán)重創(chuàng)傷或手術(shù)后出現(xiàn)延遲性出血為該病特點[1]。

2.2 實驗室檢查 輕型血友病患者活化部分凝血活酶時間（APTT）正?；蜉p度延長，重型血友病患者APTT明顯延長，確診血友病必須檢測相關(guān)凝血因子活性，并排除其他出血性疾病。補充凝血因子被認(rèn)為是目前治療血友病最重要的手段[6]，若療效不佳應(yīng)考慮患者血液中可能產(chǎn)生了凝血因子抑制物，另外，血友病患者術(shù)前必須檢測抑制物。APTT糾正試驗可用來篩選是否產(chǎn)生了抑制物，確診抑制物則要檢測抑制物滴度，2001年國際血栓與止血學(xué)會規(guī)定，抑制物大于5 BU/mL為高滴度抑制物，反之為低滴度抑制物[1]。

2.3 影像學(xué)檢查 對HA患者的影像學(xué)檢查而言，其主要目的不是診斷血友病，而是為明確關(guān)節(jié)是否受累及受累程度[7]。檢查方法主要包括X射線、磁共振成像（MRI）、CT等。傳統(tǒng)X射線檢查將HA分為5級：Ⅰ級為骨質(zhì)正常，關(guān)節(jié)周圍軟組織腫脹影；Ⅱ級為出現(xiàn)骨質(zhì)疏松，關(guān)節(jié)間隙正常，無骨囊腫改變；Ⅲ級為關(guān)節(jié)軟骨完整，軟骨間隙無明顯狹窄，髁間窩及尺骨滑車切跡變寬，可見與關(guān)節(jié)相通的軟骨下囊腔；Ⅳ級為關(guān)節(jié)軟骨破壞，關(guān)節(jié)間隙變窄；Ⅴ級為關(guān)節(jié)間隙消失[8]。此分級標(biāo)準(zhǔn)表明，早期出現(xiàn)關(guān)節(jié)面侵蝕和囊狀改變，晚期出現(xiàn)關(guān)節(jié)間隙狹窄。但有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，關(guān)節(jié)間隙狹窄也可出現(xiàn)在關(guān)節(jié)面侵蝕和囊狀改變前[7]。由此可推斷出，僅根據(jù)X射線檢查所表現(xiàn)的關(guān)節(jié)間隙是否狹窄來判斷HA患者的嚴(yán)重程度是有局限性的。既往研究發(fā)現(xiàn)，3種影像學(xué)檢查方法對關(guān)節(jié)骨骺增大、關(guān)節(jié)間隙狹窄、關(guān)節(jié)畸形的檢出情況基本相同，但CT和MRI檢查對檢出軟骨下表面侵蝕、軟骨下囊變、關(guān)節(jié)腔積血明顯優(yōu)于X射線[9]；且MRI檢出骨侵蝕和關(guān)節(jié)面下囊腫病灶的能力優(yōu)于CT和X射線[10]。表明在HA患者的影像學(xué)檢查方法中MRI比CT、X射線更具有優(yōu)勢，所以，MRI可作為HA患者的首選影像學(xué)檢查方法。

3 HA的治療

3.1 一般治療 對輕型血友病及少數(shù)中間型血友病A患者可使用1-去氨基-8-D-精氨酸加壓素治療，該藥使用多次后可能出現(xiàn)療效下降，用藥期間應(yīng)監(jiān)測FⅧ水平，必要時應(yīng)及時補充凝血因子[1]。也可使用抗纖溶藥物，如氨甲環(huán)酸、氨甲苯酸等。急性關(guān)節(jié)腔出血導(dǎo)致關(guān)節(jié)內(nèi)血腫的患者可采用物理治療，包括抬高患肢、局部冰敷、彈力繃帶加壓包扎壓迫止血等[6]。既往研究發(fā)現(xiàn)，HA患者關(guān)節(jié)腔出血早期進行關(guān)節(jié)不負(fù)重功能鍛煉，能有效減輕關(guān)節(jié)損害[11]。國際體力活動問卷是我國唯一使用的體力活動問卷，推薦的運動有散步、騎車、游泳、高爾夫、乒乓球、瑜伽等，需強調(diào)的是參加何種運動主要取決于患者的個體體征，而不是依靠臨床狀態(tài)決定的，應(yīng)明白沒有絕對安全的運動，任何運動均有其優(yōu)缺點[12]，TIKTINSKY等[13]研究表明，適當(dāng)?shù)墓δ苠憻拰ρ巡』颊呤欠浅Ｖ匾?，不僅可增加肌肉力量，明顯改善肌肉萎縮程度，還可有效降低關(guān)節(jié)或肌肉出血發(fā)生率，同時，還可減輕局部疼痛，因此，適當(dāng)運動對維持身體肌肉功能正常并保持身體平衡及預(yù)防出血至關(guān)重要。關(guān)于HA患者的鎮(zhèn)痛治療既往研究不多，以往觀點認(rèn)為，應(yīng)禁用阿司匹林和其他所有可能影響血小板聚集的藥物[1]，可給予弱效阿片類藥物鎮(zhèn)痛，但長期使用可能導(dǎo)致藥品依賴，故臨床使用鎮(zhèn)痛藥物時應(yīng)謹(jǐn)慎考慮。

