張慶德 蔡學(xué)輝 潘勇 姜文元 柳勇 吳永進(jìn) 王健

[摘要] 目的 探討凋亡抑制蛋白XIAP和XIAP相關(guān)因子1（XAF-1）的表達(dá)及與膀胱癌復(fù)發(fā)的相關(guān)性。 方法 以第一次復(fù)發(fā)的20例膀胱癌患者（復(fù)發(fā)組）和其對(duì)應(yīng)的20例初發(fā)的膀胱癌患者（初發(fā)組）為研究對(duì)象，對(duì)照組為20例復(fù)發(fā)的膀胱癌患者的正常膀胱組織。采用免疫組化方法（SABC）檢測(cè)XIAP和XAF-1在初發(fā)組、復(fù)發(fā)組、對(duì)照組中的表達(dá)水平，分析與膀胱癌進(jìn)展和復(fù)發(fā)的關(guān)系，同時(shí)分析XIAP和XAF-1與腫瘤數(shù)目、是否肌層浸潤(rùn)、臨床分期及惡性程度分級(jí)的相關(guān)性。 結(jié)果 在初發(fā)組與復(fù)發(fā)組中XIAP的表達(dá)強(qiáng)度與臨床分期、惡性程度分級(jí)呈正相關(guān)（P<0.05）；即XIAP在不同的臨床分期、惡性程度分級(jí)的表達(dá)強(qiáng)度不同，分期越高，表達(dá)強(qiáng)度越強(qiáng)。在初發(fā)組與復(fù)發(fā)組中XAF-1的表達(dá)強(qiáng)度與臨床分期、惡性程度分級(jí)呈負(fù)相關(guān)（P<0.05），即XAF-1在不同的臨床分期、惡性程度分級(jí)的表達(dá)強(qiáng)度不同，分期越高，表達(dá)強(qiáng)度越低。XIAP、XAF-1的表達(dá)強(qiáng)度在腫瘤數(shù)目、是否肌層浸潤(rùn)均無明顯相關(guān)性（P>0.05）。對(duì)照組、初發(fā)組、復(fù)發(fā)組XIAP指標(biāo)與XAF-1指標(biāo)相關(guān)（P<0.01），呈負(fù)相關(guān)，XIAP指標(biāo)越高，XAF-1指標(biāo)相對(duì)低。 結(jié)論 XIAP異常高表達(dá)和XAF-1異常低表達(dá)可能在膀胱癌發(fā)病和病情進(jìn)展中起重要作用，為膀胱癌的治療和判斷預(yù)后提供了新思路。

[關(guān)鍵詞] XIAP；XAF-1；膀胱癌；復(fù)發(fā)

[中圖分類號(hào)] R737.14 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2018）06-0024-04

[Abstract] Objective To investigate the expression of apoptosis related factors XAF-1 and XIAP and their correlation with bladder cancer recurrence. Methods 20 patients with recurrent bladder cancer in the first time（recurrent group） and 20 patients with primary bladder cancer（primary group） were selected as the study subjects. The control group consisted of 20 normal bladder tissues of patients with recurrent bladder cancer. The expression levels of XIAP and XAF-1 in primary， recurrent and control groups were detected by immunohistochemistry（SABC）， and their relationship with bladder cancer progression and relapse was analyzed. At the same time， the correlation between XIAP， XAF-1 and the number of tumors， whether myometrial invasion， clinical stage and grade of malignancy was analyzed. Results The expression level of XIAP was positively correlated with clinical stage and malignant grade in the primary group and the recurrent group（P<0.05）， that was， the expression level of XIAP in different clinical stages and malignant grade was different， and the higher the staging， the stronger the expression intensity. The expression intensity of XAF-1 in primary group and recurrent group was negatively correlated with clinical stage and malignant grade（P<0.05）， that was， the expression level of XAF-1 in different clinical stages and malignant grade was different， and the higher the staging， the weaker the expression intensity. The expression intensity of XIAP and XAF-1 was not significantly correlated with the number of tumors and myometrial invasion（P>0.05）. The levels of XIAP in control group， primary group and recurrent group were negatively correlated with XAF-1（P<0.01）. The higher the XIAP， the lower the XAF-1. Conclusion Abnormal high expression of XIAP and abnormal low expression of XAF-1 may play an important role in the pathogenesis and progression of bladder cancer and provide a new idea for the treatment and prognosis of bladder cancer.

