黃藝 梁冬泳

【摘要】 分泌性中耳炎作為耳鼻咽喉科的常見(jiàn)病，是導(dǎo)致聽(tīng)力下降的常見(jiàn)原因之一。其發(fā)病機(jī)制仍不確切，可能與咽鼓管功能障礙、感染、免疫反應(yīng)等因素有關(guān)。目前咽喉反流性疾病引起分泌性中耳炎是的主要討論的熱點(diǎn)之一，本文就兩者相關(guān)性及研究進(jìn)展做一綜述。

【關(guān)鍵詞】 咽喉反流性疾??； 胃食管反流； 分泌性中耳炎

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.5.093 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A 文章編號(hào) 1674-6805（2018）05-0182-03

【Abstract】 Secretory otitis media，as a common disease in ENT Dept，is one of the most frequent causes of hearing loss.However，the pathogenesis remains unclear and may be related to eustachian tube dysfunction，infection，immune response and other factors.At present，secretory otitis media induced by laryngopharynx acid reflux disease is one of the hot issues in question.In this paper，their correlation and research progress will be reviewed.

【Key words】 Laryngopharynx acid reflux disease； Gastroesophageal reflux； Secretory otitis media

First-authors address：Yongning Peoples Hospital in Nanning City，Nanning 530200，China

胃內(nèi)容物反流至食管引起臨床癥狀及并發(fā)癥，即胃食管反流性疾?。╣astroesophageal reflux disease，GERD），而胃內(nèi)容物反流至上食管括約肌以上部位的現(xiàn)象稱(chēng)為咽喉反流（laryngopharyngeal reflux，LPR）[1]。一直以來(lái)學(xué)者們并不認(rèn)為L(zhǎng)PR是一種病，而是將其當(dāng)作GERD的一種特殊形式，隨著認(rèn)識(shí)的深入，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)兩者既緊密相關(guān)，但在發(fā)病機(jī)制、癥狀、體征上又有著明顯差異。21世紀(jì)初得以命名為咽喉反流?。╨aryngopharyngeal reflux disease，LPRD）[2]，從此LPRD被視為獨(dú)立疾病進(jìn)入了醫(yī)學(xué)研究者的關(guān)注領(lǐng)域，而其與耳鼻咽喉科多種疾病相關(guān)[3]，目前是引起分泌性中耳炎的主要討論的熱點(diǎn)之一，現(xiàn)在就咽喉反流性疾病與分泌性中耳炎關(guān)系做一綜述。

1 咽喉反流性疾病

咽喉反流性疾?。╨aryngopharyngeal reflux disease，LPRD）是指胃內(nèi)容物反流至食管上括約?。╱pper esophageal sphincter，UES）以上部位，引起一系列癥狀和體征的總稱(chēng)[4]?？狗戳鞅Ｗo(hù)屏障破壞被認(rèn)為是引起LPRD發(fā)生的主要原因。正常生理狀態(tài)下人體存在食管下括約肌、食管蠕動(dòng)及抗酸功能、食管上括約肌和咽喉的黏膜抗酸作用等屏障，其能阻止胃內(nèi)容物進(jìn)入咽喉及以上部位，而咽喉黏膜缺乏食管黏膜同樣的抗酸保護(hù)機(jī)制，對(duì)反酸更為敏感，當(dāng)出現(xiàn)反流時(shí)，胃內(nèi)容物進(jìn)入咽喉部，造成咽喉部黏膜直接損傷，導(dǎo)致LPRD[5]。在LPD中胃蛋白酶具重要的作用，研究表明胃蛋白酶對(duì)喉咽部黏膜的損害遠(yuǎn)高于對(duì)食管黏膜的損害，其在弱酸的環(huán)境下被激活產(chǎn)生細(xì)胞損傷，而UES以上區(qū)域的黏膜缺乏抗酸保護(hù)的機(jī)制。另外，咽喉部黏膜在生理、結(jié)構(gòu)上與食管黏膜存在著差異，造就了咽喉部黏膜和胃黏膜上皮在防御機(jī)制上的差異。食管黏膜抗酸能力強(qiáng)，每天能耐受至少50次的酸反流；而咽喉部黏膜抗酸能力弱，對(duì)酸刺激更敏感，少量的酸反流就能損傷咽喉黏膜，研究表明每周3次的酸暴露可損傷咽喉黏膜上皮[2]。此外，反流刺激食管遠(yuǎn)端反射性地引起支氣管痙攣、痰液分泌增多，患者因頻繁咳嗽及做清嗓動(dòng)作而損傷咽喉部黏膜[6]。同時(shí)食管上括約肌反射性出現(xiàn)松弛，反流物反流到咽喉部造成黏膜損傷。

