小氣道功能與氣道高反應(yīng)性的相關(guān)性分析

朱雪惠，趙 磊，潮珊珊，費 君

氣道高反應(yīng)性(brongchial hyperresponsiveness，BHR)是指氣道對各種刺激因子如變應(yīng)原、冷空氣、運動等呈現(xiàn)的過強或過早的收縮反應(yīng)，是支氣管哮喘的基本特征。支氣管激發(fā)試驗( bronchial provocation test，BPT) 是診斷BHR最主要的定性和定量方法[1]。氣道炎癥、氣道平滑肌的變化、氣道重塑、氣道口徑減小以及氣道和肺實質(zhì)間的相互作用等多種機(jī)制在BHR的發(fā)生與發(fā)展中起著重要作用。FEF25～75等小氣道功能指標(biāo)可近似作為測量遠(yuǎn)端氣道直徑的方法，并且其下降可反映炎癥引起的小氣道阻塞嚴(yán)重程度[2-3]。臨床上表現(xiàn)不典型的可疑哮喘患者基礎(chǔ)肺功能檢查提示大氣道功能在正常范圍內(nèi)，但小氣道功能已表現(xiàn)出異常，且其BPT陽性率更高[4-7]。為探討小氣道功能與BHR之間的關(guān)系，該研究收集了以慢性咳嗽為主要表現(xiàn)的臨床疑似哮喘病例272例進(jìn)行分析，現(xiàn)報道如下。

1 材料與方法

1.1病例資料選擇2015年9月～2017年1月因慢性咳嗽就診于安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科的臨床疑為哮喘患者共272例。其中男110例，女162例，年齡13～75(37.02±13.36)歲，身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI) 12.22～33.46(23.09±3.50) kg/m2。入選標(biāo)準(zhǔn)[6]：① 基礎(chǔ)肺功能檢查除外阻塞性通氣功能障礙或者限制性通氣功能障礙，第1秒用力呼氣容積占預(yù)計值百分比(percentage predicted values (%pred) for forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1%pred)≥70%；② 胸部影像學(xué)檢查未見異常；③ 2個月內(nèi)無呼吸系統(tǒng)感染史，無其他心肺疾患史，不吸煙，體檢雙肺未聞及哮鳴音，應(yīng)用抗生素和一般止咳藥效果欠佳。

1.2儀器與方法分別使用德國JAEGER公司肺功能儀及霧化激發(fā)系統(tǒng)對入選患者行基礎(chǔ)肺功能及BPT檢查。受試前12 h停用茶堿類、吸入性β2受體激動劑、抗膽堿藥物及吸入性糖皮質(zhì)激素，停止口服抗組織胺藥物及糖皮質(zhì)激素至少48 h，并排除BPT禁忌。首先嚴(yán)格按照美國胸科協(xié)會肺功能檢測標(biāo)準(zhǔn)[8]進(jìn)行基礎(chǔ)肺功能測定，患者最少測定3次用力呼氣容量曲線，最佳2次的變異率不超過5%為合格。主要檢測指標(biāo)如下：用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)、FEV1、1秒率(FEV1/FVC)、呼氣峰值流速(peak expiratory flow，PEF)、用力呼氣25%、50%、75%肺活量的瞬間流速(forced expiratory flow at 25%、50%、75% of vital capacity，F(xiàn)EF25、FEF50、FEF75)、最大呼氣中期流速(maximal midexpiratory flow，MMEF75/25)等，以實測值占預(yù)計值百分比(%pred)表示測定結(jié)果，并校正以性別、年齡、身高、體質(zhì)量等因素的影響。對于FEV1%pred≥70%的患者按肺功能檢查指南[5]行BPT檢測：以組胺(上海麗珠東風(fēng)生物技術(shù)有限公司)為誘發(fā)劑，經(jīng)定量霧化吸入器依次吸入濃度遞增的組胺溶液，每隔3 min測定肺功能，直至FEV1較基礎(chǔ)值下降≥20%或吸入的組胺累積劑量達(dá)2.2 mg。

