陳述海,康曉亮,朱呈瞻,馮玉杰,張炳遠

(青島大學附屬醫(yī)院，山東青島 266003)

肝門膽管癌(HCCA)是指發(fā)生于膽囊管開口以上的肝總管、左右肝管及其匯合部的膽管惡性腫瘤，又稱為Klatskin瘤,占全部膽管癌的50%～60%[1],因其早期無特異臨床表現(xiàn)、解剖位置特殊、易伴神經(jīng)浸潤侵犯及對放化療不敏感等特征診治困難[2],只有外科根治性手術切除才能為長期生存甚至治愈提供可能。肝門部膽管癌易造成膽道梗阻，多數(shù)患者存在梗阻性黃疸，而由于其對肝臟組織的浸潤，外科手術治療需同時行肝臟部分切除后再行膽-腸吻合術以完成膽道的重建。有文獻[3]報道肝門膽管癌術后總并發(fā)癥發(fā)生率為65.0%，而術后肝功能衰竭的發(fā)生將會對患者的圍手術期安全造成極大威脅，有統(tǒng)計行半肝切除患者的手術病死率高達25.0%。為了降低圍手術期病死率和術后并發(fā)癥發(fā)生率，術前精準的肝功能評估尤為重要。既往已有諸多關于肝功能評估的方法和研究，但黃疸引起的多系統(tǒng)改變使得術前肝臟背景不同，單一的肝功能儲備評估方法并不適合。目前雖已有針對這一領域的研究，并初步提出了梗阻性黃疸狀態(tài)下肝門部膽管癌肝切除術后肝功能不全的定義及安全標準化殘肝體積公式，但其準確性及有效性仍需進一步驗證?，F(xiàn)就適用于肝門膽管癌伴梗阻性黃疸患者術前肝功能評估方法及干預策略研究進展綜述如下。

1 梗阻性黃疸引起的病理生理改變

膽道的通暢和膽汁向腸道內(nèi)的順利排泄對維持正常肝功能有重要意義。由于膽道的梗阻，膽汁中的有毒物質(zhì)如膽紅素、膽鹽會返流入血并積聚于血液中，引起人體的營養(yǎng)缺陷、感染、急性腎功能衰竭和心血管系統(tǒng)損害[4]。梗阻性黃疸患者由于肝腸循環(huán)被破壞，脂肪的吸收受到影響，脂溶性維生素如維生素K的缺乏使得患者的凝血功能出現(xiàn)障礙，導致圍手術期的出血、DIC風險增加。梗阻性黃疸狀態(tài)下膽道壓力升高，內(nèi)皮網(wǎng)狀系統(tǒng)受損，膽汁中細菌聚集，再加上術前減黃的操作，如：Oddis括約肌的切開，膽道支架植入或膽道穿刺等，易于細菌的異位，甚至可致全身炎癥反應甚至膿毒癥。淤積的膽紅素對肝臟造成損害，使蛋白質(zhì)的合成減弱，糖異生和酮體的代謝紊亂，導致患者營養(yǎng)狀況不佳；內(nèi)毒素及炎癥介質(zhì)的作用或圍手術期的液體缺乏引起有效循環(huán)血容量不足導致腎前性腎功能不全；合并感染的高代謝狀態(tài)及術前含碘造影劑的影像學檢查等均會加重腎臟損害，使得梗阻性黃疸患者成為急性腎衰竭的高風險人群。另有研究顯示梗阻性黃疸患者激活的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)在腎臟損傷中起作用。Bukiya等發(fā)現(xiàn)膽汁酸能可逆性激活鉀離子通道，導致兔子的血管收縮低反應性。膽汁酸和蓄積的內(nèi)毒素導致血管α-1受體的變構，從而導致血管收縮低反應性。膽汁酸對心肌細胞直接作用，并通過影響膜電流、膜受體，刺激迷走神經(jīng)興奮和使得心肌細胞能量耗竭來影響心肌細胞的傳導和收縮，這使得心血管循環(huán)系統(tǒng)在梗阻性黃疸時更加脆弱。以上涉及肝臟、腎臟、心臟等多臟器的病理生理改變一方面使得患者的手術風險增加，另一方面亦導致既往肝功能評估方法的有效性出現(xiàn)下降。