[Key words] XIAP； XAF-1； Bladder cancer； Recurrence

凋亡具有重要的生理和病理意義，凋亡異常則會(huì)導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生腫瘤[1]。凋亡抑制蛋白（inhibitor of apoptosis protein，IAPs）是一類在結(jié)構(gòu)上具有同源性的細(xì)胞內(nèi)源性凋亡抑制蛋白家族（IAP家族）。X染色體相關(guān)凋亡抑制蛋白（X chromosome-linked inhibitors of apotosis protein，XIAP）是IAP家族中調(diào)節(jié)作用最強(qiáng)，也是研究最廣泛的凋亡抑制蛋白[2]。XIAP相關(guān)因子1（XIAP associate factor 1，XAF-1）是一個(gè)新近發(fā)現(xiàn)可以拮抗XIAP抗凋亡作用的蛋白，研究提示XAF-1在介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡受阻中具有重要作用，目前對(duì)于XIAP和XAF-1的表達(dá)及與膀胱癌復(fù)發(fā)性的研究鮮見報(bào)道，我們利用免疫組化方法（SABC法）檢測(cè)50名初發(fā)膀胱癌患者和2年后第一次復(fù)發(fā)的20例膀胱癌患者（復(fù)發(fā)組），對(duì)照組為20例復(fù)發(fā)的膀胱癌患者的正常膀胱組織。以復(fù)發(fā)組和其對(duì)應(yīng)的20例初發(fā)的膀胱癌患者（初發(fā)組）、對(duì)照組為研究對(duì)象，探討其與膀胱癌復(fù)發(fā)的相關(guān)性?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

50例膀胱癌患者均為2012年2月～2014年10月經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)的泌尿外科住院和門診隨訪的患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均為初發(fā)未治療膀胱癌患者并經(jīng)膀胱鏡活檢或者手術(shù)標(biāo)本證實(shí)為移性細(xì)胞癌，其他類型的癌剔除；（2）所有患者均行TUR-BT，術(shù)中因特殊情況改其他手術(shù)方式的剔除；（3）術(shù)后均行早期灌注：術(shù)后4～8周，表柔比星（常用劑量為每次30～50 mg）每周1次膀胱灌注，之后維持灌注：每月1次，維持6～12個(gè)月。改變治療方案者剔除；（4）均無手術(shù)禁忌證；（5）所選病例臨床資料完整，2年內(nèi)不復(fù)發(fā)的患者剔除；（6）標(biāo)本：手術(shù)所取膀胱移行細(xì)胞癌標(biāo)本，對(duì)照組取相應(yīng)遠(yuǎn)離腫瘤（>5 cm）的正常組織標(biāo)本，術(shù)中切除標(biāo)本立刻放入4%甲醛溶液中保存。以第一次復(fù)發(fā)的20例膀胱癌患者（復(fù)發(fā)組）和其對(duì)應(yīng)的20例初發(fā)的膀胱癌患者（初發(fā)組）為研究對(duì)象，對(duì)照組為20例復(fù)發(fā)的膀胱癌患者的正常膀胱組織。初發(fā)患者20例，男11例，女9例，年齡30～72歲，中位年齡56歲。病理分級(jí)：Low（G1）17例，High（G2-G3）3例。分期：T0-T1 16例，T2-T4 4例。非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（NMIBC）15例，肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（MIBC）5例。腫瘤單發(fā)14例，腫瘤多發(fā)6例。復(fù)發(fā)患者20例，男11例，女9例，年齡32～74歲，中位年齡58歲。病理分級(jí)：Low（G1）13例，High（G2-G3）7例。分期：T0-T1 12例，T2-T4 8例。NMIBC 14例，MIBC 6例。腫瘤單發(fā)12例，腫瘤多發(fā)8例。

