胡方圓，王九生，楊偉鵬，曹鵬，吳多博，熊林平

血小板抑制劑在急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)的治療中具有重要作用，P2Y12抑制劑加阿司匹林是最為廣泛使用的抗血小板策略[1]。 替卡格雷及氯吡格雷均為口服的、可逆的、可直接作用的腺苷二磷酸受體P2Y12抑制劑[2-3]。心血管死亡、心肌梗死復(fù)發(fā)和中風等是ACS之后常見的惡性心血管事件[4]。一些研究表明，應(yīng)用替卡格雷和氯吡格雷后心血管事件發(fā)生率存在明顯差異，雖然國外已有一些關(guān)于二者心血管事件差異的大型研究，但尚未得出統(tǒng)一結(jié)論。目前我國在氯吡格雷及替卡格雷有效性和安全性比較方面的大規(guī)模人群研究較少，而一項針對亞洲人群的多中心、雙盲、隨機化的大規(guī)模PHILO試驗[5]比較了日本、中國臺灣和韓國的ACS患者使用兩種藥物的有效性及安全性，得出了使用替卡格雷治療的患者主要安全性事件發(fā)生率更高的結(jié)論，與PLATO等大型臨床試驗[6-8]的結(jié)論相矛盾。在心血管死亡發(fā)生率及心肌梗死復(fù)發(fā)率方面，Chen等[9]及Velders等[10]的研究表明，兩種藥物在ACS后心血管死亡發(fā)生率方面無明顯差異，而Cannon等[11]及Wallentin等[2]的研究卻認為替卡格雷與比氯吡格雷具有更低的心血管死亡率，Held等[12]研究認為兩種藥物在ACS后心肌梗死復(fù)發(fā)率方面無明顯差異，而Sahlén等[13]及Yudi等[14]的大規(guī)模研究卻認為與氯吡格雷比較替卡格雷可明顯降低心肌梗死復(fù)發(fā)率。本研究采用Meta分析比較ACS后使用氯吡格雷及替卡格雷兩種藥物的全因死亡率、心血管死亡、心肌梗死復(fù)發(fā)和中風等常見心血管事件的發(fā)生率，旨在為我國ACS人群血小板抑制劑的選擇提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 資料來源 計算機檢索2000年1月－2017年5月中國知網(wǎng)(CNKI)、重慶維普(VIP)、Taylor & Francis平臺、萬方、Cochrane圖書館、SinoMed、EMbase、PubMed數(shù)據(jù)庫。采用的檢索詞為“急性冠脈綜合征”“替卡格雷”“氯吡格雷”“心血管事件”“安全性”“acute coronary syndrome”“ACS”“ticagrelor”“clopidogrel”“cardiovascular event”“safety”等，按“急性冠脈綜合征and替卡格雷and氯吡格雷”and“心血管事件or(/and)安全性”邏輯組合，英文檢索同理，初始結(jié)果剔除重復(fù)文獻后，剩余331篇文獻，經(jīng)人工篩選后，最終納入符合條件的文獻11篇進行Meta分析。

1.2 納入標準 ①國內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于ACS后使用氯吡格雷及替卡格雷安全性比較的文獻；②研究設(shè)計嚴謹，各研究設(shè)計相似或一致；③排除了有可能影響試驗結(jié)果的其他混雜因素作用；④提供了可供分析的完整可靠的數(shù)據(jù)；⑤所納入的隨機對照試驗采用了盲法。

1.3 排除標準 ①綜述類文獻；②動物性實驗；③研究設(shè)計存在明顯缺陷的低質(zhì)量文獻；④未提供所需數(shù)據(jù)。

1.4 文獻質(zhì)量控制 由2名研究人員分別獨立篩選文獻，存在歧義者由第3名研究人員判定是否納入，文獻數(shù)據(jù)的提取由一人獨立完成，并由另一名不參與統(tǒng)計分析的人員核對。采用Review Manager 5.3軟件自帶的Cochrane系統(tǒng)評價手冊進行質(zhì)量評價，并繪制偏倚風險表格，同時采用Jadad量表從“隨機”“盲法”和“退出”三個方面對隨機對照試驗(random controlled trials，RCTs)進行評分。

1.5 指標的選擇 根據(jù)臨床專家的建議及所得到數(shù)據(jù)的真實情況，納入全因死亡率、心血管死亡、心肌梗死復(fù)發(fā)和中風等常見心血管事件發(fā)生率作為合并分析的指標，對于每項指標，采集其相應(yīng)的比值比(odds ratio，OR)、陰性和陽性人數(shù)。

1.6 統(tǒng)計學處理 采用Review Manager 5.3軟件進行Meta分析，得到合并指標OR(95%CI)值。異質(zhì)性檢驗中，P>0.10，I2<50%時，認為異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進行合并分析；P<0.10，I2>50%時，認為異質(zhì)性較大，采用隨機效應(yīng)模型進行合并分析。采用漏斗圖分析文獻發(fā)表偏倚，若左右中心對稱，則認為無發(fā)表偏倚。對于敏感性檢驗，每次刪除1個研究，若結(jié)果未發(fā)生明顯變化，則說明合并研究穩(wěn)定性較好。

