柯景彬，李佳蓓，張繼航，卞士柱，楊杰，劉川，陳燦，張辰，余潔，晉軍，黃嵐

高原地區(qū)是指海拔超過2500m的地區(qū)，高原環(huán)境具有低氣壓、低氧、寒冷、紫外線輻射強(qiáng)、空氣稀薄等特點(diǎn)，其中對人體威脅最大的是低壓性缺氧[1-3]。機(jī)體暴露于高原低氧環(huán)境下，會啟動一系列心血管、腦、呼吸、血液以及內(nèi)分泌等系統(tǒng)的生理性改變[4-10]。有研究報(bào)道，高原環(huán)境下易發(fā)生各種血栓性疾病[11-14]。習(xí)服是指平原世居人群進(jìn)入高原后所發(fā)生的一種可逆的、非遺傳性的代償性反 應(yīng)[15]，未經(jīng)習(xí)服人員急性高原暴露易發(fā)生高原肺水腫或腦水腫等急性高原疾病[16]。血小板是機(jī)體正常凝血機(jī)制中的關(guān)鍵成分。病理情況下，當(dāng)血管內(nèi)皮損傷或受某些病理因子刺激，血小板會發(fā)生黏附、變形、聚集及釋放等活化反應(yīng)，在血栓形成過程中具有舉足輕重的作用。目前國內(nèi)外研究關(guān)于平原健康人群暴露于高原環(huán)境后血小板的改變尚未形成統(tǒng)一的定論[17-28]。急性高原暴露對血小板的影響及其是否參與血栓性疾病和急性高原疾病的發(fā)生和發(fā)展還有待進(jìn)一步研究。本研究通過對平原、平原急進(jìn)高原和急進(jìn)高原后短期習(xí)服人群血液中的血小板相關(guān)參數(shù)進(jìn)行流行病學(xué)研究，探討高原環(huán)境急性暴露及短期習(xí)服對血小板的影響，旨在為平原健康人群急性高原暴露后血栓性疾病和急性高原疾病的研究提供線索。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2012年6月－2013年8月于成都按照納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)選擇志愿者462名，向志愿者告知研究內(nèi)容和過程，并簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：世居平原健康男性，年齡18～40歲；排除標(biāo)準(zhǔn)：既往高原暴露、預(yù)適應(yīng)干預(yù)史、血液系統(tǒng)疾病、依從性不好。本研究經(jīng)第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法 本研究分別納入世居成都(海拔500m，平原組，n=193)、由成都(海拔500m)乘飛機(jī)2h內(nèi)進(jìn)駐拉薩(海拔3700m)后暴露1d(急性高原暴露組，n=147)和7d(短期習(xí)服組，n=122)的健康青年男性志愿者。在本課題組醫(yī)師指導(dǎo)下填寫病例報(bào)告表，安靜狀態(tài)下測量心率(heart rate，HR)、血壓(blood pressure，BP)、外周血氧飽和度(pulse oxygen saturation，SpO2)等指標(biāo)，并采集靜脈血進(jìn)行血常規(guī)及血清學(xué)指標(biāo)檢測，比較3組間血小板相關(guān)參數(shù)的差異。

1.2.1 病例報(bào)告表項(xiàng)目 第一部分為志愿者人口學(xué)資料(包括姓名、性別、出生日期、身高、體重、民族、職業(yè)、文化程度、吸煙史、飲酒史以及既往史)；第二部分為體征量表(HR、BP、SpO2等)。

1.2.2 儀器設(shè)備與檢查方法 HR、BP采用OMRON HEM-6200腕式血壓計(jì)(日本)檢查；SpO2采用NONIN ONYX? 9500便攜式氧飽和度儀(美國)測量；血常規(guī)檢測采用BC-3000 plus全自動血液細(xì)胞分析儀(中國)進(jìn)行分析；血清學(xué)指標(biāo)測定：采用ELISA法檢測人血清五羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、血小板活化因子(platelet activating factor，PAF)、腎上腺素(Epinephrine，Epi)等指標(biāo)，ELISA檢測試劑盒均購自上海藍(lán)基生物科技有限公司。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以±s表示，3組間比較采用單因素方差分析，進(jìn)一步兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；若資料不滿足正態(tài)分布，則組間比較采用Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)，進(jìn)一步兩兩比較采用Nemenyi檢驗(yàn)。分類變量以%表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。血小板主要參數(shù)與SpO2及血小板功能相關(guān)血清學(xué)指標(biāo)的關(guān)聯(lián)分析采用Pearson相關(guān)性分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 人口學(xué)資料與基本生理參數(shù)對比 本研究共獲得462例受試者的人口學(xué)資料及生理參數(shù)。人口學(xué)資料對比發(fā)現(xiàn)，3組年齡、體重指數(shù)(body mass index，BMI)、吸煙、飲酒等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與平原組比較，急性高原暴露組、短期習(xí)服組收縮壓(systolic blood pressure，SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)、HR升高，SpO2均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表1)。