3.2 替代治療 替代治療被認(rèn)為是目前治療血友病最重要的手段，主要有以下幾種：（1）濃縮凝血因子制劑。由新鮮血漿或新鮮冰凍血漿離純制成。（2）重組人凝血因子制劑。由基因工程制備，其優(yōu)點是安全、有效、病毒感染風(fēng)險低，但價格昂貴。（3）冷沉淀。（4）凝血酶原復(fù)合物。長時間大劑量使用可能導(dǎo)致動靜脈血栓形成及彌散性血管內(nèi)凝血的發(fā)生[6]。（5）新鮮冰凍血漿。該類制劑含有除血小板和組織因子外的所有凝血因子成分，缺點在于即使輸注大量血漿，患者體內(nèi)凝血因子活性仍難以達(dá)到有效的止血效果。胡群[14]研究表明，HA患者的替代治療應(yīng)首選濃縮凝血因子制劑或重組人凝血因子制劑，其次選冷沉淀（血友病A）或凝血酶原復(fù)合物（血友病B），當(dāng)無法獲得以上制劑時可選用新鮮冰凍血漿。周旋等[15]對215例血友病A患者的連續(xù)隨訪中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)Ⅷ長期替代治療時可產(chǎn)生凝血因子抑制物，當(dāng)HA患者在治療過程中產(chǎn)生抑制物后，使用凝血因子的療效明顯降低[16]。對抑制物的處理，有研究表明，低滴度者可加大凝血因子劑量，高滴度者安全、有效的治療方法是使用人基因重組的活化FⅦ制劑，但最佳的給藥途徑及方式尚未明確[17]。若要徹底清除抑制物，需給予免疫耐受誘導(dǎo)治療，應(yīng)待抑制物滴度降至10 BU/mL以下時才可開始治療，但若1～2年后未使用凝血因子制劑而抑制物仍大于10 BU/mL時也應(yīng)進行免疫耐受誘導(dǎo)治療，但目前尚沒有統(tǒng)一的治療方案[1]。國外目前常用的補充凝血因子量的公式：FⅧ補充量=（凝血因子目標(biāo)活性水平-凝血因子基礎(chǔ)活性水平）×體重（kg）×0.5；FⅨ補充量=（凝血因子目標(biāo)活性水平-凝血因子基礎(chǔ)活性水平）×體重（kg）×F（濃縮 FⅨ的 F=1.0，重組人 FⅨ的F=1.2）[18]；但對凝血因子目標(biāo)活性水平未能達(dá)成統(tǒng)一共識。國內(nèi)專家共識認(rèn)為，關(guān)節(jié)內(nèi)或表層肌肉出血時凝血因子活性應(yīng)維持在正常水平的40.0%～60.0%，療程1～3 d；深層肌肉及有血管、神經(jīng)損傷或大量失血時凝血因子活性不低于正常水平的60.0%～80.0%，患者實施手術(shù)前應(yīng)使凝血因子活性保持在80.0%～100.0%（血友病 A）、60.0%～80.0%（血友病 B），術(shù)后 1～3 d控制在 60.0%～80.0%（血友病 A）、40.0%～60.0%（血友病 B），術(shù)后 4～6 d維持在 40.0%～60.0%（血友病 A）、30.0%～50.0%（血友病 B），術(shù)后 7～14 d維持到 30.0%～50.0%（血友病 A）、20.0%～40.0%（血友病 B）[1]。趙欣宇等[19]認(rèn)為，該治療方案安全、有效、可靠，且具有以下優(yōu)點：（1）通過計算使凝血因子用量更加精確，避免過度使用凝血因子，從而減輕了患者的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)；（2）術(shù)后早期使凝血因子維持在較高水平，從而降低出血率，促進傷口愈合，隨著術(shù)后時間的延長，凝血因子水平下降，可降低下肢靜脈血栓形成的風(fēng)險。由于凝血因子價格昂貴，我國血友病患者的凝血因子替代治療多為按需治療，即患者常在出血難以控制時才接受凝血因子替代治療，這種情況對先天性血友病患者而言，關(guān)節(jié)致畸發(fā)生率很高，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量，給患者及家庭帶來沉重的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。溫紅等[20]給予16例重型血友病A患兒靜脈輸注重組人FⅧ，每次5～15 U/kg，每周2次，連續(xù)觀察1年，結(jié)果顯示，小劑量長療程使用重組人FⅧ次級預(yù)防性治療重型血友病A患者的方法有效減少了關(guān)節(jié)出血、延緩了關(guān)節(jié)畸形的發(fā)生、降低了肝炎、艾滋病、梅毒等的傳播、緩解了血漿來源濃縮FⅧ的供應(yīng)，且用量與按需治療相差不大，值得在我國推廣應(yīng)用。

