腎臟功能儲備研究進(jìn)展

尚振華，顏灝，賈春松，崔波，高偉，王旭，王巨昆，王琦，崔昕，李進(jìn)，歐彤文

(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院，北京100053)

口服蛋白質(zhì)或靜脈給予氨基酸可導(dǎo)致腎臟血管擴(kuò)張、腎臟血流量增加，最終使腎臟腎小球濾過率(GFR)升高。蛋白負(fù)荷后腎臟腎小球濾過率峰值(maxGFR)與腎小球濾過率基線(bGFR)的差值為腎臟功能儲備(RFR)。RFR是腎臟對生理或病理刺激適應(yīng)的能力，是評價腎臟功能的敏感指標(biāo)。急性腎損傷(AKI)會降低腎臟RFR，而RFR降低也會增加發(fā)生AKI的風(fēng)險。本文就RFR的研究進(jìn)展作一綜述。

1 RFR的概念

GFR是指雙腎單位時間(1 min)濾過的血漿液體量，是目前廣泛應(yīng)用的腎功能評價指標(biāo)。健康年輕成年人的GFR約100～130 mL/(min·1.73 m2)；但30歲以后，GFR以每年0.8 mL/(min·1.73 m2)的速度降低。而且GFR受年齡、種族、性別、體表面積(BSA)等多因素影響，是動態(tài)變化的[1]。GFR持續(xù)降低是慢性腎臟病(CKD)的重要表現(xiàn)，而GFR突然降低提示AKI，GFR<60 mL/(min·1.73 m2)則會增加心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險[2]。

臨床一般采用血肌酐(SCr)或肌酐清除率(Ccr)來計算腎小球濾過率估計值(eGFR)，雖然靜息狀態(tài)下Ccr與eGFR基本一致，但eGFR并不是反映腎臟功能變化的敏感指標(biāo)。SCr在近50%腎單位喪失功能時[GFR約60 mL/(min·1.73 m2)]仍保持在正常水平[3]，SCr僅在殘存腎單位不能代償腎臟全部功能時才上升。因此，GFR>60 mL/(min·1.73 m2)時，SCr并不是準(zhǔn)確評價腎功能的恰當(dāng)指標(biāo)，也不是早期發(fā)現(xiàn)腎臟疾病的敏感指標(biāo)。

口服1～1.2 g/kg蛋白1～2 h后，腎臟GFR會明顯增強[4]，這是腎臟對生理變化的適應(yīng)能力；而蛋白負(fù)荷后maxGFR與bGFR的差值為RFR。靜息狀態(tài)下腎臟在基線水平工作，但腎臟的能力可在一定負(fù)荷下達(dá)到峰值[1]。1983年Bosch等[4]通過蛋白質(zhì)負(fù)荷試驗提出了RFR的概念，25～38歲健康成年人口服90 g蛋白質(zhì)2.5 h后GFR達(dá)最大值(171.0±7.7)mL/(min·1.73 m2)，健康個體RFR均值為34 mL/(min·1.73 m2)。Fliser等[5]研究發(fā)現(xiàn)，雖然臨床年輕人和老年人bGFR均處于正常范圍，但老年人RFR明顯低于年輕人。Barai等[6]研究發(fā)現(xiàn)，健康個體RFR為23.4%，CKD1期患者為19.08%，CKD2期患者為15.4%，CKD3期患者為8.9%，CKD4期患者為6.7%；但在bGFR正?；蜉p微降低的個體，RFR也可能已經(jīng)完全耗盡。

RFR逐漸被利用進(jìn)行生理性適應(yīng)的有力證據(jù)是對孕婦與孤立腎患者的研究[7]。雖然孕婦腎臟maxGFR未發(fā)生改變，但由于RFR逐漸被利用而bGFR不斷增高、RFR逐漸降低[8]；而孤立腎患者卻由于無RFR利用而bGFR不能增高。孕婦SCr水平由于RFR逐漸被利用而降至4～8 mg/L，因此孕婦SCr水平<10 mg/L提示腎功能不全。50%的老年人雖然bGFR在正常范圍內(nèi)，但隨著年齡增長RFR明顯降低，從而降低其對生理變化的適應(yīng)能力。某些病理狀態(tài)下(糖尿病、多囊腎、繼發(fā)性局灶性節(jié)段性腎小球硬化、鐮狀細(xì)胞貧血、肥胖、高血壓、腎病綜合征等)，RFR也逐漸被用于維持正常bGFR[9]。