1.2 免疫組化染色法

XIAP山羊抗人多克隆抗體及免疫組化試劑盒（北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司），標(biāo)本處理方法如下：新鮮標(biāo)本經(jīng)10%甲醛固定，浸蠟、包埋。常規(guī)HE染色，進(jìn)行病理學(xué)分級(jí)和組織學(xué)分型。免疫組化法按試劑盒說明書進(jìn)行。所有的病理學(xué)指標(biāo)均由病理科資深醫(yī)生確定。

1.3 結(jié)果判斷

免疫組化染色結(jié)果判定：XIAP表達(dá)情況結(jié)果判斷：鏡檢可見標(biāo)本細(xì)胞胞漿中出現(xiàn)淺黃色至深棕色的顆粒，見圖C、D、G、H、K、L。每張切片隨機(jī)觀察10個(gè)高倍鏡視野（×400），對(duì)于胞質(zhì)表達(dá)者，根據(jù)胞漿著色程度記分：0（無色，陰性），+（淺黃，弱陽性），++（棕黃，陽性），+++（棕褐，強(qiáng)陽性）；由固定的兩名經(jīng)驗(yàn)豐富病理科醫(yī)師分別對(duì)免疫組化切片染色結(jié)果進(jìn)行盲法閱片（未對(duì)此兩名病理科醫(yī)師告知患者術(shù)后診斷情況）。XAF-1表達(dá)情況結(jié)果判斷：鏡檢可見標(biāo)本胞核中出現(xiàn)淺黃色至深棕色的顆粒，見圖A、B、E、F、I、J。結(jié)果判斷比照XIAP結(jié)果判斷方法：對(duì)于胞核表達(dá)者，著色程度評(píng)分方法為：對(duì)平均10個(gè)顯微鏡鏡下（×400）隨機(jī)視野進(jìn)行評(píng)分：0（0%），+1（1%～25%），+2（26%～50%），+3（>50%），根據(jù)陽性著色細(xì)胞占陰性腫瘤細(xì)胞總數(shù)確定百分比。然后將10個(gè)視野的積分之和除以10，結(jié)果四舍五入取整數(shù)作為胞核染色強(qiáng)度的最后積分，積分為四個(gè)分段（0分，陰性；+1～2分，弱陽性；+3～4分，陽性；+5～6 分，強(qiáng)陽性）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件整理數(shù)據(jù)庫(kù)，計(jì)量資料正態(tài)分布采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，腫瘤數(shù)目計(jì)量資料偏態(tài)分布采用中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示，計(jì)數(shù)資料采用[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，相關(guān)分析采用Spearman檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 免疫組化結(jié)果

免疫組化實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示各XIAP、XAF-1蛋白在膀胱癌細(xì)胞中表達(dá)程度及分布（封三圖1～3），對(duì)照組（膀胱癌周圍正常組織中的尿路上皮細(xì)胞）XIAP、XAF-1蛋白的表達(dá)程度及分布（封三圖4）。實(shí)驗(yàn)顯示：XIAP在膀胱癌中表現(xiàn)為明顯胞質(zhì)表達(dá)，XAF-1呈胞核表達(dá)。

2.2初發(fā)組、復(fù)發(fā)組與對(duì)照組XIAP、XAF-1指標(biāo)表達(dá)強(qiáng)度與膀胱腫瘤參數(shù)及其他參數(shù)相關(guān)性

計(jì)數(shù)資料經(jīng)χ2檢驗(yàn)，是否基層浸潤(rùn)、惡性程度分級(jí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均<0.05），說明各組間存在差異。經(jīng)Spearman相關(guān)分析，對(duì)照組、初發(fā)組、復(fù)發(fā)組XIAP指標(biāo)與XAF-1指標(biāo)相關(guān)系數(shù)R為-0.349，P=0.004<0.01，呈負(fù)相關(guān)，XIAP指標(biāo)越高，XAF-1指標(biāo)相對(duì)低；XAF-1指標(biāo)同理。見表1。

