冷 嬌 綜述，李代蓉 審校

(重慶市腫瘤研究所腫瘤內(nèi)科 400030)

肺癌發(fā)病率和病死率目前已躍居成為全球惡性腫瘤首位。2015年中國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)顯示，我國(guó)肺癌的發(fā)病人數(shù)和病死人數(shù)分別為73.33 萬(wàn)例和61.02 萬(wàn)例[1]。隨著醫(yī)學(xué)的不斷進(jìn)步，近年來(lái)表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因突變陽(yáng)性的晚期非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者首選EGFR-酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor,TKI)靶向治療已是共識(shí)。EGFR突變主要集中在19號(hào)外顯子缺失和21號(hào)外顯子L858R點(diǎn)突變，這是EGFR-TKI分子靶向治療的最大獲益人群，已經(jīng)在各種臨床研究中得到一致驗(yàn)證，而EGFR罕見(jiàn)突變的NSCLC患者因突變率低，缺乏大型臨床研究作依據(jù)，因此對(duì)靶向藥物選擇尚未達(dá)成共識(shí)，但仍有一些回顧性研究和匯總分析結(jié)果為這部分患者的治療提供參考。本文通過(guò)對(duì)近年來(lái)EGFR罕見(jiàn)突變的NSCLC患者的靶向治療進(jìn)行綜述，希望對(duì)以后這類(lèi)罕見(jiàn)突變患者臨床EGFR-TKI的研究和使用有一定指導(dǎo)作用。

1 非小細(xì)胞肺癌EGFR罕見(jiàn)突變率

EGFR突變主要發(fā)生在18～21號(hào)外顯子，其中19號(hào)外顯子缺失突變和21號(hào)外顯子L858R點(diǎn)突變又因其高突變率，常常被稱(chēng)為EGFR常見(jiàn)突變，而其他EGFR突變因?yàn)橥蛔兟实停话憬y(tǒng)稱(chēng)為EGFR罕見(jiàn)突變。研究發(fā)現(xiàn)歐洲人約有10%～20%的NSCLC患者發(fā)生EGFR突變，而亞洲人EGFR突變的發(fā)生率更高，達(dá)到30%～60%[2]。首個(gè)關(guān)于EGFR突變率流行病學(xué)的前瞻性研究共納入了來(lái)自亞洲7個(gè)國(guó)家和地區(qū)1 482例患者，發(fā)現(xiàn)EGFR總體突變率為51.4%，此研究中除19號(hào)外顯子缺失突變和21號(hào)外顯子L858R點(diǎn)突變以外，其余突變頻率均未超過(guò)5%，其中包括G719X、L861Q突變的突變率分別接近2%，以及S768I約1%[3]。2017年1項(xiàng)最新關(guān)于法國(guó)的肺癌生物標(biāo)志物回顧性研究中分析了所有的EGFR突變患者，共收集了17 664例患者的分子和臨床數(shù)據(jù)，其中18、19、20和21外顯子突變的患者比例分別為5.5%、51.0%、5.5%和38.0%[4]。國(guó)外COSTA[5]同樣研究發(fā)現(xiàn)EGFR突變存在異質(zhì)性，其中敏感突變19號(hào)外顯子缺失突變率接近45%、L858R突變接近35%，而罕見(jiàn)突變G719X和L861Q分別接近3%、S768約小于1.5%、20號(hào)外顯子插入突變接近7%、T790M突變小于1%、其余突變低于0.5%。這些研究發(fā)現(xiàn)罕見(jiàn)突變的突變率雖然較低，但仍有10%～15%的發(fā)生率，這在臨床研究中仍是不可忽略的部分。

