嚴(yán)笑寒 朱明明 徐錫濤 冉志華

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科 上海市消化疾病研究所 上海市炎癥性腸病研究中心(200001)

克羅恩病合并肛周瘺管(perianal fistulizing Crohn’s disease, pfCD)不僅影響患者生活質(zhì)量，且常預(yù)示疾病為進(jìn)展型、難治型亞型[1]。隨著CD病程的發(fā)展，pfCD的終身發(fā)病率可達(dá)40%[2]。在生物制劑開(kāi)始應(yīng)用前，有近40%的患者曾接受直腸切除術(shù)[2]。近年來(lái)生物制劑的研究取得長(zhǎng)足進(jìn)展，英夫利西單抗等生物制劑的臨床應(yīng)用給pfCD的治療帶來(lái)新希望，持續(xù)治療1年后約1/3的患者可維持臨床緩解[3]。本文就生物制劑在pfCD治療中的應(yīng)用作一綜述。

一、pfCD的臨床表現(xiàn)和分型

pfCD臨床表現(xiàn)為肛周疼痛、瘙癢不適、腹瀉、里急后重、排便失禁、肛周膿腫，患焦慮和抑郁風(fēng)險(xiǎn)升高[4]。肛瘺有多種分型方法，1976年P(guān)arks等[5]提出肛瘺的Parks分型，分為5型：淺表肛瘺、括約肌間瘺、經(jīng)括約肌瘺、括約肌上瘺、括約肌外瘺。從臨床角度出發(fā)，多數(shù)學(xué)者提倡將肛瘺分為簡(jiǎn)單肛瘺和復(fù)雜肛瘺。2016年CD診治歐洲循證共識(shí)意見(jiàn)(ECCO)亦是根據(jù)簡(jiǎn)單或復(fù)雜肛瘺的分型進(jìn)行指導(dǎo)治療[6]。盡管目前尚無(wú)肛瘺分型的共識(shí)，但此分類(lèi)簡(jiǎn)單易操作，應(yīng)用價(jià)值相對(duì)較高，且適合我國(guó)國(guó)情，已廣泛運(yùn)用于臨床實(shí)踐。

二、pfCD活動(dòng)度的評(píng)估

CD肛周病變廣泛采用1995年Irvine[7]制定的pfCD活動(dòng)度評(píng)分(PCDAI)進(jìn)行評(píng)估，此評(píng)分由5部分臨床癥狀組成：有無(wú)瘺管分泌物、疼痛和日?；顒?dòng)受限、性生活受限、肛周病變類(lèi)型以及硬結(jié)程度。較多臨床研究將肛瘺分泌物評(píng)價(jià)(fistula drainage assessment)作為pfCD的臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)[8]，“改善”定義為連續(xù)兩次評(píng)估(相隔時(shí)間>4周)活動(dòng)性瘺管的數(shù)目降低50%或以上(輕按下無(wú)分泌)；“緩解”定義為連續(xù)兩次評(píng)估均無(wú)活動(dòng)性瘺管且兩次評(píng)估期間患者無(wú)自訴存在活動(dòng)性瘺管(輕按下無(wú)分泌)；所有其余狀況均定義為“無(wú)反應(yīng)”。 影像學(xué)評(píng)分廣泛使用Van Assche磁共振評(píng)分，根據(jù)瘺管數(shù)目和有無(wú)分支、位置、范圍、T2W1圖像呈高信號(hào)、空腔或膿腫、直腸壁受累等6個(gè)方面進(jìn)行評(píng)估[9]。

PCDAI側(cè)重于臨床癥狀和患者的主觀感受。肛瘺分泌物評(píng)價(jià)可評(píng)價(jià)肛瘺的治療療效，側(cè)重于多次臨床評(píng)估中的病情變化，廣泛用于臨床研究。但影像學(xué)顯示的瘺管閉合通常晚于臨床檢查的瘺管閉合。因此，肛瘺的深度緩解更為重要，已成為臨床研究的最新研究終點(diǎn)。Van Assche評(píng)分是目前應(yīng)用最廣泛的影像學(xué)評(píng)分。3種評(píng)分均適用于我國(guó)患者，可根據(jù)實(shí)際情況選擇評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)或?qū)⑷呓Y(jié)合。