2 RFR的病理生理學(xué)基礎(chǔ)

目前認(rèn)為，生理狀態(tài)下RFR降低是由于腎單位利用率增加導(dǎo)致的超濾所致，而病理狀態(tài)下單個腎單位的濾過分?jǐn)?shù)增加導(dǎo)致了超濾[7]。研究發(fā)現(xiàn)，血漿氨基酸水平增高會刺激近端腎小管的重吸收和致密斑內(nèi)皮源性舒張因子(一氧化氮和前列腺素)的分泌，進(jìn)而擴(kuò)張血管和增加RBF，胰高血糖素在其中也可能發(fā)揮一定的作用[10]。在濾過分?jǐn)?shù)不變的情況下，GFR與RBF成比例關(guān)系。因此研究認(rèn)為，RBF的增強是RFR激活的主要機(jī)制。Samoni等[11]研究發(fā)現(xiàn)，蛋白質(zhì)負(fù)荷可以降低腎臟血管阻力，特別是入球小動脈的擴(kuò)張；而Chan等[12]研究發(fā)現(xiàn)，蛋白質(zhì)負(fù)荷可以提高跨毛細(xì)血管液壓梯度而升高GFR。還有學(xué)者提出“皮質(zhì)腎單位休眠”理論，靜息狀態(tài)下未參與腎小球濾過的腎單位在蛋白質(zhì)負(fù)荷下被動員起來。上述生理學(xué)變化本質(zhì)上都增加了腎臟血流量。

靜脈給予甘氨酸和精氨酸可以增強GFR，纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸等非支鏈氨基酸對GFR無影響[13]。但是，甘氨酸和精氨酸增強GFR的機(jī)制不同。精氨酸通過促進(jìn)一氧化氮和胰島素釋放擴(kuò)張腎臟和外周血管[14]；而甘氨酸通過N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA)發(fā)揮擴(kuò)張血管作用[15]，同時口服蛋白質(zhì)還可升高腎臟NMDA受體蛋白表達(dá)水平。因此，NMDA受體可能在蛋白質(zhì)負(fù)荷介導(dǎo)的血管擴(kuò)張中發(fā)揮重要作用。蛋白質(zhì)負(fù)荷通過胰島素、一氧化氮、胰高血糖素和前列腺素等升高腎臟GFR。但單獨給予上述物質(zhì)并不能增強腎臟GFR[13]。Bankir等[16]研究發(fā)現(xiàn)，胰高血糖素、抗利尿激素還有蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)生的尿素共同調(diào)節(jié)到達(dá)致密斑的液體成分，最終通過管球反饋系統(tǒng)升高GFR。

AKI是腎臟突發(fā)的結(jié)構(gòu)或功能異常，可恢復(fù)正常或緩慢發(fā)展為CKD。但SCr水平或bGFR恢復(fù)正常并不是腎臟發(fā)生AKI后恢復(fù)正常的標(biāo)志，因為腎臟可能已經(jīng)運用部分或者全部RFR來恢復(fù)正常功能[5]。當(dāng)腎臟再次遭受損傷時，由于RFR大量消耗甚至耗盡而易感性明顯增高，可能很小的損傷時就會發(fā)生AKI。AKI會導(dǎo)致腎單位的損害[3]，臨床上可能無明顯表現(xiàn)(SCr水平正常)，但腎單位的損害可以表現(xiàn)為RFR降低。因此，RFR是評估腎臟發(fā)生AKI危險性的敏感指標(biāo)。多項研究探究了RFR與AKI的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，臨床AKI和亞臨床AKI均會降低RFR，然而，RFR降低也會提高發(fā)生AKI的風(fēng)險[10]。腎臟發(fā)生AKI后即使SCr水平或bGFR恢復(fù)正常，以后發(fā)生CKD的風(fēng)險也明顯增高[17,18]。Koratala等[8]研究發(fā)現(xiàn)，有AKI病史且恢復(fù)正常的孕婦，雖然腎臟GFR正常，但由于RFR大量消耗而發(fā)生先兆子癇和不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險明顯增高。