2 黃疸患者肝臟儲備功能的評估方法

2.1 肝臟血生物化學檢測 丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、白蛋白、膽紅素等，可反映肝臟的損傷，膽道的梗阻狀態(tài)，肝細胞的營養(yǎng)代謝功能;血小板和白細胞計數(shù)可反映門脈高壓的程度;堿性磷酸酶(ALP)值可先于總膽紅素升高，且與梗阻時間正相關，是術后肝功能惡化的重要影響因素[5]。但ALT及AST僅可反映當前的肝細胞損傷情況，不能預測剩余肝臟的儲備功能。膽紅素可反映肝臟儲備功能，但受到如紅細胞破壞過多等非肝因素的影響。

2.2 血清學標志物 研究[6]顯示乙型肝炎病毒的DNA復制量、血清前白蛋白均為術后肝功能衰竭的預測因素，血清透明質(zhì)酸的濃度能反映肝硬化患者的肝功能狀態(tài)，可預測肝切除后肝再生的能力。Mac-2結合蛋白(M2BP)是一類糖蛋白，其糖基化異構體(M2BPGi)可由肝星狀細胞合成，其水平可作為預測肝切除術后殘肝功能不全的指標。白蛋白的合成受營養(yǎng)狀況等多因素的影響，不能評估肝臟的合成潛力，但研究提示前白蛋白可有效預測肝切除術后肝功能不全的情況，并將前白蛋白<100 mg/L列為術后肝衰竭的危險因素[7]。

2.3 綜合評分系統(tǒng) ①Child-Pugh評分：將血清總膽紅素、白蛋白、凝血酶原時間(PT)、腹水及肝性腦病5 項指標分檔分別計1～3分，并將5個指標計分進行相加后分為A、B、C三級。五項指標易于獲得，應用方便。但腹水和肝性腦病2項指標的評分難以消除主觀因素。同時由于黃疸和凝血功能機制的障礙，總膽紅素和凝血酶原時間兩項數(shù)值過高，使得此評分對嚴重的梗阻性黃疸患者不適用而主要針對肝硬化患者。②終末期肝病模型(MELD)評分：將血清肌酐、膽紅素、國際標準化比值納入計算公式獲得的評估終末期肝病患者的生存時間和死亡風險體系。以往研究顯示MELD評分≤10分時，肝臟的切除手術被認為安全可行，而當MELD評分≥11分時，肝硬化患者術后將有較高風險發(fā)生肝功能衰竭[8]。由于梗阻性黃疸患者會產(chǎn)生膽汁淤積性肝硬化，故加入肝硬化背景的評估有重要意義。但MELD 評分主要針對終末期肝病患者，其具有預測死亡風險的作用，對圍手術期的肝功能衰竭預測能力不強。該評分同樣因梗阻性黃疸患者特殊病理生理引起的血清肌酐、膽紅素、國際標準化比值的變化，導致評估準確性下降。③慢性肝功能不全(CLD)評分：將腹水、吲哚氰綠15分鐘滯留率(ICG-R15)、PT和血小板為指標，賦予不同權重后計算總值，可有效預測肝臟切除術后肝功能衰竭的發(fā)生。然而國內(nèi)研究表明因其與ICG-R15 有強相關性，ICG-R15對梗阻性黃疸患者評估的局限性限制了CLD評分的應用[9]。