2 不同EGFR罕見(jiàn)突變與TKI的療效

2.118號(hào)外顯子罕見(jiàn)突變 18號(hào)外顯子突變占NSCLC EGFR突變的3%～4%，主要表現(xiàn)為719位點(diǎn)的甘氨酸被絲氨酸、丙氨酸和半胱氨酸(G719S/A/C)替換，被替換后的氨基酸使得EGFR激酶活性增強(qiáng)。G719X突變?cè)隗w外并沒(méi)有表現(xiàn)出與經(jīng)典突變一樣的敏感性，盡管YUN等[6]研究證實(shí)G719X突變與EGFR野生突變相比增加了10倍EGFR活性，但是在體外研究中它并非像21號(hào)外顯子L858R突變一樣對(duì)吉非替尼敏感。在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，相比于21外顯子L858R突變，在表達(dá)18外顯子G719X的細(xì)胞中需要6倍的吉非替尼濃度才能達(dá)到同樣的抑制效果[7]。研究發(fā)現(xiàn)，G719X突變對(duì)TKI的敏感性雖然不及常見(jiàn)突變，但卻也并未表現(xiàn)出對(duì)TKI耐藥[8]。CHIU等[9]的研究是目前納入18號(hào)外顯子突變病例最多的臨床研究，比較了G719X突變與常見(jiàn)突變的療效，發(fā)現(xiàn)在78例G719X突變患者中客觀緩解率(ORR)和疾病控制率(DCR)分別為36.8%和72.4%，也證實(shí)與常見(jiàn)突變相比有更低的中位生存時(shí)間(6.3個(gè)月vs. 11.1個(gè)月)。KEAM等[10]分析了首爾國(guó)立大學(xué)醫(yī)院1 431例接受吉非替尼或厄洛替尼的NSCLC患者，發(fā)現(xiàn)罕見(jiàn)突變G719A的緩解率為33.3%。OTSUKA等[11]研究發(fā)現(xiàn)G719X突變接受吉非替尼和厄洛替尼治療后ORR和DCR分別為25.0%和59.3%。這個(gè)研究尤其指出厄洛替尼比吉非替尼在罕見(jiàn)突變方面有更好的療效，可以作為罕見(jiàn)突變的一二線治療。

18號(hào)外顯子插入突變除了G719X，還有E709X突變需要關(guān)注。相對(duì)G719X來(lái)說(shuō)，它的敏感性更低[7]。但HEIGENER等[12]回顧性研究發(fā)現(xiàn)，阿法替尼治療經(jīng)一線治療進(jìn)展后的10例G719X突變患者，治療失敗時(shí)間僅僅2.6個(gè)月，而擁有E709X突變(18號(hào)外顯子缺失)的4例患者治療失敗時(shí)間長(zhǎng)達(dá)12.2個(gè)月。這個(gè)結(jié)果提示E709X突變患者可能從阿法替尼治療中獲益，但因?yàn)镋709X的低突變率且有限的研究病例，有待以后進(jìn)一步臨床研究確認(rèn)和隨訪追蹤。

2.219號(hào)外顯子罕見(jiàn)突變 19號(hào)外顯子突變除了常見(jiàn)的19號(hào)外顯子缺失突變，還有較少發(fā)生的19號(hào)外顯子嵌入突變和點(diǎn)突變。19號(hào)外顯子嵌入突變約占EGFR突變的0.2%。19號(hào)外顯子嵌入突變焦點(diǎn)在核苷2212～2234(K745_E746insIPVAIK)，主要為18個(gè)堿基對(duì)的插入，這大約占19號(hào)外顯子插入突變的41.4%[13-14]。HE等[13]研究發(fā)現(xiàn)19號(hào)外顯子嵌入突變似乎對(duì)EGFR-TKI治療敏感。同時(shí)也有兩個(gè)個(gè)案報(bào)道論證這個(gè)觀點(diǎn)，指出該突變對(duì)EGFR-TKI敏感[15]，尤其對(duì)厄洛替尼有效[16]。由于突變率極低，目前還缺少大量臨床數(shù)據(jù)作論據(jù)。19號(hào)外顯子點(diǎn)突變主要表現(xiàn)為D761Y，有研究認(rèn)為它的出現(xiàn)可能與耐藥有關(guān)，但耐藥程度弱于20號(hào)外顯子T790M突變[17]。