1.3判定標(biāo)準(zhǔn)① 小氣道病變診斷標(biāo)準(zhǔn)：肺功能指標(biāo)FEV1、FVC、PEF均正常(高于80%預(yù)計值)，F(xiàn)EV1/FVC>70%，且FEF50%、FEF75%、 MMEF75/25三者中有2個低于65%預(yù)計值；② BPT陽性診斷標(biāo)準(zhǔn)：PD20FEV1(FEV1較基礎(chǔ)值下降≥20%時累積吸入的組胺劑量)<7.8 μmol(2.2 mg)為BPT陽性，即存在BHR。

2 結(jié)果

2.1BPT陽性組與BPT陰性組一般資料及基礎(chǔ)肺功能比較所有患者行BPT，陽性組165例，陰性組107例。BPT陽性組與陰性組相比，年齡、BMI、FVC%pred、FEV1%pred、FEV1/FVC均差異無統(tǒng)計學(xué)意義，BPT陽性組MMEF75/25%pred、FEF75%pred、FEF50%pred、FEF25%pred、PEF%pred明顯低于BPT陰性組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料及基礎(chǔ)肺功能比較

2.2小氣道功能正常組與異常組BPT陽性率比較根據(jù)上述小氣道功能病變診斷標(biāo)準(zhǔn)，小氣道功能正常組215例中BPT陽性116例，陰性99例，BPT陽性率為54.0%；小氣道功能異常組57例中BPT陽性49例，陰性8例，BPT陽性率86.0%。通過χ2檢驗，結(jié)果提示小氣道功能異常組BPT陽性率明顯高于正常組(χ2=19.347，P<0.05)。見表2。

表2 小氣道功能正常組于異常組BPT陽性率比較

2.3小氣道功能指標(biāo)對BPT結(jié)果的預(yù)測價值分別以MMEF75/25%pred、FEF75%pred、FEF50%pred、FEF25%pred、PEF%pred做ROC曲線，各指標(biāo)曲線下面積分別為0.702 (95%CI：0.640～0.764)、0.654 (95%CI：0.588～0.720)、0.704(95%CI：0.642～0.765)、0.723 (95%CI：0.662～0.784)及0.682 (95%CI：0.616～0.749)，與參考線下面積0.5相比，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，此結(jié)果表示小氣道功能指標(biāo)在一定程度上可預(yù)測BPT的陽性結(jié)果。見圖1。

2.4BPT陽性組PD20FEV1與小氣道功能指標(biāo)的相關(guān)性通過Spearman相關(guān)分析，PD20FEV1與MMEF75/25%pred、FEF75%pred、FEF50%pred、FEF25%pred、PEF%pred均呈正相關(guān)性(r=0.524、0.439、0.540、0.418、0.276，P<0.05)，表明在氣道高反應(yīng)者中，小氣道功能可某種程度上反應(yīng)BHR的嚴(yán)重程度。

