劉竺云，姜學(xué)芒，厲彥翔，王立中

(泰州職業(yè)技術(shù)學(xué)院，江蘇 泰州 225300)

0 前言

卡利拉嗪[1]（cariprazine，見圖 1），化學(xué)名為反式-4-{2-[4-（2，3-二氯苯基）-哌嗪-1-基]-乙基}-N，N-二甲基甲?；?環(huán)己胺，CAS登記號(hào)：839712-12-8，商品名為VraylarR，是一種強(qiáng)效的多巴胺D3/D2受體的部分激動(dòng)劑。該藥是由美國(guó)Allergan和匈牙利的Gedeon Richter制藥公司共同研發(fā)第三代抗精神病新藥，于2015年9月17日獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市。卡利拉嗪是一種非典型抗精神病藥，主要治療成人精神分裂癥 （Schizophrenia）和狂躁型抑郁癥（bipolar disorder）。此外，卡利拉嗪對(duì) 5-HT1A受體也具有較高的親和力。

圖1 卡利拉嗪的結(jié)構(gòu)式Fig 1 The structure of cariprazine

目前，文獻(xiàn)中報(bào)道關(guān)于卡利拉嗪的合成方法主要有N種[1-11]，收率偏低，而且部分路線較長(zhǎng)，不夠綠色環(huán)保，原料試劑價(jià)格較昂貴，因此，尋找一條成本更低、產(chǎn)率更高、操作更簡(jiǎn)便的卡利拉嗪合成路線迫在眉睫，而反式-2-（4-N-Boc-氨基環(huán)己基）乙醇（1）[11]又是卡利拉嗪合成過程中的關(guān)鍵中間體，對(duì)于非典型抗精神病藥卡利拉嗪的合成具有重要意義。

本文在參考文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)的合成工藝見Scheme 1。本合成路線以4-N-Boc-氨基環(huán)己酮 （2）和磷?；宜崛阴樵?，經(jīng)Wittig-Horner反應(yīng)得到2-（4-N-Boc-氨基亞環(huán)己基）乙酸乙酯（3），再經(jīng)還原酯基得到 2-（4-N-Boc-氨基亞環(huán)己基）乙醇（4），并還原碳碳雙鍵得到2-（4-N-Boc-氨基環(huán)己基）乙醇（5），最后經(jīng)色譜柱層析手性分離得到反式-2-（4-N-Boc-氨基亞環(huán)己基）乙醇（1）。通過對(duì)該工藝的反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溶劑、投料比等進(jìn)行考察和優(yōu)化，最后得到的合成工藝反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)便，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。

Scheme 1 卡利拉嗪關(guān)鍵中間體合成工藝路線

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器及試劑

主要儀器：核磁共振、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀、集熱式恒溫磁力攪拌器、暗箱式紫外分析儀、分析天平等。

主要試劑：4-N-Boc-氨基環(huán)己酮、磷酰基乙酸三乙酯、氫化鈉、氫化鋁鋰、四氫呋喃、乙醇、乙酸乙酯、石油醚等均為分析純。

1.2 實(shí)驗(yàn)步驟

1.2.1 2-（4-N-Boc-氨基亞環(huán)己基）乙酸乙酯（3）的合成[12]

反應(yīng)式如下（Scheme 2）：

Scheme 2 2-（4-N-Boc-氨基亞環(huán)己基）乙酸乙酯（3）的合成

在100 mL三口瓶?jī)?nèi)加入氫化鈉 （450.1 mg，18.8 mmol），加入干燥的四氫呋喃20 mL。用2 mL針筒抽取磷酰基乙酸三乙酯 （1.4 mL，7.1 mmol）在冰浴下緩慢滴入三口瓶?jī)?nèi)。稱取4-N-Boc-氨基環(huán)己酮（1000 mg，4.7 mmol）溶于干燥的四氫呋喃，并用針筒快速抽取溶解好的4-N-Boc-氨基環(huán)己酮于冰浴下緩慢滴入三口瓶?jī)?nèi)，繼續(xù)反應(yīng)并利用TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)至完全。在冰浴條件下用10 mL水淬滅過量的氫化鈉。分液，水層用乙酸乙酯（20 mL×3）萃取，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，濃縮，所得化合物3的粗產(chǎn)物經(jīng)乙醇/水重結(jié)晶得白色固體粉末1145 mg，收率86%。

1.2.2 2-（4-N-Boc-氨基亞環(huán)己基）乙醇（4）的合成[12]

