陳彩霞 蘇秀蘭

[摘要] 肝細(xì)胞癌（HCC）是最常見的原發(fā)性肝臟惡性腫瘤，是全世界癌癥死亡的主要原因之一，其顯著特征是預(yù)后不良。因此，越來(lái)越多的研究集中于為HCC診斷和預(yù)后尋找新的分子標(biāo)志物。microRNAs（miRNAs）是小的非編碼RNA。表達(dá)失調(diào)的miRNAs其本身充當(dāng)癌基因或腫瘤抑制基因，參與癌癥的發(fā)生發(fā)展。新近研究發(fā)現(xiàn)，miRNAs的異常表達(dá)參與了HCC的許多生物過程，本文主要總結(jié)近年關(guān)于miRNAs在HCC腫瘤發(fā)生發(fā)展中作用的研究，為miRNAs用于HCC診斷、預(yù)后或作為治療靶點(diǎn)提供理論依據(jù)。

[關(guān)鍵詞] microRNAs；肝細(xì)胞癌；診斷；治療

[中圖分類號(hào)] R73 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2018）12（a）-0037-05

一直以來(lái)，癌癥危害著人類健康，人類也在不斷地打“抗癌戰(zhàn)”。在過去的三十年中，研究人員不斷開發(fā)靶向性強(qiáng)、毒副作用低的抗癌藥物，但是，與此同時(shí)，癌細(xì)胞也在不斷進(jìn)化，不僅以各種途徑得以存活而且對(duì)目前的治療產(chǎn)生抗性。相關(guān)研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，小分子能夠通過影響癌細(xì)胞存活和增殖的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，從而影響癌細(xì)胞存活[1]。其中，microRNA（miRNA）可以抑制或增強(qiáng)癌基因或腫瘤抑制基因的表達(dá)，從而影響參與癌癥發(fā)展和進(jìn)展的關(guān)鍵調(diào)控蛋白轉(zhuǎn)錄和翻譯。miRNAs屬于一個(gè)龐大的非編碼RNA家族，一般由19～24個(gè)堿基的核苷酸序列組成，通常通過靶向特定的mRNA來(lái)控制基因表達(dá)。一個(gè)特定的mRNA可能被不同的miRNAs靶向，而一個(gè)miRNA可能有幾個(gè)mRNA靶點(diǎn)。miRNAs與人類癌細(xì)胞增殖、細(xì)胞代謝、基因不穩(wěn)定性、腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移、血管生成、凋亡及免疫應(yīng)答有關(guān)，已被用于多種惡性腫瘤的的臨床治療中，如肺癌、乳腺癌、血液惡性腫瘤、前列腺癌等，因此，miRNA可以用作癌癥的診斷、預(yù)后和預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物[2]。

肝細(xì)胞癌（HCC）是最常見的原發(fā)性肝臟惡性腫瘤，是一種彌漫性的惡性腫瘤，是全球癌癥相關(guān)死亡的第五大原因[3]。一般來(lái)說(shuō)，HCC的特點(diǎn)是預(yù)后不良，主要是由于HCC早期診斷難度較大且治療選擇有限。雖然手術(shù)和化療聯(lián)合治療能夠在一定程度上提高HCC患者的生存率，但是，腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移是治療HCC的主要挑戰(zhàn)，尤其是惡性轉(zhuǎn)移的HCC仍具有不良預(yù)后。因此，尋找新的早期診斷方式及治療途徑，改善HCC患者現(xiàn)有的臨床治療效果迫在眉睫。miRNA在HCC的診斷和治療中的作用已經(jīng)被廣泛研究。我們將討論關(guān)于miRNA在調(diào)節(jié)HCC生物學(xué)中作用的最新發(fā)現(xiàn)，并討論其在肝臟發(fā)育，HCC診斷、預(yù)后和治療方面的潛在作用。

1 miRNAs與肝臟發(fā)育

肝臟是哺乳動(dòng)物中最大的腺體，具有多種內(nèi)分泌和外分泌功能，包括碳水化合物、脂質(zhì)和氨基酸代謝，尿素合成，藥物和毒性內(nèi)源性化合物的解毒，膽汁產(chǎn)生和血漿蛋白質(zhì)分泌。肝臟的發(fā)育包括細(xì)胞的增殖、分化及特定空間結(jié)構(gòu)的形成等過程[4]。miRNAs參與幾種組織的發(fā)育和分化，miR-30a/30c參與膽管發(fā)育，miR-122、miR-127、miR-148a和miR-33等均參與肝發(fā)育和分化[5]。但是，miR-122較為特殊，它是一種肝臟組織特異性表達(dá)且表達(dá)豐度較高的miRNA，其在成年小鼠和人類中分別占總肝臟miRNA的70%和52%[6]。miR-122具有維持健康肝臟中的肝細(xì)胞分化、膽固醇和脂肪酸合成及代謝的穩(wěn)態(tài)的作用[6]。