三、pfCD的治療

大型前瞻性和回顧性研究表明2/3的pfCD患者會(huì)復(fù)發(fā)，因此治療極具難度[10]。

pfCD的藥物治療包括抗菌藥物、免疫抑制劑、抗腫瘤壞死因子(TNF)制劑等；外科治療包括掛線術(shù)、瘺管切開(kāi)術(shù)、生物材料填充、直腸內(nèi)推移瓣、糞便轉(zhuǎn)流、造口等。外科治療復(fù)發(fā)率高，且可能引起遷延不愈的痛性潰瘍，亦會(huì)造成肛門(mén)瘢痕收縮變形、括約肌功能受損，導(dǎo)致排便失禁、肛門(mén)功能喪失，需行永久性結(jié)腸造瘺，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。生物材料填充治療效果不佳，一項(xiàng)納入106例患者的隨機(jī)研究[11]顯示，第12周時(shí)治療組和對(duì)照組(掛線治療)瘺管閉合的比例分別為31.5%和23.1%(P=0.19)。直腸內(nèi)推移瓣治療29個(gè)月后成功率約為64%，但復(fù)發(fā)率可達(dá)50%[12]。

故pfCD仍以?xún)?nèi)科治療為主，出現(xiàn)肛周膿腫時(shí)行切開(kāi)引流。常用的免疫抑制劑包括甲氨蝶呤、硫嘌呤類(lèi)等，但不良反應(yīng)較多[13]，尤其易發(fā)生于中國(guó)人群中[14]。免疫抑制劑對(duì)骨髓和腎臟的不良反應(yīng)較大，且起效緩慢，需2～3個(gè)月才能顯效，故臨床運(yùn)用受限[13]。

四、生物制劑在pfCD中的應(yīng)用

隨著對(duì)CD發(fā)病機(jī)制的不斷探究，以炎癥反應(yīng)過(guò)程中的不同環(huán)節(jié)為作用靶點(diǎn)的生物制劑陸續(xù)問(wèn)世。目前，臨床上用于治療CD的生物制劑主要包括抗TNF制劑、抗黏附分子抗體和抗炎性細(xì)胞因子制劑。

抗TNF制劑包括英夫利西單抗、阿達(dá)木單抗、賽妥珠單抗(certolizumab)和戈利木單抗(golimumab)，均已在不同國(guó)家和地區(qū)被用于治療炎癥性腸病。盡管抗TNF治療CD在許多國(guó)家廣泛獲益，但目前僅有少部分患者應(yīng)用抗TNF治療。應(yīng)根據(jù)臨床特征早期篩選需使用抗TNF制劑或聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑的CD患者。2016年ECCO指出有癥狀的簡(jiǎn)單肛瘺需治療，掛線引流聯(lián)合抗菌藥物治療是優(yōu)選策略，對(duì)復(fù)發(fā)、抗菌藥物治療無(wú)效的嚴(yán)重肛瘺，硫唑嘌呤或抗TNF單抗可作為二線治療手段[6]。在復(fù)雜肛瘺治療中，若有手術(shù)指征則在充分手術(shù)引流后進(jìn)行，而后采用英夫利西單抗或阿達(dá)木單抗作為一線治療。

1. 英夫利西單抗的作用機(jī)制及其治療pfCD的療效：英夫利西單抗是基因重組的人鼠嵌合抗TNF-α單克隆抗體，通過(guò)結(jié)合可溶性TNF和膜結(jié)合型TNF，從而阻斷TNF-α活性[15]。TNF-α在炎癥性腸病中，通過(guò)白細(xì)胞遷徙、抑制抗炎因子、增加中性粒細(xì)胞和嗜酸性細(xì)胞活性等，從而產(chǎn)生細(xì)胞毒效應(yīng)和前炎癥效應(yīng)，最終導(dǎo)致一系列組織損傷和壞死[15]。