2 咽喉反流性疾病的診斷

對(duì)于刺激咽喉部的感受千差萬(wàn)別，敏感性也因人而異，故臨床表現(xiàn)更加多樣化，主要癥狀有發(fā)音困難、咽部異物感、頻繁清嗓、慢性咳嗽等，常見(jiàn)體征為喉后聯(lián)合區(qū)黏膜肥厚、水腫、紅斑的喉后部炎癥。目前的診斷方法是詢(xún)問(wèn)病史加電子喉鏡咽喉部檢查及至少8周的質(zhì)子泵抑制劑試驗(yàn)性治療[4]。Belafsky等[7-8]通過(guò)研究觀察于2001年提出反流癥狀指數(shù)（reflux symptom index，RSI）和反流體征評(píng)分（reflux finding score，RFS），分別對(duì)反流癥狀和黏膜損傷程度進(jìn)行量化評(píng)分。此后的諸多研究均證實(shí)了兩個(gè)量表在診斷LPRD上得價(jià)值[9]。24 h咽喉食管pH監(jiān)測(cè)或24 h咽喉食管阻抗-pH監(jiān)測(cè)和咽部pH監(jiān)測(cè)（Dx-PH）是目前客觀的診斷方法[4]。目前大家對(duì)LPRD認(rèn)識(shí)尚且不足，其缺乏特異性癥狀和體征，對(duì)該病無(wú)論主觀癥狀評(píng)估，還是客觀檢查評(píng)價(jià)現(xiàn)今都無(wú)確切手段和方法，因此LPRD的診斷是一個(gè)排他過(guò)程，把導(dǎo)致LPR癥狀可能的其他疾病均排除，才能完成對(duì)該病的診斷[10]。

3 咽喉反流性疾病與分泌性中耳炎

分泌性中耳炎（otitis media with effusion，OME）是耳鼻咽喉科常見(jiàn)的疾病，主要表現(xiàn)為中耳積液和聽(tīng)力下降，多發(fā)于兒童，其確切的發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與咽鼓管功能障礙、免疫失衡、局部感染等因素有關(guān)[11]。研究表明，LPRD可能參與了中耳炎的病理過(guò)程[12]。Sone等[13]通過(guò)做問(wèn)卷調(diào)查，運(yùn)用反流癥狀指數(shù)（RSI）評(píng)分，發(fā)現(xiàn)在健康人群中410人的RSI陽(yáng)性率為7.1%，而62例OME患者的RSI陽(yáng)性率為21.0%，明顯高于正常組；調(diào)查的OME患者的RSI評(píng)分平均值高于健康人群平均值，由此推測(cè)OME與咽喉反流相關(guān)。O'Reilly等[14]檢測(cè)了509例（893耳）患有中耳炎并行鼓膜切開(kāi)置管的患兒中耳滲出物，對(duì)比64例（74耳）無(wú)中耳炎行耳蝸植入患兒的中耳滲出物，中耳炎組中耳胃蛋白酶的檢出率為20%（14%的耳朵），對(duì)照組為1.4%（1.5%的耳朵），而且年齡在1歲以?xún)?nèi)的患兒中耳發(fā)生膿性分泌物滲出及分泌物檢出胃蛋白酶比率更高，提示胃蛋白酶可能是致OME發(fā)病的獨(dú)立因素。Park等[15]通過(guò)聚合酶鏈法及幽門(mén)螺桿菌微生物檢測(cè)對(duì)OME患兒和非OME患兒進(jìn)行對(duì)比研究。觀察組60例進(jìn)行鼓膜置管治療后療效欠佳的OME患兒，年齡2～12歲（平均5.9歲），其中2/3的患兒行腺樣體切除術(shù)；對(duì)照組30例不伴OME行腺樣體切除的患兒。實(shí)驗(yàn)結(jié)果，觀察組中30%患兒中耳分泌物中檢出幽門(mén)螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp），而兩組腺樣體Hp檢出率無(wú)差異，提示Hp可能直接參與了OME的發(fā)生。

中耳積液中檢測(cè)出的胃蛋白酶、Hp等既不是由中耳黏膜產(chǎn)生也不是來(lái)自血清，因此認(rèn)為可能來(lái)自咽喉反流。Tasker等[16]選擇65例已行鼓室造口術(shù)的患兒進(jìn)行觀察，通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)中耳滲出液中的胃蛋白酶和胃蛋白酶原（pepsinogen，PG）水平，結(jié)果為59例中耳滲出液中檢出胃蛋白酶和PG，其中胃蛋白酶的濃度遠(yuǎn)高于血清中濃度，濃度比值為1 000∶1，提示中耳滲液來(lái)源非血清漏出液。Yilmaz等[17]研究發(fā)現(xiàn)伴OME患者的中耳、扁桃體、腺樣體組織中均有大量Hp定植，推測(cè)細(xì)菌可能經(jīng)胃食管反流途徑導(dǎo)致OME的發(fā)生。