肝基因表達(dá)受肝臟富集轉(zhuǎn)錄因子（LETFs）網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控，其中包含肝細(xì)胞核因子（HNF）1α、FOXA2、HNF4β、HNF6、FOXA1和HNF4α肝受體同系物（圖1）。HNF6能夠直接刺激miR-122基因表達(dá)，miR-122也能直接或間接刺激HNF6表達(dá)[7]。HNF6和miR-122都可刺激其他LETFs的表達(dá)，而HNF6和其他LETFs共同協(xié)調(diào)肝細(xì)胞特異性基因的表達(dá)，HNF6能夠參與肝芽的形成，其與miR-122之間的正反饋環(huán)路驅(qū)動(dòng)肝細(xì)胞分化，miR-122對(duì)肝細(xì)胞分化的影響取決于HNF6，隨著轉(zhuǎn)錄因子濃度的逐漸升高，該網(wǎng)絡(luò)的穩(wěn)定性和復(fù)雜性在肝細(xì)胞成熟期間增加[7]。HNF6和miR-122之間的正反饋環(huán)路能驅(qū)動(dòng)肝細(xì)胞特異性基因適當(dāng)?shù)谋磉_(dá)，所以，監(jiān)測(cè)或控制miR-122的表達(dá)水平可能有助于體外進(jìn)行干細(xì)胞向肝細(xì)胞的程序性分化以用于肝疾病的再生治療。在成人肝細(xì)胞中，維持該反饋回路的效率可能有助于防止去分化和惡性轉(zhuǎn)化。此外，miR-122也能與FOXA1和HNF4α形成正反饋回路，HNF4α能夠介導(dǎo)卵原細(xì)胞的增殖以及向肝細(xì)胞分化，通過此回路適當(dāng)?shù)卣{(diào)節(jié)肝細(xì)胞特異性基因表達(dá)從而調(diào)節(jié)肝細(xì)胞成熟[8]。與此同時(shí)，在小鼠胚胎生長(zhǎng)過程中，miR-122在小鼠胚胎肝臟中的表達(dá)逐漸上調(diào)，通過抑制其下游靶基因調(diào)節(jié)肝細(xì)胞的增殖和分化，從而保障肝臟發(fā)育順利進(jìn)行[5]。細(xì)胞增殖、分化、上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)換（EMT）和間質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)換（MET）在胚胎發(fā)育過程中起著關(guān)鍵作用，miR-122的過表達(dá)能夠有效調(diào)節(jié)肝臟細(xì)胞增殖和分化之間的平衡以及EMT和MET之間的平衡，miR-122/FoxA1/HNF4α陽(yáng)性反饋環(huán)路有效參與了這些平衡的調(diào)節(jié)[9]。所以，miR-122不僅是調(diào)節(jié)肝臟生長(zhǎng)發(fā)育的關(guān)鍵因子，還是維持肝臟增殖與分化平衡狀態(tài)的關(guān)鍵支點(diǎn)。

2 miRNAs與HCC發(fā)生發(fā)展、診斷及預(yù)后

乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）慢性感染是HCC發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素。目前發(fā)現(xiàn)，miR-155、miR-21、miR-146a、miR-224均參與肝炎的發(fā)生，且影響著HCC發(fā)展的關(guān)鍵過程[10-13]。它們不僅是HBV或HCV病毒復(fù)制的調(diào)節(jié)劑，也是連接肝炎和HCC的關(guān)鍵紐帶。同時(shí)，還有不少miRNAs參與肝炎向HCC轉(zhuǎn)化這一復(fù)雜的病理變化過程，詳細(xì)了解HCC相關(guān)miRNAs的發(fā)病機(jī)制不僅有助于防止HCC的發(fā)生，還有助于HCC相關(guān)分子靶向藥物及通路抑制劑的研發(fā)，為HCC的預(yù)防與治療提供新思路。