2.320號(hào)外顯子罕見(jiàn)突變 現(xiàn)有研究報(bào)道中，20號(hào)外顯子突變常常與低ORR和無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)相聯(lián)系。CHEN等[18]收錄了3 910例肺癌患者，其中2 350例患者為野生型，1 560例患者為突變型。在20號(hào)外顯子突變的89例患者中，有62例患者接受了第一代EGFR-TKI治療。結(jié)果顯示這些患者的反應(yīng)率和疾病控制率分別為8.1%和54.8%，中位PFS和總生存期(OS)分別為2.1個(gè)月和13.3個(gè)月。其中S768I突變的患者PFS為2.7個(gè)月，T790M突變的PFS為2.4個(gè)月，插入突變?yōu)?.9個(gè)月，而且發(fā)現(xiàn)復(fù)雜突變比單一突變有更好的PFS(2.7個(gè)月vs. 1.9個(gè)月)。但A763_Y764insFQEA突變是一個(gè)例外，雖然報(bào)道的標(biāo)本量很小，但是在體外和體內(nèi)試驗(yàn)均發(fā)現(xiàn)它對(duì)吉非替尼、厄洛替尼敏感[19-20]。還需要關(guān)注的一個(gè)是S768I突變，YANG等[21]通過(guò)分析LUX-Lung 2、LUX-Lung 3、LUX-Lung 6 3項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，該突變對(duì)阿法替尼治療敏感，中位PFS為14.7個(gè)月、中位OS尚未被報(bào)道。

T790M突變是20號(hào)外顯子突變之一，大量研究已經(jīng)證實(shí)，T790M突變是EGFR-TKI治療的耐藥突變，通過(guò)其結(jié)構(gòu)和分子分析表明，EGFR受體與這些突變結(jié)合時(shí)并沒(méi)有像常見(jiàn)突變一樣增加了受體的親和力[19]。T790M突變普遍被認(rèn)為是EGFR-TKI治療后獲得性耐藥機(jī)制，耐藥成為限制EGFR-TKI臨床應(yīng)用的瓶頸，即使EGFR-TKI初始治療有效的患者，大部分在用藥10個(gè)月左右都會(huì)出現(xiàn)不可避免的耐藥現(xiàn)象[22-23]。因此2015年主要針對(duì)T790M的第三代EGFR-TKI藥物AZD9291和Rociletinib被提出,并取得了良好的療效[24-25]。但有研究顯示，T790M突變的患者使用AZD9291和CO-1686一段時(shí)間后可能會(huì)再次發(fā)生耐藥現(xiàn)象，并提出C797S可能是其獲得性耐藥的機(jī)制之一[26]，目前針對(duì)這種新發(fā)現(xiàn)的突變尚在研究。

2.421號(hào)外顯子罕見(jiàn)突變 21號(hào)外顯子罕見(jiàn)突變主要表現(xiàn)為L(zhǎng)861Q點(diǎn)突變，約占EGFR突變的2%。研究發(fā)現(xiàn)L861Q突變同G719X突變一樣同樣未表現(xiàn)出與常見(jiàn)突變相似的療效，但也未對(duì)TKI耐藥。KEAM等[10]的研究發(fā)現(xiàn)第1代EGFR-TKI對(duì)L861Q突變的緩解率達(dá)50%。日本的1項(xiàng)多中心回顧性[11]同樣也指出第一代EGFR-TKI對(duì)L861Q突變的RR為37.5%、DCR為87.5%。對(duì)于第2代分子靶向藥物，吳一龍等[21]通過(guò)分析LUX-Lung 2、LUX-Lung 3、LUX-Lung 6 3項(xiàng)研究的838例病例發(fā)現(xiàn)，L861Q突變患者對(duì)第2代EGFR-TKI分子靶向藥阿法替尼同樣敏感。在100例罕見(jiàn)突變患者(占12%)中，16例L861Q突變患者使用阿法替尼的ORR為 56.3%、PFS 為8.2個(gè)月、OS為17.1個(gè)月。對(duì)于第3代的EGFR-TKI，BANNO等[27]體外研究發(fā)現(xiàn)奧希替尼用于L861Q突變也是有一定療效，臨床研究目前尚缺少相關(guān)證據(jù)，期待未來(lái)進(jìn)一步研究。