2.2 急性高原暴露及短期習(xí)服后對血小板及血常規(guī)主要參數(shù)的影響 與平原組比較，急性高原暴露組白細(xì)胞(WBC)、血小板(PLT)、血小板分布寬度(platelet distribution width，PDW)、血小板壓積(plateletcrit，PCT)均明顯降低(P<0.05)；血紅蛋白(hemoglobin，HGB)、紅細(xì)胞(RBC)、血小板平均容積(mean platelet volume，MPV)均明顯升高(P<0.05)。與急性高原暴露組比較，短期習(xí)服組PLT、PDW、PCT明顯升高，并逐漸接近平原組人群水平，但與平原組比較差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；MPV明顯降低(P<0.05)，與平原組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；HGB、RBC持續(xù)升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2)。

表1 各組人口學(xué)資料與基本生理參數(shù)的比較Tab.1 Comparison of demographic characteristics and physiological parameters between each group

表2 各組血小板與血常規(guī)參數(shù)的比較(±s)Tab.2 Comparison of platelet and blood routine parameters between each group (±s)

表2 各組血小板與血常規(guī)參數(shù)的比較(±s)Tab.2 Comparison of platelet and blood routine parameters between each group (±s)

WBC.White blood cell; HGB.Hemoglobin; RBC.Red blood cell; PLT.Platelet; MPV.Mean platelet volume; PDW.Platelet distribution width; PCT.Plateletcrit; (1)P<0.05 compared with plain group; (2)P<0.05 compared with acute high altitude exposure group

Short-term acclimation group (n=122)WBC (109/L) 7.80±2.38 6.14±1.38(1) 6.18±1.51(1)HGB (g/L) 141.32±10.65 159.88±20.41(1)171.38±13.12(1)(2)RBC (1012/L) 4.69±0.48 4.98±0.61(1) 5.13±0.41(1)(2)PLT (109/L) 200.56±50.00 156.12±37.84(1)188.76±42.19(1)(2)MPV (fl) 9.72±1.05 10.18±0.78(1) 9.72±0.72(2)PDW (%) 16.26±0.47 15.81±0.29(1)16.01±0.32(1)(2)PCT (%) 0.19±0.04 0.16±0.03(1) 0.18±0.04(1)(2)Item Plain group (n=193)Acute high altitude exposure group (n=147)

2.3 急性高原暴露及短期習(xí)服對血小板功能相關(guān)血清學(xué)指標(biāo)的影響 與平原對照組比較，急性高原暴露組的PAF、Epi均明顯降低(P<0.05)，5-HT亦降低，但兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與急性高原暴露組比較，短期習(xí)服組5-HT、PAF明顯升高(P<0.05)，但與平原組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；Epi持續(xù)下降，3組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表3)。

2.4 血小板主要參數(shù)與SpO2及血小板功能相關(guān)血清學(xué)指標(biāo)的相關(guān)性分析 血小板主要參數(shù)PLT、MPV、PDW、PCT與SpO2、5-HT、PAF、Epi進(jìn)行相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)：PLT、PDW、PCT與SpO2呈明顯正相關(guān)(P<0.05)，而PLT、MPV與5-HT、PAF、Epi無明顯相關(guān)性(P>0.05，表4)。

表3 各組血小板相關(guān)血清學(xué)參數(shù)的比較(ng/ml，±s)Tab.3 Platelet-associated parameters in the serum between each group (ng/ml, ±s)