Spearman相關(guān)性分析結(jié)果提示，初發(fā)組與復(fù)發(fā)組XIAP指標(biāo)與臨床分期相關(guān)系數(shù)為0.61（P<0.001），與惡性程度高低相關(guān)系數(shù)為0.55（P<0.001），呈正相關(guān)；XIAP指標(biāo)越高，臨床分期、惡性程度也越高。初發(fā)組與復(fù)發(fā)組XAF-1指標(biāo)與臨床分期相關(guān)系數(shù)為-0.34（P=0.03），與惡性程度高低相關(guān)系數(shù)為-0.37（P=0.02），呈負(fù)相關(guān)，XAF-1指標(biāo)越高，臨床分期、惡性程度也越低。見表2。

3討論

現(xiàn)代研究證實(shí)，腫瘤與凋亡密切相關(guān)。XIAP是新近發(fā)現(xiàn)的IAP家族的新成員，在細(xì)胞凋亡調(diào)控中起著重要作用[3]。有研究提示XIAP可能在細(xì)胞的增殖過程和細(xì)胞向惡性轉(zhuǎn)化過程中發(fā)揮重要作用[4]。XAF-1是XIAP負(fù)性調(diào)節(jié)因子之一[5]。研究表明XAF-1是一種具有潛能的腫瘤抑制因子[6]。本研究初發(fā)組與復(fù)發(fā)組中XIAP的表達(dá)強(qiáng)度與臨床分期、惡性程度分級(jí)呈正相關(guān)（表2），提示XIAP與腫瘤的進(jìn)展有關(guān)系密切，XIAP的異常高表達(dá)有利于細(xì)胞逃離生長(zhǎng)監(jiān)控，從而促進(jìn)細(xì)胞的異常增殖和惡性轉(zhuǎn)化，促進(jìn)膀胱癌的發(fā)生和發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)XIAP抑制細(xì)胞凋亡的途徑有多條，其一是通過Caspase途徑抑制細(xì)胞凋亡，其二還通過NF-κB途徑抑制細(xì)胞凋亡。XIAP還通過參與其他信號(hào)通路抑制細(xì)胞凋亡。國(guó)外還有研究證實(shí)XIAP還通過調(diào)節(jié)線粒體膜通透性來增強(qiáng)細(xì)胞凋亡抑制，這種機(jī)制已經(jīng)被開發(fā)用于癌癥治療[7-9]。

Carsten Kempkensteffen等[10]認(rèn)為XIAP在正常和惡性睪丸組織中普遍表達(dá)，在組織學(xué)亞組中XIAP mRNA水平?jīng)]有明顯差異。Shibata T等[11]認(rèn)為XIAP表達(dá)水平在非腫瘤性胃黏膜和腺癌之間或在早期和晚期癌之間沒有變化，以上均提示XIAP的表達(dá)組織特異性較強(qiáng)。而Kempkensteffen C等[12]認(rèn)為睪丸生殖細(xì)胞腫瘤（TGCT）與正常睪丸組織相比，XAF-1和HtrA2表達(dá)水平隨精原細(xì)胞瘤患者臨床腫瘤分期的進(jìn)展而逐漸升高，其表達(dá)水平相關(guān)性強(qiáng)，提示不同組織、不同腫瘤XAF-1的表達(dá)水平不同，與腫瘤進(jìn)展的正負(fù)相關(guān)性不同。