3.3 滑膜切除術(shù) 當(dāng)血友病患者關(guān)節(jié)內(nèi)反復(fù)出血、經(jīng)凝血因子等替代治療后療效不佳時應(yīng)考慮滑膜增生并出現(xiàn)持續(xù)滑膜炎的可能，當(dāng)滑膜炎形成時關(guān)節(jié)內(nèi)出血不僅是因為缺乏凝血因子，另一原因是滑膜增生的新生血管自發(fā)性出血。因此，對早期HA患者而言，切除增生的滑膜組織非常重要[5]。滑膜切除術(shù)適于HA患者經(jīng)半年左右保守治療無效，考慮早期滑膜增生、滑膜炎的可能時可進行MRI檢查進一步確診。手術(shù)治療的目的在于切除增生的滑膜組織，控制反復(fù)的關(guān)節(jié)內(nèi)出血，減輕關(guān)節(jié)軟骨的破壞，維持關(guān)節(jié)正常活動，延緩關(guān)節(jié)畸形的發(fā)生[21]?；で谐g(shù)包括開放性滑膜切除術(shù)、關(guān)節(jié)鏡滑膜切除術(shù)、32P膠體放射性滑膜切除術(shù)等。

3.3.1 開放性滑膜切除術(shù) 適于中期以上患者，其優(yōu)點是可徹底控制關(guān)節(jié)內(nèi)出血，明顯減輕局部疼痛；缺點是術(shù)前需使用大量凝血因子，術(shù)后可能導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥，如關(guān)節(jié)活動度喪失、關(guān)節(jié)粘連、纖維性關(guān)節(jié)強直等，若患兒年齡過小則無法配合術(shù)后的康復(fù)治療，這些原因均限制了開放性滑膜切除術(shù)的臨床應(yīng)用及發(fā)展[5，21]。

3.3.2 關(guān)節(jié)鏡滑膜切除術(shù) 其屬微創(chuàng)手術(shù)，主要適于膝關(guān)節(jié)滑膜炎患者，其優(yōu)點是出血少、關(guān)節(jié)活動度喪失少、需補充的凝血因子用量少、術(shù)后康復(fù)快等；缺點是不能防止HA的進展[5]。高俊等[22]對35例膝關(guān)節(jié)滑膜炎患者行關(guān)節(jié)鏡滑膜切除術(shù)發(fā)現(xiàn)，該手術(shù)可明顯提高滑膜炎診斷率，手術(shù)切除增生的滑膜組織徹底，切口小，術(shù)后患肢消腫快，出血少，有效避免了關(guān)節(jié)粘連導(dǎo)致的關(guān)節(jié)強直，且可多次手術(shù)，不會增加膝關(guān)節(jié)損傷程度，是一種理想的外科治療方法。

3.3.3 32P膠體放射性滑膜切除術(shù) 其用于HA患者的治療被認(rèn)為是一種有效的方法[23]。其機制是通過向關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射放射性核素，使其被關(guān)節(jié)內(nèi)的吞噬細(xì)胞吞噬，均勻分布于滑膜表面，隨著放射性元素的衰變，被吸收的核素作用于滑膜，釋放的β離子導(dǎo)致滑膜壞死。也可能是由于放射性核素衰變過程中釋放的β射線破壞富含血管翳的增生滑膜，從而達(dá)到切除滑膜、減少出血的目的。放射性滑膜切除術(shù)主要適于慢性滑膜炎伴反復(fù)關(guān)節(jié)內(nèi)出血、關(guān)節(jié)間隙尚未狹窄患者，關(guān)節(jié)軟骨尚未破壞者療效較好。其優(yōu)點是需輸注的凝血因子劑量小、患者花費少、損傷小、關(guān)節(jié)活動度不受限等，可達(dá)到與開放性滑膜切除術(shù)等同的效果[21]。缺點：（1）放射性物質(zhì)可能泄露，導(dǎo)致皮膚壞死；（2）極少數(shù)患者治療后關(guān)節(jié)疼痛加重，關(guān)節(jié)腔內(nèi)出血次數(shù)增加，且具體原因不明；（3）可能影響患兒生長、發(fā)育；（4）放射性物質(zhì)有致癌的可能[23]。蘭霞等[5]認(rèn)為，早期行滑膜切除術(shù)可有效延緩行關(guān)節(jié)置換術(shù)時間，尤其是對產(chǎn)生了凝血因子抑制物的患者，放射性滑膜切除術(shù)不失為一種值得推薦的措施。