LPRD引起分泌性中耳炎的機(jī)制尚不明確，目前LPRD是引起咽鼓管功能障礙的主要討論的熱點(diǎn)之一，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示鼻咽部酸暴露可致一過(guò)性的炎癥和咽鼓管功能障礙繼發(fā)中耳炎，或者咽喉反流物經(jīng)咽鼓管進(jìn)入中耳腔引起了中耳炎[18-19]。White等[20]模仿咽喉反流構(gòu)建了酸環(huán)境下鼻咽部的小鼠模型，通過(guò)觀察發(fā)現(xiàn)小鼠鼻咽部暴露于鹽酸及胃蛋白酶的環(huán)境下可引起其咽鼓管功能障礙及局部黏膜清除功能的下降。Al-Saab等[21]經(jīng)研究認(rèn)為胃內(nèi)容物反流至鼻咽部并長(zhǎng)期刺激局部，從而導(dǎo)致咽鼓管功能不良，最終致使OME發(fā)生。Brunworth等[22]以人為研究對(duì)象也證實(shí)了此種觀點(diǎn)。選擇20例咽鼓管功能障礙患者為觀察組，21例正常人為對(duì)照組，放置pH值探針24 h實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)鼻咽后壁咽鼓管圓枕處的pH值，將pH值<5.5定義為反流事件。結(jié)果觀察組平均pH值為6.90，對(duì)照組平均pH值為7.07，兩者無(wú)差異，但觀察組在鼻咽部反流事件發(fā)生次數(shù)及反流檢查得分比對(duì)照組更高。提示咽鼓管功能障礙與鼻咽部的酸暴露相關(guān)，推測(cè)咽喉反流可致使咽鼓管功能障礙。反流物進(jìn)入中耳腔內(nèi)可導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，腔內(nèi)上皮細(xì)胞化生為杯狀細(xì)胞和黏液腺，纖毛輸送功能下降，此時(shí)分泌物分泌增多蓄積及鼓室內(nèi)，導(dǎo)致OME發(fā)生，而其中起主要作用的是胃蛋白酶。研究觀察發(fā)現(xiàn)，胃蛋白酶在不同的酸環(huán)境下活性有所不同，酸環(huán)境與胃蛋白酶活性的關(guān)系：pH值為1.5，最大活性80%；pH值為2，達(dá)最大活性；pH值為4.5，最大活性45%；pH值為5，最大活性40%；pH值為6，最大活性10%；pH值為6.5，最大活性0[23]。而胃蛋白酶沒(méi)有損壞，只是沒(méi)有活性，當(dāng)酸環(huán)境改變到pH值降至6以下時(shí)，其活性可又重新恢復(fù)[24]。胃蛋白酶隨反流物到達(dá)食管外后黏附于上皮，一方面可以通過(guò)反流的酸性物質(zhì)被激活；另外也可以被上皮細(xì)胞的內(nèi)容作用吞入并在其內(nèi)被激活。被激活的胃蛋白酶可以降低上皮細(xì)胞的防御功能[25-26]。Kariya等[27]通過(guò)向小鼠的中耳腔注入Hp全細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)能直接刺激巨噬細(xì)胞遷移抑制因子、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-2、白細(xì)胞介素-1b、腫瘤壞死因子的分泌，同時(shí)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)至中耳上皮細(xì)胞；Hp檢出陽(yáng)性患者，其中耳局部免疫反應(yīng)可能受到了Hp的影響，最終導(dǎo)致OME的發(fā)生。

4 展望

OME為耳鼻咽喉科中的常見(jiàn)病，也是常見(jiàn)的致聽(tīng)力下降的病因之一。OME發(fā)生的原因有多種因素，目前LPRD是引起分泌性中耳炎的主要討論的熱點(diǎn)之一，學(xué)者們的研究也證實(shí)了這一點(diǎn)，但LPR是如何導(dǎo)致OME發(fā)生的機(jī)制尚不明確，仍需大量的臨床研究觀察，不斷發(fā)展、完善診斷和預(yù)測(cè)工具，大膽實(shí)驗(yàn)，盡早解開(kāi)這個(gè)謎團(tuán)。

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（收稿日期：2017-07-28）