英夫利西單抗是首個(gè)在前瞻性臨床研究中(ACCENT-Ⅰ和ACCENT-Ⅱ研究)被證實(shí)能有效誘導(dǎo)CD瘺管閉合并維持療效達(dá)1年的藥物，14周時(shí)肛瘺閉合率可達(dá)55%[16]。一項(xiàng)納入154例患者的回顧性研究[17]表明，平均隨訪250周后，約2/3的患者達(dá)到瘺管閉合，而1/3的患者瘺管復(fù)發(fā)。

采用英夫利西單抗維持治療，1年時(shí)瘺管閉合率為36%，安慰劑組為19%。但停藥后多數(shù)患者會(huì)復(fù)發(fā)，故需長(zhǎng)期維持治療[16]。但長(zhǎng)期應(yīng)用會(huì)誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗英夫利西單抗抗體，降低藥物療效并增加過(guò)敏反應(yīng)，且有患機(jī)會(huì)性感染和淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)單中心研究[18]顯示，病程中有肛周膿腫和抗菌藥物治療史是抗TNF治療pfCD療效不佳的預(yù)測(cè)因素。另一項(xiàng)單中心研究[19]顯示，盆腔核磁共振圖像所測(cè)量的最長(zhǎng)瘺管長(zhǎng)度是治療pfCD 預(yù)后的最佳預(yù)測(cè)因素。

初次對(duì)抗TNF制劑治療無(wú)應(yīng)答或繼發(fā)無(wú)應(yīng)答較為常見(jiàn)，增加抗TNF制劑劑量或縮短給藥時(shí)間可提高療效。血清谷濃度(serum trough level)和抗體濃度可指導(dǎo)調(diào)整治療方案[20]。研究[21-22]表明，更高的英夫利西單抗血清谷濃度(> 9～10 μg/mL)有利于瘺管愈合，而抗英夫利西單抗抗體的形成則會(huì)降低瘺管愈合率。另一項(xiàng)研究[23]顯示，瘺管愈合患者的平均血清英夫利西單抗?jié)舛容^活動(dòng)性瘺管患者明顯升高(15.8 μg/mL對(duì)4.4 μg/mL，P<0.000 1)。

2. 阿達(dá)木單抗：阿達(dá)木單抗是一種經(jīng)皮下注射的重組人源性IgG1型抗TNF-α單克隆抗體，其作用機(jī)制與英夫利西單抗相似，但其免疫原性較低，即使對(duì)英夫利西單抗抵抗或不耐受患者，也顯示出良好療效和安全性。一項(xiàng)系統(tǒng)性回顧和meta分析納入了4個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，總共179例pfCD患者接受抗TNF治療，109例患者接受安慰劑治療。隨訪超過(guò)4周，接受英夫利西單抗、阿達(dá)木單抗、安慰劑治療的患者的瘺管愈合率分別為46%、30%、13%，三者間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[16]。另一項(xiàng)納入46例患者的回顧性研究[24]顯示，阿達(dá)木單抗治療6個(gè)月和12個(gè)月后，肛瘺緩解率分別為72%和49%，復(fù)雜瘺管患者的緩解率分別為66%和39%。

3. 賽妥珠單抗：賽妥珠單抗是一種聚乙二醇人源化Fab片段的抗TNF-α單克隆抗體，可與TNF結(jié)合，其給藥方式為皮下注射。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究[25]顯示，26周后36%接受賽妥珠單抗治療的患者達(dá)到完全瘺管愈合，顯著高于對(duì)照組(17%，P=0.038)。

關(guān)于抗TNF-α制劑的選擇，目前尚缺乏對(duì)比研究，但已有3篇高質(zhì)量的meta分析發(fā)表。其中1篇顯示英夫利西單抗和阿達(dá)木單抗治療CD的療效無(wú)明顯差異，另兩篇提示后者略?xún)?yōu)于前者；在3篇研究中，阿達(dá)木單抗均優(yōu)于賽妥珠單抗；兩篇研究提示英夫利西單抗優(yōu)于賽妥珠單抗[26]?；诮o藥方式、臨床獲益、生存質(zhì)量以及經(jīng)濟(jì)學(xué)分析證據(jù)等因素，臨床醫(yī)師需綜合考慮患者意愿、費(fèi)用以及適應(yīng)證，給予個(gè)體化建議。