2.4 代謝功能定量檢測 ①吲哚氰綠(ICG)排泄試驗：ICG試驗可反映肝臟的血液灌流量和肝臟膽汁的排泄能力等，因無創(chuàng)、操作便捷、快速而廣泛應用肝切除術前的評估?？啥繉挝惑w積肝臟的"質(zhì)量"進行評估，能強有力地預測肝臟切除術后殘肝衰竭導致的死亡[10]。但ICGR檢測結果與肝臟血流量相關，當肝血流量有改變?nèi)玳T脈高壓時，ICG的測定值會發(fā)生顯著改變[11]。而ICG和膽紅素在肝細胞轉(zhuǎn)運過程中由于載體的競爭，當血清膽紅素>3 g/L時，ICG-R15一般升高10%～20%，故不適合膽道梗阻的患者,將ICG-R15與殘肝體積聯(lián)合可有效預測患者術后發(fā)生肝功能損害的程度。②利多卡因代謝試驗:經(jīng)靜脈注入利多卡因后，肝臟中的細胞色素P450酶將其代謝為單乙基甘氨酞二甲苯胺(MEGX)，我們通過對MEGX的測定，可以間接得到肝臟中P450酶的活性，進而反映肝臟儲備功能，在術前進行利多卡因代謝試驗并結合切除肝臟體積可有效預測肝臟切除術后肝衰竭的風險。MEGX檢測亦受到肝臟血流量的影響，故在肝硬化患者中并不準確。梗阻性黃疸患者體內(nèi)生理生化變化大，多種因素影響P450酶，故單獨的利多卡因代謝試驗并不適于梗阻性黃疸患者。

2.5 肝臟體積測量 ①物理性肝臟體積測量：肝臟體積大小可反映肝細胞容量，在單位體積的肝臟功能相同情況下，肝臟體積無疑與肝臟儲備功能直接相關，因此精準的肝臟體積評估尤為重要。傳統(tǒng)的CT及MRI技術通過影像學測量可間接測定肝臟的實際體積，隨著掃描層面的增多，其結果有更好的相關性。應用由“十二五”國家科技支持的海信公司與青島大學附屬醫(yī)院共同研發(fā)的具有自主知識產(chǎn)權的海信計算機輔助三維醫(yī)學成像技術(Higemi)，可將薄層掃描的增強CT圖像重建成肝臟的三維模型，并更準確地得到肝臟、腫瘤和模擬手術切除后剩余肝臟體積的數(shù)據(jù)。再通過引入標準殘肝體積SRLV，SRLV=殘肝體積(mL)/體表面積(m2)，體表面積(m2)=體質(zhì)量(kg)0.425×身高(cm ) 0.725× 0.007 184]的概念，進一步消除個體化因素的影響，在評估肝臟切除術后的肝功能不全風險方面更具敏感度、特異度及穩(wěn)定性[12]。同時，利用術前的三維模擬重建，對于術前評估是否行PVE和手術策略的制定有重要意義，安全有效的手術策略將節(jié)約寶貴的手術時間，對預防術后肝功能不全十分重要。②功能性肝臟體積測定: 單純物理性肝臟體積評估的主要缺點是形態(tài)學體積與功能性肝細胞體積之間有差異。膽道梗阻時肝臟實質(zhì)受到不均質(zhì)損害，所以在實際肝功能評估中須將不同區(qū)域的肝臟功能背景具有差異這一因素納入。運用核醫(yī)學的同位素肝顯像能做到肝實質(zhì)功能的影像學評估。肝臟去唾液酸糖蛋白受體(ASGPR)表達在肝細胞的肝竇表面，Maklakova等[13]利用SPECT技術，通過對標記了99mTc的去唾液酸糖蛋白類似物GSA與ASGPR特異性結合后的顯像，獲得了去唾液酸糖蛋白類似物GSA在肝臟的代謝過程，從而得到肝臟的功能狀態(tài)及三維分布等諸多參數(shù)。因99mTc-GSA測定不受膽紅素等影響，所以99mTc-GSA顯像技術在評估黃疽患者的肝功能方面有獨特優(yōu)勢。以上功能性肝臟體積測定避免了單純體積測定的誤差，與三維成像相結合將得到更為精準的有效肝臟體積量，但仍需進一步研究。