圖1 各小氣道指標(biāo)實測值占預(yù)計值百分比的ROC曲線

3 討論

慢性咳嗽是指持續(xù)時間≥8周、以咳嗽為主要或唯一臨床表現(xiàn)、胸部體檢和影像學(xué)檢查未見明顯異常，經(jīng)抗感染或止咳治療未見明顯好轉(zhuǎn)的咳嗽?？人宰儺愋韵锹钥人缘闹匾∫蛑?，由于咳嗽變異性哮喘缺乏反復(fù)發(fā)作的喘息、氣促、呼吸困難及發(fā)作時雙肺彌漫或散在的呼氣相為主的哮鳴音等哮喘典型癥狀和體征，臨床上容易漏診、誤診，導(dǎo)致病情遷延，最終發(fā)展成典型哮喘[9]，給患者帶來巨大的經(jīng)濟(jì)及心理壓力。故對臨床上疑似不典型哮喘患者，且其基礎(chǔ)肺量計測定未見明顯異常，可進(jìn)行BPT檢查進(jìn)一步明確。BPT是通過誘發(fā)劑誘發(fā)氣道平滑肌收縮，并借助肺功能指標(biāo)的改變來判斷氣管是否縮窄及其縮窄程度的方法[5]。高滲鹽水、乙酰膽堿、組織胺、運動等各種人工刺激常作為BPT的誘發(fā)劑。磷酸組胺可以直接引起氣道平滑肌收縮，大多較輕微、持續(xù)時間短，臨床應(yīng)用較安全，是臨床常用的支氣管激發(fā)藥物[10]。小氣道是指吸氣時內(nèi)徑<2 mm的傳導(dǎo)氣道，具有分支多、 橫截面積大、氣流阻力小等特點，是氣道高反應(yīng)發(fā)生的關(guān)鍵部位，故雖不能以小氣道功能減低代替BPT，但有一定的預(yù)測價值[11-12]。

本研究通過比較疑似哮喘患者的基礎(chǔ)肺功能，顯示BPT陽性組中反應(yīng)小氣道功能的指標(biāo)MMEF75/25%pred、FEF75%pred、FEF50%pred、FEF25%pred、PEF%pred等明顯低于陰性組，而反應(yīng)大氣道功能的指標(biāo)FVC%pred、FEV1%pred、FEV1/FVC在BPT陽性組及陰性組中差異無統(tǒng)計學(xué)意義。此外，小氣道功能異常組BPT陽性率較小氣道功能正常組明顯偏高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。這與林桂陽 等[13]、曹璐 等[14]研究結(jié)果相一致。因此本研究表明相對大氣道功能而言，BHR與小氣道功能關(guān)系更為密切，說明在不典型哮喘早期階段，雖然大氣道功能正常，但小氣道功能可能已經(jīng)存在受損了。故臨床上存在小氣道功能減退的疑似哮喘患者，應(yīng)及早行BPT以明確是否存在BHR以利后期診斷及治療。

ROC曲線顯示MMEF75/25%pred、FEF75%pred、FEF50%pred、FEF25%pred、PEF%pred的曲線小面積分別為0.702、0.654、0.704、0.723及0.682，提示小氣道功能指標(biāo)對預(yù)測BPT結(jié)果具有一定價值。同時，本研究顯示上述小氣道功能指標(biāo)與PD20FEV1均呈相關(guān)性，即在BPT陽性患者中，其基礎(chǔ)肺功能小氣道指標(biāo)越大，PD20FEV1累積量越大。PD20FEV1[5]是指使FEV1較基礎(chǔ)值下降20%時吸入刺激物的累積劑量,主要用AHR嚴(yán)重程度的評估，其值越大，BHR嚴(yán)重程度輕。因此在BPT陽性患者中，其小氣道功能在某種程度上反映BHR的嚴(yán)重程度。需要注意的是，小氣道結(jié)構(gòu)特點和各種刺激及損傷因素共同作用最終引起小氣道功能障礙，F(xiàn)EF25、FEF50、FEF75、MMEF等指標(biāo)作為早期發(fā)現(xiàn)小氣道疾患的指標(biāo),其敏感性較高,但變異性較大,穩(wěn)定性相對差, 容易出現(xiàn)波動,缺乏特異性[15]，故不能單純以小氣道指標(biāo)代替氣道反應(yīng)性檢測。

綜上所述，在可疑哮喘的常規(guī)肺功能檢查中，小氣道功能更能提示BHR，且能在某種程度上反映BHR的嚴(yán)重程度。臨床上如果患者的小氣道功能已經(jīng)受損，應(yīng)進(jìn)一步行BPT檢查，以便及早診治不典型哮喘，防止疾病進(jìn)展。

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