HCC屬于預(yù)后最差的實(shí)體瘤之一，其早期診斷與患者的良好預(yù)后息息相關(guān)。近些年，一些治療研究中心在HCC早期診斷方面取得一定的進(jìn)展，一定程度上有助于改善HCC患者的預(yù)后。miR-9在肝癌的形成、發(fā)展和遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移中起重要作用，可作為預(yù)后的有價(jià)值的腫瘤標(biāo)志物[14]。人們最初認(rèn)為，miR-124是調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)育的腦特異性miRNA，能夠抑制多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)腦腫瘤干細(xì)胞的分化[15]。近期，有學(xué)者研究了miR-124在HCC中的作用，并且已經(jīng)證實(shí)了miR-124能夠通過許多靶點(diǎn)發(fā)揮抑制腫瘤的作用[16]。此外，最新報(bào)道提及，miR-124還參與包含其他miRNA和轉(zhuǎn)錄因子的炎癥反饋環(huán)路，其能夠在HCC中擴(kuò)增致瘤信號(hào)（圖2）[17-18]。首先，HNF4α通過包括HNF4α、miR-124、白細(xì)胞介素（IL）-6、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）、miR-24和miR-629的網(wǎng)絡(luò)瞬時(shí)抑制起初的惡性轉(zhuǎn)化，由HNF4α、miR-124、miR-7、NF-κB（p65）和miR-21組成的通路調(diào)節(jié)HCC發(fā)生和發(fā)展，它們可能有助于預(yù)測(cè)HCC患者的預(yù)后。

甲胎蛋白（α-fetoprotein，αFP或AFP）是目前臨床診斷HCC最常用的診斷指標(biāo)。近期有研究表明，使用miR-122、miR-885-5p和miR-29b表達(dá)譜與AFP聯(lián)合在正常人群中早期檢測(cè)HCC，其診斷準(zhǔn)確性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于AFP單獨(dú)檢測(cè)，同時(shí)使用miR-122、miR-885-5p、miR-221和miR-22表達(dá)譜與AFP聯(lián)合對(duì)肝硬化的HCC患者進(jìn)行早期診斷，診斷精確性和準(zhǔn)確性極高[19]。這有助于肝硬化患者向HCC早期轉(zhuǎn)變的發(fā)現(xiàn)與治療，在一定程度上能夠提高HCC患者的生存率。此外，Okajima等[20]觀察到miR-224在HCC組織和血漿中高度表達(dá)，但手術(shù)后水平明顯下降，這表明miR-224手術(shù)前后發(fā)生明顯的動(dòng)態(tài)變化。所以，通過監(jiān)測(cè)miR-224表達(dá)的動(dòng)態(tài)情況來(lái)判斷HCC的預(yù)后情況存在一定可能。

總之，這些miRNAs及miRNA表達(dá)譜有助于HCC的早期診斷及預(yù)后，且miRNA表達(dá)譜比單個(gè)miRNA對(duì)HCC的診斷更精確。盡管研究HCC生物標(biāo)志物的研究數(shù)不勝數(shù)，但大多數(shù)研究仍處于早期階段，后續(xù)還需更多驗(yàn)證數(shù)據(jù)支持。未來(lái)很可能將這些生物標(biāo)志物中的一些單獨(dú)使用或與其他現(xiàn)有診斷因子（如AFP）組合使用，以提高診斷醫(yī)療實(shí)踐的準(zhǔn)確性。

3 miRNAs與HCC的治療

目前，HCC的治療方法包括肝切除術(shù)、移植、經(jīng)皮消融、化療栓塞和全身治療。miRNAs在HCC中可作為腫瘤抑制基因或者癌基因。因此，這些miRNAs的靶點(diǎn)可能為HCC的新型療法的研究提供思路。目前，miRNA的治療應(yīng)用主要包括以下兩種：miRNA抑制療法及miRNA替代療法。miRNA抑制療法的目的是使用miRNA拮抗劑抑制致癌的miRNA，通常涉及一些化學(xué)變化以促進(jìn)結(jié)合，降低核酸酶抗性和促進(jìn)細(xì)胞攝入。有研究表明，miR-146a、miR-182、miR-184和miR-190b可以作為HCC的治療靶點(diǎn)[21]。miRNA替代療法的目的是恢復(fù)腫瘤抑制的miRNA水平。miR-26a/b恢復(fù)能夠增加HCC細(xì)胞系化學(xué)敏感性，這有利于HCC的靶向分子治療[22]。miR-34a是用于臨床的第一種miRNA模擬物，它能夠誘導(dǎo)索拉非尼在治療HCC中的抗腫瘤效應(yīng)的敏感性[23]。miRNA相關(guān)療法對(duì)于治療HCC有一定的應(yīng)用前景。然而，眾所周知，一種miRNA可調(diào)節(jié)多種靶基因，并且，人為地上調(diào)或下調(diào)miRNA的水平，可能會(huì)導(dǎo)致一些不期望出現(xiàn)的脫靶效應(yīng)。因此，miRNA用于HCC治療仍然有待于進(jìn)一步臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。

