羅貞

【摘要】 2型糖尿病是由于胰島素的分泌異常造成的血糖調(diào)節(jié)障礙。隨著人們生活習(xí)慣及飲食結(jié)構(gòu)的改變，糖尿病腎病發(fā)病率逐年攀升，有研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病腎病患者并發(fā)貧血的概率與非糖尿病腎病患者相比明顯要高。臨床為了對(duì)糖尿病腎病合并貧血更為清晰的認(rèn)知，國(guó)內(nèi)外學(xué)者就糖尿病腎病合并貧血的發(fā)病機(jī)制做了大量研究。本文首先對(duì)糖尿病腎病合并貧血的疾病內(nèi)容做一簡(jiǎn)單介紹，然后根據(jù)國(guó)內(nèi)外研究闡述糖尿病腎病合并貧血的發(fā)病機(jī)制主要包括促紅細(xì)胞生成素（EPO）生成不足、感應(yīng)機(jī)制障礙、功能性EPO缺乏、鐵缺乏、慢性炎癥反應(yīng)、藥物副作用幾類(lèi)，最后總結(jié)糖尿病腎病合并貧血的相關(guān)發(fā)病機(jī)制研究在臨床診斷及治療中的意義。

【關(guān)鍵詞】 糖尿病； 腎病； 貧血； 發(fā)病機(jī)制； 研究進(jìn)展

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.5.094 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A 文章編號(hào) 1674-6805（2018）05-0184-03

糖尿病近年來(lái)嚴(yán)重影響著患者的健康，作為臨床上一種常見(jiàn)的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病腎病綜合征是糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，是導(dǎo)致腎功能衰竭的主要原因，給患者的身體和心理都帶來(lái)很大的影響[1]。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病腎病患者合并貧血的概率高達(dá)55%，這不但影響了糖尿病腎病患者的日常生活，還加速了糖尿病大血管和微血管并發(fā)癥的發(fā)生[2]。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）抑制相對(duì)無(wú)活性的血管緊張素Ⅰ向活性型血管緊張素Ⅱ的轉(zhuǎn)化；血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）與AT1受體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合、直接阻斷血管緊張素Ⅱ與AT1受體結(jié)合，能夠?qū)μ悄虿∧I病的進(jìn)展起到較為良好的控制作用，但對(duì)糖尿病腎病合并貧血的進(jìn)程并無(wú)改善的作用[3]。明確糖尿病腎病合并貧血的相關(guān)發(fā)病機(jī)制，對(duì)臨床上對(duì)該病癥的預(yù)防與治療具有顯著指導(dǎo)意義。本文就糖尿病腎病合并貧血的相關(guān)發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展做進(jìn)一步探討，現(xiàn)綜述如下。

1 糖尿病腎病合并貧血的疾病內(nèi)容

糖尿病是以血糖代謝異常的一種常見(jiàn)疾病，具體表現(xiàn)為多飲、多食、多尿、體重減輕等癥狀[4]。糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥之一是腎病綜合征，臨床常表現(xiàn)為水腫、蛋白尿、貧血和腎功能衰竭等癥狀[5]。有研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病腎病患者并發(fā)貧血的概率與非糖尿病腎病患者比較明顯要高[6]。糖尿病腎病患者一旦并發(fā)貧血，患者血常規(guī)相關(guān)測(cè)定指標(biāo)無(wú)法對(duì)其血糖水平做一評(píng)估，因此臨床上對(duì)糖尿病腎病合并貧血患者的病情觀察及療效監(jiān)測(cè)較為復(fù)雜。另外，貧血的發(fā)生還會(huì)加重腎病的惡化與進(jìn)展，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。

2 糖尿病腎病合并貧血的相關(guān)發(fā)病機(jī)制

2.1 促紅細(xì)胞生成素（EPO）生成不足

EPO是特異性作用于紅系祖細(xì)胞的糖蛋白激素，由165個(gè)氨基酸組成，是細(xì)胞因子超家族的一員。人類(lèi)EPO基因定位于7號(hào)染色體長(zhǎng)臂22區(qū)（7q22），由4個(gè)內(nèi)含子和5個(gè)外顯子組成[7]。EPO的產(chǎn)生由組織的氧合狀態(tài)調(diào)節(jié)，低氧可刺激EPO的產(chǎn)生從而調(diào)節(jié)紅細(xì)胞的生成。研究表明，低氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）是感知和整合缺氧信號(hào)最主要的調(diào)節(jié)因子，包括至少EPO、轉(zhuǎn)鐵蛋白等20個(gè)基因的轉(zhuǎn)錄激活子，這些激活子均與紅細(xì)胞的生成和血管的發(fā)生有一定的聯(lián)系[8]。機(jī)體缺氧情況下，EPO水平在轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合物-HIF的作用下逐漸升高，從而對(duì)紅細(xì)胞生成起到調(diào)節(jié)作用，讓機(jī)體逐漸適應(yīng)貧血等低氧狀態(tài)。對(duì)于糖尿病腎病患者，血管周?chē)?dòng)脈收縮、血管活性物質(zhì)釋放導(dǎo)致腎小管周?chē)?xì)血管血流減少，誘發(fā)小管間質(zhì)慢性缺氧，這個(gè)過(guò)程在腎小球和腎小管基底膜增厚等病理改變之前就已發(fā)生了。研究發(fā)現(xiàn)，該過(guò)程對(duì)機(jī)體最顯著的作用就是影響EPO生成，然而，正細(xì)胞正色素性貧血最主要的原因即為EPO缺乏[9]。