2.5罕見(jiàn)突變的復(fù)合突變 隨著檢測(cè)技術(shù)的不斷發(fā)展，EGFR的檢出率越來(lái)越高，尤其對(duì)于含有兩個(gè)及以上突變類(lèi)型的復(fù)合突變，其中也包括部分含有罕見(jiàn)突變的復(fù)合突變被檢出。由于T790M突變被普遍認(rèn)為是獲得性耐藥機(jī)制，所以帶有T790M突變的復(fù)合突變對(duì)1、2代EGFR-TKI藥物耐藥已是公認(rèn)的事實(shí)。而對(duì)其他突變類(lèi)型的復(fù)合突變研究發(fā)現(xiàn)，罕見(jiàn)突變的復(fù)合突變比單一罕見(jiàn)突變有更高的ORR，尤其是常見(jiàn)突變和罕見(jiàn)突變組成的復(fù)合突變有更好的生存狀況[10]。WU等[8]對(duì)使用第1代EGFR-TKI的32例患者的復(fù)合突變研究發(fā)現(xiàn)這些患者有56%的ORR，其中10例患者PFS超過(guò)10個(gè)月，有7例患者同時(shí)具有常見(jiàn)突變和罕見(jiàn)突變。這些患者中位PFS為3.5個(gè)月，OS為8.5個(gè)月。CHIU等[9]報(bào)道了19例帶有G719X突變的復(fù)合突變(G719X+L861Q、G719X+S768I)，研究顯示復(fù)合突變有88.9%的ORR。同時(shí)值得注意的是，復(fù)合突變的PFS比單一突變顯著延長(zhǎng)(11.5個(gè)月vs. 6.3個(gè)月，P=0.01) 。雖然目前罕見(jiàn)突變的復(fù)合突變部分臨床研究顯示其療效優(yōu)于單一罕見(jiàn)突變，但其機(jī)制尚不清楚，仍需要更多臨床研究作依據(jù)。

3 總結(jié)與展望

EGFR突變亞型對(duì)于EGFR-TKI靶向治療的預(yù)后及預(yù)測(cè)療效都有重要影響，通過(guò)分析各EGFR突變亞型對(duì)靶向藥物的療效，在臨床上對(duì)用藥選擇有重要指導(dǎo)作用。雖然有80%～90%的EGFR突變?yōu)槌Ｒ?jiàn)突變，其療效已得到肯定，但仍有10%的罕見(jiàn)突變肺癌患者是否能夠從分子靶向藥物中獲益仍值得關(guān)注。對(duì)于罕見(jiàn)突變，雖然吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼已有部分研究針對(duì)G719X和L861Q罕見(jiàn)突變，并且有了證據(jù)證明其敏感性，但是我國(guó)自主研發(fā)的?？颂婺峒癆ZD9291等還缺乏足夠的資料證明其敏感性，同時(shí)對(duì)于罕見(jiàn)突變尚只是一些小標(biāo)本的臨床研究，而且像T790M突變或20號(hào)外顯子插入突變甚至第3代靶向藥物使用后發(fā)生C797S突變后的耐藥問(wèn)題仍是一個(gè)挑戰(zhàn)。而且這些對(duì)于罕見(jiàn)突變的研究大部分都停留在回顧性分析，臨床上缺乏大型的前瞻性臨床研究做依據(jù)。未來(lái)需通過(guò)前瞻性多中心臨床研究和Meta分析等方法來(lái)追蹤EGFR罕見(jiàn)突變NSCLC患者采用EGFR-TKI治療的療效，為這部分患者的治療提供更多的治療選擇和臨床依據(jù)。