放射技術(shù)的快速發(fā)展已導(dǎo)致放射治療成為HCC的主要治療方式。然而，一些HCC患者對(duì)常規(guī)放射治療存在先天性或獲得性的抗性，這明顯影響治療效果以及患者的預(yù)后。因此，腫瘤學(xué)家和放射科醫(yī)生對(duì)尋找改善放射治療效果的方法頗有興趣。最近的研究結(jié)果表明，miRNA能夠影響放射敏感性[24]。一些miRNA可以作為預(yù)測(cè)放射治療的細(xì)胞敏感性的生物標(biāo)志物，而其他miRNA能夠增強(qiáng)或降低體外和體內(nèi)的放射敏感性。例如，miR-381能夠促進(jìn)食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）的放射敏感性，且它的表達(dá)起到了至關(guān)重要的作用[25]。此外，miR-25在放射抗性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中過表達(dá)，在NSCLC細(xì)胞中，miR-25通過直接調(diào)節(jié)BTG2影響放射敏感性。miR-145過表達(dá)促進(jìn)宮頸癌的放射敏感性，并且是宮頸癌放射敏化治療的潛在的新生物標(biāo)志物[26]。因此，miRNA在癌癥的放射敏感性中起關(guān)鍵作用。然而，目前還沒有miRNA和HCC放射敏感性之間關(guān)系的相關(guān)報(bào)道。

外泌體miRNAs也能夠介導(dǎo)HCC進(jìn)展和轉(zhuǎn)移，如參與細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移、免疫逃逸與腫瘤微環(huán)境的相互作用等[27]。由于AFP等常見指標(biāo)的準(zhǔn)確性無(wú)法滿足HCC早期診斷的要求，所以，大多數(shù)HCC患者在晚期才被診斷出來(lái)。因此，迫切需要發(fā)現(xiàn)能夠早期診斷HCC的高靈敏度、高特異性的新型非侵入性生物標(biāo)志物，特別是對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)患者頗有意義。外泌體中miRNA受脂質(zhì)雙分子層的保護(hù)可防止RNase導(dǎo)致的活性降解，因此miRNA在血清外泌體中更穩(wěn)定。因此，應(yīng)用外泌體miRNA作為診斷HCC的潛在生物標(biāo)志物更有意義。外泌體miRNA含量可用于肝臟疾病的鑒別診斷。研究發(fā)現(xiàn)，HCC患者血清中含有miR-18a、miR-221、miR-222和miR-224的外泌體的數(shù)量顯著高于肝炎和肝硬化患者，而miR-101、miR-106b、miR-122和miR-195在HCC中顯著降低[28]。血清外泌體miRNA作為非侵入性生物標(biāo)志物，用于診斷和評(píng)估HCC預(yù)后的作用一直在研究人員討論的議題中。

4 展望

miRNA廣泛用于癌癥的許多領(lǐng)域，特別是在HCC中，包括早期診斷、預(yù)后、預(yù)測(cè)、隨訪監(jiān)測(cè)和靶向治療。如上所述，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)許多miRNA與炎癥相關(guān)的HCC相關(guān)。選擇性地調(diào)節(jié)這些miRNA可能會(huì)減弱癌細(xì)胞的侵襲性或防止其向遠(yuǎn)端器官轉(zhuǎn)移；miRNA失調(diào)與惡性轉(zhuǎn)化和腫瘤發(fā)展相關(guān)，許多miRNA在HCC中失調(diào)，并且這些miRNA的表達(dá)水平也受HCC進(jìn)展的影響。因此，可以使用幾種miRNA預(yù)測(cè)HCC的結(jié)果并根據(jù)腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（TNM）分期、腫瘤浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移監(jiān)測(cè)腫瘤進(jìn)展。然而，由于種種挑戰(zhàn)，miRNA的研究還不能用于臨床。因此，需要更精心設(shè)計(jì)的研究以關(guān)注他們未來(lái)的應(yīng)用價(jià)值。另外，在不久的將來(lái)，HCC中最具臨床意義的候選生物標(biāo)志物需要通過HCC中表達(dá)的miRNA的薈萃分析來(lái)鑒定，且有必要進(jìn)行更大規(guī)模的隨機(jī)前瞻性臨床試驗(yàn)，以評(píng)估m(xù)iRNAs在HCC中的潛在作用，擴(kuò)展我們的抗癌武器，從而拯救HCC患者的生命。

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（收稿日期：2018-07-04 本文編輯：羅喬荔）