2.6 多因素綜合評估 單一的術前評估方法局限，將多種評估方法組合并賦予不同的權重將建立科學合理的綜合評估體系。金昌國等通過研究術前總膽紅素聯(lián)合殘肝體積與術后肝功能不全的關系提出了在梗阻性黃疽條件下肝切除后預測術后肝功能不全的標準殘肝率的臨界值為41.2%，術前總膽紅素水平>186.7 μmol/L和標準殘肝率<41.2%分別為梗阻性黃疽狀態(tài)下肝切除術后肝功能不全的獨立危險因素。Yokoyama等[14]認為發(fā)生術后肝功能衰竭的危險因素是殘余肝臟體積小、術前膽管炎，而ICGK-F值(ICG清除率常數(shù)K值與切除術后肝臟剩余體積的百分比的乘積)、聯(lián)合胰十二指腸切除術、手術總時間和術中出血量，被確定為肝功能衰竭的獨立危險因素。其中ICGK-F值可有效指示肝切除術后肝功能衰竭，其數(shù)值與肝門部膽管癌肝切除術后肝衰竭呈負相關，根據(jù)以往經(jīng)驗，ICGK-F值0.05是一個安全邊界。Dumitrascu等[15]研究顯示肝門部膽管癌根治術中進行門靜脈的切除重建不會增加嚴重的并發(fā)癥或致死率，但是會增加手術時間和失血量，進而增加臨床肝衰竭的發(fā)生率，所以我們可將術中是否需門靜脈的切除重建作為一個術前的評估指標。Olthof等[16]將術前存在黃疸、術前膽管炎、術后剩余肝臟體積和術前膽紅素水平>50 μmol/L 四項指標分別賦分后納入到綜合體系中后分為低、中、高三個風險分組，在臨床中取得較好的驗證效果。

3 肝門膽管癌伴梗阻性黃疸患者的術前干預

3.1 減黃干預 減黃即通過多種手段使患者的膽紅素降低，以期恢復由高膽紅素導致的生理紊亂和病理改變。關于梗阻性黃疸患者術前是否減黃，減黃的標準和時機，采取何種方式減黃，一直是研究和爭論的熱點，但因缺乏前瞻性隨機對照研究而尚無統(tǒng)一定論。以往的觀點認為術前膽道穿刺引流對改善術前及術后的肝功能有益，可減少術后肝功能不全的發(fā)生。Harsha等[17]研究顯示在惡性梗阻性黃疸需手術治療的患者中，術前減黃與直接手術相比可明確減少并發(fā)癥，但不可降低病死率和住院時間。有研究提示肝門部膽管癌術前引流對于行右半肝切除的患者有益，但行左半肝切除并不獲益。Vel等[18]則認為在患者術前血膽紅素水平較低且身體狀態(tài)較好的情況下應在確診后盡快行手術治療而不必先進行減黃治療。Chu Wan等認為術前膽道引流引起的圍手術期并發(fā)癥帶來的不利影響超過了其減輕黃疸患者病理生理癥狀帶來的益處，不贊同梗阻性黃疸患者常規(guī)行術前膽道引流。 Sugiyama等[19]認為考慮到術前減黃可能引起的并發(fā)癥，常規(guī)行術前減黃并不被提倡，但對于那些嚴重黃疸、伴發(fā)膽管炎或嚴重營養(yǎng)不良和必須等待較長時間才可手術的患者可選擇性應用。李相成等研究認為術前血清總膽紅素>200 μmol/L、手術需行大于60%體積的肝臟切除、合并膽管炎為患者術后肝衰的高危因素。Xiong Jun Jie等認為術前總膽紅素>170 μmol/L、Bismuth-Corlette分類、行擴大肝切除術是術后并發(fā)癥的三個獨立危險因素。在上述危險因素存在時，術前減黃是必要的。

Ribero等[20]研究認為術前膽管炎的發(fā)生是術后肝功能衰竭的獨立因素，且認為術前的膽道引流可減少術后肝衰竭的發(fā)生，其定義的膽管炎具體標準為：(具備任意具備2項或以上)體溫高于38.5 ℃；白細胞計數(shù)超過12×109/L或小于4×109/L；膽汁細菌培養(yǎng)陽性且存在上腹部疼痛。有研究表明持續(xù)漸進的黃疸是膽管炎的誘發(fā)因素，局部的炎癥反應會趨化誘導免疫細胞與腫瘤細胞和機體分泌的炎癥介質(zhì)和細胞因子等聚集于腫瘤微環(huán)境中，激活的免疫細胞通過免疫分子的廣泛相互作用進而導致全身的免疫反應。而炎癥相關介質(zhì)白細胞介素-6和轉(zhuǎn)化生長因子-β可促進膽管癌細胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化而增強侵襲和轉(zhuǎn)移的惡性特征[21]。Kurahara等[22]研究表明，術前行膽道穿刺引流而導致的相關炎癥反應如膽管炎和ERCP后胰腺炎是膽管癌患者術后生存率低下的關鍵預后因素。Wiggers等[23]認為當手術后剩余肝臟體積較大時，術前的膽道穿刺引流作用不大，但對于術前合并膽管炎的患者，穿刺引流可明顯降低術后并發(fā)癥發(fā)生的風險。以上研究提示炎癥反應在肝門部膽管癌的預后中扮演重要角色，但其導致術后預后不良的機制尚未完全明確。