表3 各組血小板相關(guān)血清學(xué)參數(shù)的比較(ng/ml，±s)Tab.3 Platelet-associated parameters in the serum between each group (ng/ml, ±s)

5-HT.5-hydroxytryptamine; PAF.Platelet activating factor; Epi.Epinephrine; (1)P<0.05 compared with plain group; (2)P<0.05 compared with acute high altitude exposure group

Short-term acclimation group (n=122)5-HT 95.0±39.5 84.6±34.4 111.9±20.4(2)PAF 9.4±1.7 8.1±1.3(1) 9.7±1.9(2)Epi 54.2±22.3 43.4±19.1(1) 34.4±19.7(1)(2)Item Plain group (n=193)Acute high altitude exposure group (n=147)

表4 血小板主要參數(shù)的相關(guān)性分析Tab.4 Pearson correlation of platelet parameters

3 討 論

本研究對平原、急性高原暴露及急性高原暴露后短期習(xí)服的人群的血常規(guī)主要指標(biāo)、血小板功能相關(guān)血清學(xué)指標(biāo)及生理學(xué)參數(shù)進(jìn)行對比，并行血小板主要參數(shù)與SpO2及血小板相關(guān)功能指標(biāo)的相關(guān)性分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，急性高原暴露導(dǎo)致血常規(guī)主要指標(biāo)PLT、PDW、PCT、WBC降低，MPV升高，短期習(xí)服后PLT、PDW、PCT、WBC較急性暴露有所升高，MPV有所下降，均趨于接近平原水平，但WBC、PLT、PDW、PCT與平原水平仍有差異；急性高原暴露導(dǎo)致HGB、RBC升高，短期習(xí)服后HGB、RBC進(jìn)一步升高。其次，急性高原暴露導(dǎo)致血小板功能相關(guān)血清學(xué)指標(biāo)PAF、Epi下降，短期習(xí)服后PAF又上升至平原水平，Epi進(jìn)一步下降；急性高原暴露及短期習(xí)服后5-HT無明顯改變。此外，在生理學(xué)參數(shù)的比較上，急性高原暴露可導(dǎo)致人體SBP及DBP升高、HR增快、SpO2降低，短期習(xí)服后SBP及DBP進(jìn)一步升高、HR進(jìn)一步增快、SpO2進(jìn)一步降低。血小板主要參數(shù)與SpO2及血小板相關(guān)功能指標(biāo)的相關(guān)性分析提示PLT、PDW、PCT與SpO2呈正相關(guān)。

關(guān)于平原健康人群進(jìn)入高原后血小板參數(shù)的變化，目前國內(nèi)外的研究結(jié)論不盡相同。有研究提出平原健康人群進(jìn)入高原后PLT、MPV無明顯改 變[17-19]，也有研究認(rèn)為進(jìn)入高原后PLT、MPV較平原升高[20-21]，而更多的研究提出平原健康人群進(jìn)入高原后PLT明顯降低，MPV明顯升高[22-28]。與大部分研究的觀點(diǎn)一致，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，急性高原暴露可導(dǎo)致人體PLT降低、MPV升高。隨著高原進(jìn)駐時(shí)間的延長，進(jìn)駐人群可出現(xiàn)不同程度的習(xí)服。本研究中，短期習(xí)服后PLT、MPV均趨于恢復(fù)平原水平，提示短期習(xí)服后，機(jī)體能夠代償急性高原暴露導(dǎo)致的血小板主要參數(shù)的改變。

血小板參數(shù)的改變可以反映血小板功能的變化。MPV的升高提示血小板處于活化狀態(tài)[29]。體積增大的血小板具有比正常體積血小板在膠原刺激下更易發(fā)生聚合、能產(chǎn)生更多血栓烷A2、表達(dá)更多的糖蛋白Ⅰb及其Ⅱb/Ⅲa受體以及促凝血的表面蛋白、對腺苷二磷酸的反應(yīng)性增強(qiáng)、對前列環(huán)素抑制血小板聚集作用的敏感性降低等特征，這一系列變化使血小板活性增強(qiáng)[30]，因而體積較大的血小板有更強(qiáng)的止血效率[31]。本研究中急性高原暴露導(dǎo)致PLT降低、MPV升高，提示急性高原暴露后，血小板的活性增強(qiáng)。有研究也提出高原暴露或常駐高原導(dǎo)致血小板活性增強(qiáng)，聚集能力增強(qiáng)的觀點(diǎn)[32-33]。短期習(xí)服后，上述改變逐漸減弱，趨于恢復(fù)平原水平，提示短期習(xí)服后增強(qiáng)的血小板活性趨于恢復(fù)正常。限于高原現(xiàn)場研究的局限性，本研究未應(yīng)用血小板功能檢測儀器對血小板進(jìn)行功能檢測，未檢測研究人群血清中的P選擇素、血小板球蛋白、血小板第Ⅳ因子等血小板特異性活化標(biāo)志物的含量，因而對血小板功能變化判斷的準(zhǔn)確性尚有待提高。