2.2 感應(yīng)機(jī)制障礙

有研究稱，對(duì)于早期糖尿病腎病患者，小管周?chē)衫w維細(xì)胞的損傷也較輕，糖尿病腎病合并貧血可能與小管周?chē)衫w維細(xì)胞對(duì)缺氧刺激的反映有一定關(guān)系[10]。因此有學(xué)者推測(cè)，EPO分泌功能的減退可能與小管周?chē)衫w維細(xì)胞的“感應(yīng)機(jī)制”有關(guān)，“感應(yīng)機(jī)制”喪失可能導(dǎo)致糖尿病自主神經(jīng)病變[11]。在早期研究中發(fā)現(xiàn)，由于自主神經(jīng)功能紊亂導(dǎo)致的體位性低血壓可以用EPO糾正[12]，研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)腎移植的患者在無(wú)神經(jīng)傳導(dǎo)刺激的情況下，仍可以分泌維持生理所需計(jì)量的EPO，這就提示EPO和自主神經(jīng)功能紊亂的關(guān)系并非想象中那樣簡(jiǎn)單。

2.3 功能性EPO缺乏

健康人群機(jī)體血紅蛋白（Hb）水平降低時(shí)，EPO含量會(huì)隨之增高，以達(dá)到代償性促進(jìn)機(jī)體生血的目的。研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于糖尿病腎病合并貧血患者在Hb水平降低時(shí)，EPO含量不會(huì)隨之改變，這是由于機(jī)體缺乏EPO所致[13]。對(duì)于慢性腎病患者，如未發(fā)現(xiàn)有其他貧血原因，且血清肌酐>2 mg/dl，則貧血最可能的原因就是EPO缺乏；對(duì)于糖尿病腎病合并貧血的患者，如果EPO水平隨著Hb水平的下降而升高，但機(jī)體網(wǎng)織紅細(xì)胞含量并未增加，這就是由于EPO反應(yīng)性下降造成的[14]?？梢?jiàn)，功能性EPO缺乏與EPO反應(yīng)性下降可以說(shuō)是同步的。

2.4 鐵缺乏

鐵是組成紅細(xì)胞中血紅蛋白的重要成分，也是人體中不可缺少的金屬元素之一；另外，鐵還參與到機(jī)體很多酶的合成中[15]。鐵元素主要通過(guò)從日常食物中攝取，如若攝取量不足將會(huì)造成胃腸道吸收障礙，進(jìn)而引起鐵缺乏癥。臨床上根據(jù)缺鐵程度的不同，將鐵缺乏癥分為缺鐵、缺鐵性紅細(xì)胞生成障礙和缺鐵性貧血三個(gè)階段[16]。目前，臨床上對(duì)缺鐵狀態(tài)認(rèn)識(shí)不夠，導(dǎo)致不少人健康受影響，尤其是糖尿病腎病患者缺鐵時(shí)極易引發(fā)貧血。鐵主要以鐵蛋白和含鐵血黃素的形式貯存于機(jī)體肝、脾、骨髓中，據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)約有30%左右的正常人缺鐵[17]。鐵缺乏可引發(fā)患者機(jī)體造血系統(tǒng)對(duì)EPO的低反應(yīng)性，出現(xiàn)EPO抵抗作用[18]。機(jī)體鐵儲(chǔ)備的主要指標(biāo)通過(guò)血清鐵蛋白（SF）水平來(lái)衡量。目前臨床上，為了準(zhǔn)確反映體內(nèi)鐵貯存狀態(tài)，常采取SF指標(biāo)的檢查，對(duì)于血清鐵蛋白低于15 μg/L診斷為鐵儲(chǔ)備缺乏，若低于30 μg/L則提示缺鐵性貧血，缺鐵狀態(tài)進(jìn)一步惡化將導(dǎo)致貧血的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病腎病患者缺鐵時(shí)，由于免疫力低下，較正常人群相比更易引發(fā)貧血[19]。在糖尿病等慢性病中，SF指標(biāo)是正常或逐漸增加的，這也進(jìn)一步提示機(jī)體網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞系統(tǒng)儲(chǔ)存滯留鐵的作用也有所增加。

2.5 慢性炎癥反應(yīng)