本研究發(fā)現(xiàn)在初發(fā)組與復(fù)發(fā)組中XAF-1的表達(dá)強(qiáng)度與臨床分期、惡性程度分級(jí)呈負(fù)相關(guān)（表2）。對(duì)照組、初發(fā)組、復(fù)發(fā)組XIAP與XAF-1呈負(fù)相關(guān)，XIAP指標(biāo)越高，XAF-1指標(biāo)相對(duì)低（表1）?，F(xiàn)代腫瘤理論認(rèn)為不改變基因序列，而通過自身化學(xué)修飾的方式從轉(zhuǎn)錄水平影響基因的表達(dá)、調(diào)控DNA功能，是腫瘤發(fā)生的重要機(jī)制，而甲基化研究是最深入的。腫瘤學(xué)研究還發(fā)現(xiàn)：（在人類基因組轉(zhuǎn)錄區(qū)，CpG相互聚集，稱為CpG島）基因啟動(dòng)子高度密集的CpG島異常甲基化是導(dǎo)致腫瘤抑癌基因表達(dá)異常的內(nèi)在機(jī)制。而XAF-1的表達(dá)與很多基因的CpG島異常甲基化有關(guān)。Lee等[13]報(bào)道，XAF-1基因啟動(dòng)子區(qū)域-20至-695位點(diǎn)的CpG全部或部分位點(diǎn)的甲基化程度與XAF-1表達(dá)下降有關(guān)，并且與疾病進(jìn)展相關(guān)，特別是膀胱癌的惡性程度。研究發(fā)現(xiàn)XAF-1基因通過在其啟動(dòng)子區(qū)CpG的甲基化使轉(zhuǎn)錄沉默，從而通過促進(jìn)細(xì)胞凋亡損害細(xì)胞活力，有絲分裂災(zāi)變或細(xì)胞周期抑制，隨著XAF-1轉(zhuǎn)錄抑制程度的加劇，使XAF-1蛋白表達(dá)減少，促凋亡能力不斷下降，腫瘤細(xì)胞更易逃避凋亡而存活，進(jìn)而促進(jìn)膀胱癌病程的進(jìn)展。因此，XAF-1啟動(dòng)子中的CpG甲基化代表涉及XAF-1沉默的主要表觀遺傳機(jī)制，并且因此對(duì)抗細(xì)胞凋亡有抑制作用。XAF-1的表達(dá)觸發(fā)XIAP從胞質(zhì)到細(xì)胞核的重新分布[14，15]。XIAP通過與半胱天冬酶結(jié)合并抑制其功能來抑制凋亡性細(xì)胞死亡。XAF-1拮抗XIAP活性，從而促進(jìn)凋亡[16]。這表明缺乏XAF-1的表達(dá)導(dǎo)致凋亡異?？赡苁前螂装┌l(fā)生的重要機(jī)制，而且與膀胱癌的病情進(jìn)展具有明顯的相關(guān)性。與文獻(xiàn)報(bào)道XAF-1的丟失與多種癌癥中的惡性腫瘤進(jìn)展有關(guān)[16]，與XAF-1水平在泌尿上皮癌細(xì)胞系中顯著減少[13，16，17]一致，在胃癌中，XAF-1轉(zhuǎn)錄本水平的相對(duì)降低與腫瘤的階段和等級(jí)相關(guān)，表明XAF-1的丟失有助于腫瘤的發(fā)生[8]。因此可以預(yù)見提高XAF-1水平的方法可以增加凋亡易感性并為癌癥治療提供另外的策略。XIAP的半胱天冬酶抑制活性受到至少XIAP相互作用蛋白XAF-1、Smac/DIABLO、Omi/HtrA2和熱休克轉(zhuǎn)錄因子（HSF）1等的負(fù)調(diào)控[18，19]。除參與細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)外，XIAP也參與許多其他生物學(xué)重要的細(xì)胞活動(dòng)，包括調(diào)節(jié)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和蛋白泛素化等。以上文獻(xiàn)均提示XAF-1是凋亡促進(jìn)過程的重要參與者之一。然而XIAP與XAF-1相互作用是十分復(fù)雜的，其間的生物學(xué)效應(yīng)和分子事件仍然不能完全理解，更深入的、詳細(xì)的分子學(xué)機(jī)制需要更多實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步闡明。

總之，本研究結(jié)果表明：XIAP異常高表達(dá)和XAF-1異常低表達(dá)可能在膀胱癌發(fā)病和病情進(jìn)展中起重要作用，這為臨床治療和判斷膀胱癌預(yù)后提供了新的思路，即抑制XIAP的表達(dá)和功能，同時(shí)恢復(fù)XAF-1的表達(dá)和功能，有可能成為膀胱癌治療的一種新手段，監(jiān)測(cè)XIAP和XAF-1對(duì)預(yù)測(cè)膀胱腫瘤的進(jìn)展有幫助。

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（收稿日期：2017-11-23）