3.4 人工關(guān)節(jié)置換術(shù) HA患者發(fā)展到晚期階段常因關(guān)節(jié)畸形導(dǎo)致嚴(yán)重關(guān)節(jié)活動障礙，甚至完全喪失關(guān)節(jié)活動功能，且需忍受劇烈疼痛，凝血因子制劑的問世使人工關(guān)節(jié)置換術(shù)治療HA成為可能，人工關(guān)節(jié)置換術(shù)不僅可明顯減輕疼痛、改善患者關(guān)節(jié)功能，且可徹底切除增生的滑膜，減少關(guān)節(jié)腔出血的機會。人工膝關(guān)節(jié)置換術(shù)在HA患者關(guān)節(jié)置換術(shù)中的數(shù)量最多，其次是人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)[24]。術(shù)前必須檢測凝血因子活性及抑制物，根據(jù)檢驗結(jié)果合理選擇凝血因子替代治療方案，抑制物陽性者需根據(jù)滴度加大凝血因子用量或使用重組人FⅧ，若凝血因子目標(biāo)活性水平未達(dá)到預(yù)計值而貿(mào)然實行手術(shù)可能會導(dǎo)致嚴(yán)重后果[19]。HA患者若選擇蛛網(wǎng)膜下腔阻滯麻醉則可能會造成椎管內(nèi)出血和椎管內(nèi)血腫形成，造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)不可逆損傷，故針對HA患者行人工關(guān)節(jié)置換術(shù)時應(yīng)選擇全身麻醉[25]。術(shù)中及術(shù)后需注意[19]：（1）常規(guī)預(yù)防性使用抗生素；（2）術(shù)中清除增生的滑膜組織，徹底清除關(guān)節(jié)內(nèi)沉積的含鐵血黃素是減輕術(shù)后疼痛的關(guān)鍵；（3）術(shù)中出血盡量使用縫線結(jié)扎止血，避免使用電刀電凝止血，以防止術(shù)后電凝塊脫落導(dǎo)致關(guān)節(jié)腔內(nèi)再出血；（4）術(shù)后早期進行關(guān)節(jié)不負(fù)重功能鍛煉有助于恢復(fù)關(guān)節(jié)功能。馮賓等[26]對19例HA患者行全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)發(fā)現(xiàn)，在合理使用凝血因子的前提下，人工關(guān)節(jié)置換術(shù)是目前治療HA患者最有效的方法之一，可顯著改善患者關(guān)節(jié)活動度、緩解關(guān)節(jié)疼痛、明顯提高患者生活質(zhì)量。有研究表明，多關(guān)節(jié)置換消耗的凝血因子量少于單關(guān)節(jié)置換，且多關(guān)節(jié)置換未出現(xiàn)更多的并發(fā)癥[27]。因此，如果HA患者膝、髖關(guān)節(jié)同時受累時可考慮同期行多關(guān)節(jié)人工置換術(shù)。

3.5 基因治療 替代治療、滑膜切除術(shù)、人工關(guān)節(jié)置換術(shù)仍是目前HA患者最主要的治療方式，但均為對癥處理，不能根治該病?；蛑委煴徽J(rèn)為是未來治療HA患者最有效的方法，可徹底治愈血友病?；蛑委熤饕?個環(huán)節(jié)：改造目的基因、選擇合適載體、靶細(xì)胞、動物實驗和臨床試驗。國外HA的基因治療已通過臨床試驗，或許在不久的將來，安全、有效的基因治療將為所有HA患者帶來福音[28]。

4 小 結(jié)

對血友病患者而言，早期預(yù)防出血及延緩關(guān)節(jié)畸形的發(fā)展、晚期恢復(fù)關(guān)節(jié)活動功能是目前最主要的治療目的，當(dāng)HA發(fā)生時需血液科醫(yī)生、骨科醫(yī)生、康復(fù)理療科醫(yī)生等多學(xué)科密切合作進行綜合治療。但國內(nèi)尚未能建立血友病相關(guān)有效的醫(yī)療規(guī)范及綜合關(guān)懷模式。在此呼吁全社會關(guān)注血友病這一群體，給予其更多的社會支持。另外，對性染色體隱性遺傳血友病患者懷孕后早期進行術(shù)前診斷，尤其是對有血友病家族史的患者進行基因檢測，避免血友病患兒的出生，阻斷缺陷基因傳遞，是預(yù)防該病最有效的措施。

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