在減黃方式上，Kitahata等[24]研究比較了肝門部膽管癌患者術前行經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺引流(PTBD)、經(jīng)內(nèi)鏡鼻膽管引流術(ENBD)及經(jīng)內(nèi)鏡膽道支架植入引流(EBS)3種減黃方式的差異，發(fā)現(xiàn)經(jīng)內(nèi)鏡膽道支架植入引流組并發(fā)癥發(fā)生率稍高，而PTBD組增加了出血及腫瘤種植轉(zhuǎn)移的風險。

3.2 門靜脈栓塞(PVE) Makuuchi于1990年報道了術前PVE，即應用介入的方法對特定的門靜脈分支進行栓塞引起栓塞側肝葉萎縮，而未栓塞側由于肝臟釋放的生長因子和門靜脈輸送的肝外生長因子刺激及多種氧化應激反應導致肝臟發(fā)生再生[25]，進而增加了將來殘存肝葉(FLR)的體積。Abulkhir A通過一項Meta薈萃分析表明PVE使患者的殘余肝體積增加8%～27%，這些增生的肝臟可增加肝切除術后的肝臟儲備，降低術后并發(fā)癥的發(fā)生率。Poruk等[3]認為有較低的殘余肝體積特別是合并慢性肝病背景的患者更易發(fā)生術后肝功能不全，所以這些患者將更從PVE中獲益。Nilsson等[26]認為無論術前膽管炎的有無，PVE均可降低風險，而且可與膽道穿刺引流序貫進行。PVE作為一種術前的策略無疑通過增加FLR，在一定程度上解決由于廣泛肝葉切除后殘余肝臟體積過小或因膽汁淤積導致術后殘肝再生不足進而引起的肝功能不全問題，對降低術后肝功能衰竭風險有較大幫助，已在巨塊型肝癌的術前得到應用。但在肝門膽管癌患者中的應用仍需進一步把握指征，需將黃疸患者特殊生理如營養(yǎng)狀況和凝血機制差，肝門部腫瘤侵犯而降低操作可行性和增加腫瘤播散風險等納入考慮而綜合判定。

肝門膽管癌伴梗阻性黃疸者通過有指征的術前減黃和PVE，可有效促進肝功能的維護，進而抵抗手術打擊。其他諸如運用藥物進行保肝降酶，補充維生素K以期改善血凝，加強圍手術期的液體管理，控制感染，補充營養(yǎng)，運用白藜蘆醇[27]、橄欖葉提取物和谷氨酸鹽等均可抑制肝功能損害，對圍手術期改善肝功能非常必要。

綜上所述，肝門部膽管癌伴梗阻性黃疸患者存在特殊病理生理改變，手術風險及術后肝功能衰竭等并發(fā)癥發(fā)生率高，有效的術前評估對于手術安全性及手術策略有重要作用。一方面，聯(lián)合或不聯(lián)合肝臟切除的手術方式均需精準肝臟功能評估；另一方面，黃疸對多系統(tǒng)的影響使得現(xiàn)有肝臟功能評估辦法并不完全適用。將生化指標、物理性及功能性肝臟體積測定及其他相關因素聯(lián)合納入綜合評分體系，并賦予不同的加權系數(shù)，建立風險預測模型，將有效提高梗阻性黃疸患者這一特定群體術前肝功能評估的準確性和有效性。目前術前減黃和PVE的具體指征尚不統(tǒng)一，但結合上述風險預測模型，可使得術前肝功能的干預更加科學和量化。