3 RFR的激發(fā)和測定

多項研究探索了腎臟負(fù)荷試驗(RST)定量計算RFR的方法[1]。Bosch等[4]通過口服90 g蛋白質(zhì)的方法激發(fā)RFR；也有研究使用靜脈輸注氨基酸的方法激發(fā)RFR[19]。有研究探討了口服1 g/kg與2 g/kg蛋白質(zhì)是否具有不同的RFR激發(fā)效果，結(jié)果顯示二者無明顯差異[20]。這說明口服1 g/kg蛋白質(zhì)即可激發(fā)RFR。多項研究采用Ccr法測定GFR來計算RFR[20,21]，入選個體在RST前空腹8 h，并于RST開始前10～15 min口服10 mL/kg水達(dá)到初始水化狀態(tài)[21]。而有研究采用99m锝-二乙烯三胺五醋酸測定RFR[6,22]。有研究采用腎實質(zhì)電阻率法計算RFR，Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，RFR與腎實質(zhì)電阻率具有相關(guān)性，該研究提供了一種簡便快捷測定RFR的方法[11]。通過多普勒超聲測定腎動脈或腎內(nèi)動脈阻力指數(shù)和搏動指數(shù)的變化估計腎臟RFR，結(jié)果顯示，腎動脈阻力指數(shù)和搏動指數(shù)的下降范圍即為RFR[23]。

4 RFR的應(yīng)用

RFR水平的差異可以更好地解釋不同個體對生理刺激或外界變化適應(yīng)能力的不同。危重患者腎臟RFR仍然存在，并可進(jìn)一步探究其在極危重患者治療中的作用[24，25]。Spinelli等[21]研究結(jié)果顯示，雖然供者和移植者術(shù)后腎臟maxGFR之和與供者術(shù)前腎臟maxGFR一致，但供者和移植者腎臟maxGFR與bGFR相近，說明供者和移植者腎臟RFR被完全利用。因此，RFR可評估供者腎臟能力，定量評估供者與移植患者術(shù)后發(fā)生腎功能不全的風(fēng)險。心腎綜合征Ⅱ型患者通過利用RFR可以在較長時間內(nèi)維持正常bGFR，表現(xiàn)為“寂靜的”CKD。這些患者一旦行心臟手術(shù)，可能出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥、預(yù)后較差。因而，RFR可以評估上述患者心臟手術(shù)后發(fā)生AKI的風(fēng)險以及長期預(yù)后[10]。Livi等[26]對比研究了存在和不存在腎臟受累癥狀的多發(fā)性硬化患者的RFR，結(jié)果顯示二者的RFR均降低。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，RFR降低是多發(fā)性硬化患者腎臟受累的早期表現(xiàn)，而且提示發(fā)生腎功能不全和系統(tǒng)性高血壓的風(fēng)險增高[27]。糖尿病患病5年以上的患者RFR低于患病時間不足5年者，但二者在尿微量白蛋白排泄率方面無差異，說明RFR比尿微量白蛋白排泄率更有早期診斷價值[28]。

RFR為腎臟maxGFR與bGFR的差值，是評估腎臟功能的敏感指標(biāo)，可以早期提示無明顯臨床癥狀的腎功能損害。但是，需要進(jìn)一步研究RFR降低在AKI或CKD發(fā)生發(fā)展中的作用，并采取相應(yīng)的措施干預(yù)AKI或CKD的進(jìn)展。RFR在不同人群的差異、基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用有待進(jìn)一步探索。

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