反應(yīng)式如下（Scheme 3）：

Scheme 3 2-（4-N-Boc-氨基亞環(huán)己基）乙醇（4）的合成

在冰浴條件下，向100 mL三口瓶?jī)?nèi)加入化合物 3（2 g，7.1 mmol）、30 mL 干燥的四氫呋喃，在攪拌下分批加入氫化鋁鋰 （803 mg，21.1 mmol）。繼續(xù)反應(yīng)并利用TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)至完全。在冰浴條件下，滴加10 mL水淬滅過量的氫化鋁鋰，用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至5～6，過濾除去沉淀，用乙酸乙酯洗滌濾餅，再用乙酸乙酯（20 mL×3）萃取，無水硫酸鈉干燥，濃縮，得到化合物4的淡褐色油狀物，經(jīng)乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶得白色固體粉末1404 mg，收率 82%。

1.2.3 2-（4-N-Boc-氨基環(huán)己基）乙醇（5）的合成

反應(yīng)式如下（Scheme 4）：

Scheme4 2-（4-N-Boc-氨基環(huán)己基）乙醇（5）的合成

往100 mL三口瓶?jī)?nèi)加入化合物4（1.012 g，4.2 mmol），加入乙醇（50 mL）和雷尼鎳（50 mg，5 wt%），攪拌下緩慢通入氫氣，加熱回流反應(yīng)并利用TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全。過濾后有機(jī)相經(jīng)水洗、無水硫酸鈉干燥、濃縮，所得化合物5的粗產(chǎn)物經(jīng)乙醇/水重結(jié)晶得白色固體粉末950 mg，收率93%。

1.2.4 反式-2-（4-N-Boc-氨基環(huán)己基）乙醇（1）的手性拆分[2]

拆分圖如下（Scheme 5）：

Scheme 5 反式-2-（4-N-Boc-氨基環(huán)己基）乙醇（1）的合成

方法 1：將 2-（4-N-Boc-環(huán)己基）乙醇（500 mg，2.1 mmol）經(jīng)硅膠柱色譜分離得反式-2-（4-N-Boc-環(huán)己基）乙醇 208 mg，收率 42%。

方法 2：將 2-（4-N-Boc-環(huán)己基）乙醇（500 mg，2.1 mmol）溶于少量乙醇/水混合液，低溫?cái)嚢柘录尤牖衔?的晶種20 mg，析晶后得反式-2-（4-N-Boc-環(huán)己基）乙醇 238 mg，收率48%。

2 結(jié)果與討論

2.1 2-（4-N-Boc-氨基亞環(huán)己基）乙酸乙酯（3）的合成研究

2.1.1 反應(yīng)物質(zhì)量比對(duì)收率的影響

其他反應(yīng)條件相同時(shí)，考查了反應(yīng)物質(zhì)量比對(duì)收率的影響，結(jié)果見表1。

表1數(shù)據(jù)表明：在其他反應(yīng)條件一樣的情況下，4-N-Boc-氨基環(huán)己酮與磷酰基乙酸三乙酯和氫化鈉的摩爾比對(duì)收率存在一定影響，隨著三者的摩爾比逐漸提高，收率升高，當(dāng)繼續(xù)增加磷酰基乙酸三乙酯和氫化鈉用量時(shí)，發(fā)現(xiàn)收率變化不明顯，綜合考慮選擇三者的摩爾比為1∶1.5∶4。

表1 反應(yīng)物質(zhì)量比對(duì)收率的影響Table 1 Effect of reactant mass ratio on yield

2.1.2 反應(yīng)溫度對(duì)收率的影響

其他反應(yīng)條件相同時(shí)，考查了反應(yīng)溫度對(duì)收率的影響，結(jié)果見圖2。

圖2 反應(yīng)溫度對(duì)收率的影響Fig2 Effect of reactant temperature on yield

圖2 數(shù)據(jù)表明：在其他反應(yīng)條件一樣的情況下，反應(yīng)溫度0℃以下時(shí)，隨著溫度升高，收率略為升高，溫度在0℃以上，隨著溫度升高，收率下降明顯，所以在反應(yīng)時(shí)，應(yīng)把反應(yīng)溫度控制在0℃。

2.1.3 反應(yīng)溶劑對(duì)收率的影響

其他反應(yīng)條件相同時(shí)，考查了反應(yīng)溶劑對(duì)收率的影響，結(jié)果見表3。

表3 反應(yīng)溶劑對(duì)產(chǎn)率的影響Table 3 Effect of reactant solvent on yield

表3數(shù)據(jù)表明：在反應(yīng)溶劑為四氫呋喃時(shí)，收率較高，這是由于原料藥更易溶于四氫呋喃，且四氫呋喃屬于非質(zhì)子溶劑，更有利于反應(yīng)的進(jìn)行。