炎癥反應(yīng)在糖尿病及糖尿病腎病反應(yīng)中的作用一直是國(guó)內(nèi)研究的重點(diǎn)項(xiàng)目。糖尿病腎病發(fā)病及發(fā)展過(guò)程中，一直伴隨著細(xì)胞因子及炎性介質(zhì)水平的上升。炎癥反應(yīng)與細(xì)胞因子的激活、氧化應(yīng)激反應(yīng)及蛋白質(zhì)的非酶糖基化等反應(yīng)具有緊密聯(lián)系[20]。紅系祖細(xì)胞的增殖與分化受紅系爆發(fā)集落形成單位（e-BFU）和紅系集落形成單位（e-CFU）二者的影響，然而干擾素（INF）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和細(xì)胞白介素-1（IL-1）是最主要的抑制細(xì)胞因子[21]。INF是最強(qiáng)的抑制物，TNF-α和IL-1為機(jī)體的促炎因子，TNF-α作為炎癥發(fā)生的重要啟動(dòng)因子，對(duì)炎癥的發(fā)生與發(fā)展起著重要的作用，TNF-α刺激機(jī)體細(xì)胞進(jìn)一步分泌IL-1，導(dǎo)致細(xì)胞組織受損，促進(jìn)蛋白酶及氧自由基分泌[22]。在晚期腎臟患者中，炎癥介導(dǎo)的貧血和EPO抵抗十分常見(jiàn)，細(xì)胞因子對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的NO有抑制的作用，從而抑制紅系細(xì)胞的增殖。對(duì)于晚期糖尿病腎病患者，炎性介導(dǎo)的貧血與EPO抵抗作用密切相關(guān)，其中血漿炎性細(xì)胞因子水平升高、鐵代謝異常及氧化應(yīng)激反應(yīng)均與炎癥狀態(tài)及貧血具有一定相關(guān)性[23]。有學(xué)者對(duì)引起糖尿病腎病合并貧血的因素進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示C反應(yīng)蛋白（CRP）濃度升高是造成糖尿病腎病合并貧血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。同時(shí)，糖尿病腎病合并貧血患者氧化應(yīng)激作用敏感，進(jìn)而促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)展，周而復(fù)始，將造成血液中紅細(xì)胞持續(xù)缺乏的惡性循環(huán)。紅細(xì)胞持續(xù)偏低將引發(fā)腎臟及心功能損傷，即“心腎貧血綜合征”。

2.6 藥物副作用

目前，ACEI、ARB是治療糖尿病腎病的常用藥物，ACEI抑制相對(duì)無(wú)活性的血管緊張素Ⅰ向活性型血管緊張素Ⅱ的轉(zhuǎn)化；ARB與AT1受體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合、直接阻斷血管緊張素Ⅱ與AT1受體結(jié)合，能夠?qū)μ悄虿∧I病的進(jìn)展起到較為良好的控制作用[24]。然而，有學(xué)者對(duì)應(yīng)用ACEI/ARB治療的糖尿病腎病患者進(jìn)行三年隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ACEI/ARB治療組Hb水平較ACEI組有所降低[25]。現(xiàn)有研究?jī)H發(fā)現(xiàn)氯沙坦對(duì)糖尿病腎病患者治療期間保護(hù)腎臟功能的同時(shí)還可以降低貧血的發(fā)生率；而二甲雙胍、貝特類(lèi)、噻唑烷二酮類(lèi)及硫脲類(lèi)降糖降脂藥物在治療期間均具有導(dǎo)致貧血的副作用。

糖尿病是以高血糖為主要特征的代謝性疾病，腎病綜合征是糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥，糖尿病腎病患者一旦并發(fā)貧血，患者血常規(guī)相關(guān)測(cè)定指標(biāo)無(wú)法對(duì)其血糖水平做評(píng)估，嚴(yán)重影響患者診斷的準(zhǔn)確性甚至延誤治療。EPO生成不足、感應(yīng)機(jī)制障礙、功能性EPO缺乏、鐵缺乏、慢性炎癥反應(yīng)、藥物副作用等均是引發(fā)糖尿病腎病合并貧血的相關(guān)因素。明確糖尿病腎病合并貧血的相關(guān)發(fā)病機(jī)制，對(duì)臨床上對(duì)該病癥的預(yù)防與治療具有顯著指導(dǎo)意義。根據(jù)患者自述及生化指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果等明確患者發(fā)病機(jī)制，對(duì)此進(jìn)行針對(duì)性的治療，達(dá)到改善患者心率增加、心輸出量增加、容量負(fù)荷過(guò)重等不良癥狀，避免左室肥大、舒張功能不全，從而降低心血管疾病及患者總體死亡率。另外，對(duì)糖尿病貧血患者進(jìn)行早期診斷，做到早診斷、早治療，在治療期間積極防止糖尿病腎病等并發(fā)癥的，從而提高糖尿病貧血患者的生活質(zhì)量。

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（收稿日期：2017-07-24）