4. 維多珠單抗：第2類(lèi)生物制劑是抗黏附分子抗體，即抗整合素抗體。其中人源化抗α4β7整合素抗體維多珠單抗已在2014年被食品與藥品管理局(FDA)和歐盟藥品監(jiān)管局(EMA)批準(zhǔn)用于中重度CD[27]。維多珠單抗治療CD的試驗(yàn) (GEMINI 2)并非針對(duì)pfCD設(shè)計(jì)，但12%的患者入組時(shí)伴有肛瘺[28]。52周時(shí)，每隔8、4周給予維多珠單抗的CD患者和安慰劑對(duì)照組達(dá)到瘺管閉合的比例分別為41%、22.7%和11%[29]。一項(xiàng)回顧性研究[30]顯示14周時(shí)42.9%的炎癥性腸病患者達(dá)到瘺管愈合，54周時(shí)維多珠單抗依然對(duì)1/3的患者有效。

5. 優(yōu)特克單抗： 第3類(lèi)生物制劑是抗炎性細(xì)胞因子制劑，主要為優(yōu)特克單抗，通過(guò)作用于白細(xì)胞介素(IL)-12和IL-23的亞基p40，阻斷IL-12/IL-23介導(dǎo)的信號(hào)通路，影響CD4+T細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化，調(diào)控細(xì)胞免疫，用于治療中重度活動(dòng)性CD[31]。有研究[32]表明，對(duì)接受至少一種抗TNF制劑治療失敗后的CD患者給予優(yōu)特克單抗， 48%～69%肛瘺達(dá)到改善，26%～33%達(dá)到緩解。在UNITI和CERTIFI研究[33-34]中，40%的CD患者有肛瘺史，但僅10.8%～15.5%的患者入組時(shí)有活動(dòng)性肛瘺。優(yōu)特克單抗治療8周后瘺管愈合達(dá)到24.7%，對(duì)照組(安慰劑治療)僅為14.1%(P=0.073)。44周時(shí)，兩組的緩解率分別為80%和 45.5%，證實(shí)優(yōu)特克單抗對(duì)治療pfCD療效顯著。

6. 局部注射英夫利西單抗或阿達(dá)木單抗：規(guī)律靜脈滴注英夫利西單抗可有效維持pfCD緩解，但存在引發(fā)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)、產(chǎn)生抗體以及藥物不良反應(yīng)等。一項(xiàng)研究[35]首次推薦采用局部注射英夫利西單抗作為靜脈滴注外的另一種有效方式。局部注射英夫利西單抗的安全性尚缺乏大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究和長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)。一項(xiàng)納入12例患者的小樣本研究[36]顯示局部注射阿達(dá)木單抗安全有效，但仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

7. 干細(xì)胞治療：部分臨床研究表明干細(xì)胞治療對(duì)生物制劑無(wú)應(yīng)答的pfCD患者安全有效[37]。然而，造血干細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞技術(shù)尚未完全成熟，有待深入研究以使其常規(guī)安全地運(yùn)用于臨床。

五、結(jié)語(yǔ)

生物制劑為pfCD的治療帶來(lái)了革命性變化?；颊吆Y選依賴(lài)于臨床特征、既往對(duì)其他治療的應(yīng)答以及并發(fā)癥、個(gè)體差異等。應(yīng)重視預(yù)后不良的臨床預(yù)測(cè)因素并對(duì)該類(lèi)患者早期使用生物制劑治療。目前，各抗TNF制劑效果相似，關(guān)于英夫利西單抗的臨床研究證據(jù)最為豐富，其次為阿達(dá)木單抗。而關(guān)于終止用藥時(shí)間、聯(lián)合用藥、新型生物制劑療效以及適應(yīng)證等問(wèn)題，尚需進(jìn)一步開(kāi)展隨機(jī)對(duì)照研究，探討更優(yōu)化的治療策略。