血小板活性增強(qiáng)后更易發(fā)生活化反應(yīng)。在病理情況下，血小板受刺激后會發(fā)生黏附、釋放、聚集、收縮等活化反應(yīng)。血小板活化后會釋放貯存于血小板致密顆粒內(nèi)的5-HT、Epi等活化因子，釋放的活化因子又能進(jìn)一步促進(jìn)血小板發(fā)生活化反應(yīng)。5-HT也常作為血小板激活的釋放標(biāo)志物。PAF是迄今發(fā)現(xiàn)的最有效的血小板激活劑，能促進(jìn)血小板發(fā)生變形、聚集和釋放。本研究中，急性高原暴露后5-HT并無明顯變化，而Epi、PAF明顯降低，同時(shí)血小板主要參數(shù)與5-HT、PAF、Epi無明顯相關(guān)均提示急性高原暴露后機(jī)體并未發(fā)生顯著的血小板聚集、釋放等病理反應(yīng)。

本研究中血小板參數(shù)的相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)PLT與SpO2呈正相關(guān)，提示PLT的改變可能與SpO2降低有關(guān)。Vij等[24]的研究也提出高原低氧環(huán)境是導(dǎo)致血小板減少的主要原因的觀點(diǎn)；邱義穩(wěn)等[33]提出高原低壓低氧環(huán)境引起血紅蛋白攜氧量降低，造成機(jī)體缺氧，機(jī)體代償產(chǎn)生更多的紅細(xì)胞和血紅蛋白，而紅細(xì)胞與血小板的前體細(xì)胞存在競爭關(guān)系，從而導(dǎo)致血小板減少；高建國等提出高原環(huán)境導(dǎo)致HGB、RBC升高，導(dǎo)致血液黏度增高，血小板消耗增加，從而導(dǎo)致血小板減少的觀點(diǎn)[19]，以上研究都提出高原低氧是PLT降低的原因，另外也有Lehmann等[35]的研究提出海拔升高可激活血小板，血小板聚集導(dǎo)致消耗增加，進(jìn)而使PLT降低的觀點(diǎn)。關(guān)于高原暴露后血小板減少的具體機(jī)制還需要進(jìn)一步的研究和證實(shí)。

綜上所述，急性高原暴露引起PLT、PDW、PCT降低，MPV升高，血小板活性增強(qiáng)。PLT、PDW、PCT的改變可能與SpO2降低有關(guān)。短期習(xí)服后，機(jī)體能夠逐漸代償急性高原暴露導(dǎo)致的血小板改變。

雖然本研究并未發(fā)現(xiàn)急性高原暴露后機(jī)體發(fā)生血小板活化后的血清學(xué)指標(biāo)的改變，提示機(jī)體未發(fā)生顯著的血栓形成的病理反應(yīng)，但血栓的形成是一個復(fù)雜的病理生理過程，除了血小板的活化，血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷、血流動力狀態(tài)的改變以及凝血因子的激活也發(fā)揮著必不可少的作用。本研究發(fā)現(xiàn)急性高原暴露導(dǎo)致血小板活性增強(qiáng)，同時(shí)RBC、HGB的升高導(dǎo)致血液黏度增高，加之進(jìn)駐高原人群活動減少、呼吸增加導(dǎo)致脫水[14]等因素，均提示急進(jìn)高原人群是發(fā)生血栓性疾病的危險(xiǎn)人群，但急性高原暴露是否會導(dǎo)致急性血栓形成仍須進(jìn)一步研究和證實(shí)。

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