2.2 2-（4-N-Boc-氨基亞環(huán)己基）乙醇（3）的合成研究

2.2.1 反應(yīng)物摩爾比對(duì)收率的影響

其他反應(yīng)條件相同時(shí)，考查了反應(yīng)物摩爾比對(duì)收率的影響，結(jié)果見表4。

表4 反應(yīng)物摩爾比對(duì)收率的影響Table 4 Effect of reactant molar ratio on yield

表4數(shù)據(jù)表明：在2-（4-N-Boc-氨基亞環(huán)己基）乙酸乙酯與氫化鋁鋰的摩爾比對(duì)收率有較大影響，當(dāng)兩者摩爾比＜1∶2時(shí)，酯鍵的還原不夠徹底，可能存在中間態(tài)，當(dāng)氫化鋁鋰的量逐漸增加時(shí)，發(fā)現(xiàn)原料能反應(yīng)完全（摩爾比）為1∶3時(shí)，反應(yīng)時(shí)間雖然不是最短，但產(chǎn)率最高，綜合性價(jià)比最好。

2.2.2 反應(yīng)溫度對(duì)收率的影響

其他反應(yīng)條件相同時(shí)，考查了反應(yīng)溫度對(duì)收率的影響，結(jié)果見圖3。

圖3 反應(yīng)溫度對(duì)收率的影響Fig 3 Effect of reactant temperature on yield

由圖3可知：在其他反應(yīng)條件一樣的情況下，反應(yīng)溫度0℃以下時(shí)，隨著溫度升高，收率略為升高，溫度在0℃以上，隨著溫度升高，收率下降明顯，所以在反應(yīng)時(shí)，應(yīng)把反應(yīng)溫度控制在0℃。主要是氫化鋁鋰還原性較強(qiáng)，一般在低溫下還原性就很強(qiáng)，溫度升高反而產(chǎn)生雜質(zhì)，造成產(chǎn)物產(chǎn)率下降。

2.2.3 催化劑種類對(duì)收率的影響

其他反應(yīng)條件相同時(shí)，考查了催化劑種類對(duì)收率的影響，結(jié)果見表5。

表5 催化劑對(duì)收率的影響Table 5 Effect of catalyst on yield

由表5可知：使用氫化鋁鋰做催化劑時(shí)，收率高于硼氫化鈉和乙硼烷。這是因?yàn)橐驗(yàn)锳l-H鍵弱于B-H鍵，導(dǎo)致氫化鋁鋰還原性強(qiáng)于硼氫化鈉和乙硼烷。

2.3 2-（4-N-Boc-氨基環(huán)己基）乙醇（4）的合成研究

2.3.1 催化劑種類對(duì)收率的影響

其他反應(yīng)條件相同時(shí)，考查了催化劑種類對(duì)收率的影響，結(jié)果見表6。

表6 催化劑種類對(duì)收率的影響Table 6 Effect of catalyst on yield

由表6可知：在沒有催化劑的存在下，氫氣的還原活性很低，反應(yīng)時(shí)間偏長(zhǎng)；10%Pd/C相比較5%Pd/C收率較高且時(shí)間縮短；雷尼鎳較10%Pd/C催化活性較高，且價(jià)格便宜，因此該反應(yīng)選擇雷尼鎳作為還原催化劑。

2.3.2 催化劑用量對(duì)收率的影響

其他反應(yīng)條件相同時(shí)，考查了催化劑用量對(duì)收率的影響，結(jié)果見圖4。

圖4數(shù)據(jù)表明：當(dāng)催化劑用量由2 wt%上升至5 wt%，產(chǎn)物的收率上升；而當(dāng)催化劑用量大于5 wt%后，收率變化不明顯?？紤]催化劑的消耗，本文以5 wt%作為適宜的催化劑用量。

圖4 催化劑用量對(duì)收率的影響Fig 4 Effect of catalyst material ratio on yield

3 結(jié)論

本文以4-N-Boc-氨基環(huán)己酮為原料，采用Wittig-Horner、酯鍵還原、雙鍵還原及手性分離純化最終成功合成了非典型抗精神病藥卡利拉嗪關(guān)鍵中間體反式-2-（4-N-Boc-氨基環(huán)己基）乙醇（1），總產(chǎn)率可達(dá)31.5%。所得產(chǎn)物經(jīng)1H-NMR、13C-NMR確認(rèn)結(jié)構(gòu)。所得工藝路線具有原料易得、操作簡(jiǎn)便、收率較高、環(huán)境友好的特點(diǎn)，適于工業(yè)化生產(chǎn)。

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