2 結(jié) 果

2.1 文獻納入結(jié)果 經(jīng)過人工仔細閱讀篩選，初次檢索從各數(shù)據(jù)庫得到相關(guān)文獻1008篇，去除重復(fù)文獻后得到353篇相關(guān)文獻，初始標題預(yù)覽后去除22篇不合格文獻；剩余的331篇文獻瀏覽摘要后去除不合格文獻263篇，對剩余的68篇文獻進行全文仔細閱讀；全文閱讀后去除綜述、設(shè)計方法不嚴謹及未提供所需數(shù)據(jù)等文獻56篇，最終納入12篇文獻，共86 849例研究對象。文獻詳細篩選過程見篩選流程圖(圖1)。其中納入隨機對照試驗8篇，病例對照研究2篇，隊列研究2篇，納入文獻的基本信息見表1。

2.2 文獻質(zhì)量評價結(jié)果 采用Jadad量表對納入的8篇隨機對照研究進行評分(滿分5分)，結(jié)果得到3分的文獻共4篇，4分文獻3篇，5分文獻1篇。同時進行Cochrane系統(tǒng)評價手冊質(zhì)量評價，結(jié)果見表2。結(jié)合Cochrane系統(tǒng)評價手冊質(zhì)量評價和Jadad量表評分，可認為納入研究的質(zhì)量較高。

2.3 Meta分析結(jié)果

圖1 文獻篩選流程Fig.1 Flow diagram of literature screening

表1 納入研究的特征Tab.1 Characteristics of the included studies

表2 納入文獻質(zhì)量評價Tab.2 Quality assessment of included studies

2.3.1 全因死亡率分析 共納入7個研究[2,9-13,18]，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示存在異質(zhì)性(P<0.00001，I2=95%)，異質(zhì)性相對較高，可能是由于各研究所納入人群基礎(chǔ)特征差異較大，導致各研究的死亡原因差異較大所致，故采用隨機效應(yīng)模型進行合并分析。Meta分析結(jié)果顯示，替卡格雷與氯吡格雷在ACS治療中的全因死亡發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(OR=0.76，95%CI 0.53～1.08，圖2)。

2.3.2 心血管死亡發(fā)生率分析 共納入7個研 究[2,9-12,15,19]，異質(zhì)性檢驗P=0.27，I2=21%，采用固定效應(yīng)模型進行合并分析。Meta分析結(jié)果顯示，與氯吡格雷比較，替卡格雷可明顯降低ACS患者的心血管死亡發(fā)生率(OR=0.80，95%CI 0.72～0.89，圖3)。

圖2 全因死亡率合并森林圖Fig.2 Forest plot of all-cause death

圖3 心血管死亡發(fā)生率合并森林圖Fig.3 Forest plot of cardiovascular death

2.3.3 心肌梗死復(fù)發(fā)率分析 共納入11個研 究[2,9-13,15-19]，異質(zhì)性檢驗P<0.00001，I2=83%，采用隨機效應(yīng)模型進行合并分析。Meta分析結(jié)果顯示，在ACS治療中，相對于氯吡格雷，替卡格雷可明顯降低心肌梗死復(fù)發(fā)率(OR=0.78，95%CI 0.61～0.99，圖4)。

圖4 心肌梗死復(fù)發(fā)率合并森林圖Fig.4 Forest plot of myocardial infarction

2.3.4 中風發(fā)生率分析 共納入9個研究[2,9-13,15,18-19]， 異質(zhì)性檢驗P<0.00001，I2=87%，采用隨機效應(yīng)模型進行合并分析。Meta分析結(jié)果顯示，在ACS治療中，替卡格雷與氯吡格雷中風發(fā)生率無明顯差異(OR=0.89，95%CI 0.54～1.46，圖5)。對中風發(fā)生率進行亞組分析，結(jié)果顯示兩種藥物的中風發(fā)生率差異仍然無統(tǒng)計學意義(OR=1.11，95%CI 0.91～1.35)。

2.3.5 出血發(fā)生率分析 共納入5個研究[2,5,9-10,19]，異質(zhì)性檢驗P=0.07，I2=54%，采用隨機效應(yīng)模型進行合并分析。Meta分析結(jié)果顯示，在ACS患者治療中，氯吡格雷的出血發(fā)生率明顯低于替卡格雷(OR=1.13，95%CI 1.03～1.22，圖6)。以是否進行冠狀動脈搭橋術(shù)為依據(jù)對出血發(fā)生率進行亞組分析，結(jié)果顯示，在行冠狀動脈搭橋術(shù)的ACS患者中，替卡格雷的出血發(fā)生率明顯低于氯吡格雷(OR=0.87，95%CI 0.78～0.99)，而在未行冠狀動脈搭橋術(shù)的ACS患者中，氯吡格雷的出血發(fā)生率明顯低于替卡格雷(OR=1.29，95%CI 1.15～1.46)，而兩種藥物的總出血發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(OR=1.07，95%CI 0.98～1.16，圖7)。

圖5 中風發(fā)生率合并森林圖Fig.5 Forest plot of the relapse rate of stroke

圖6 出血發(fā)生率合并森林圖Fig.6 Forest plot of bleeding events

圖7 出血發(fā)生率亞組分析合并森林圖Fig.7 Forest plot of subgroup analysis of bleeding events

2.4 發(fā)表偏倚分析 采用漏斗圖進行發(fā)表偏倚檢驗，由于篇幅有限，各指標森林圖不詳細列出，僅以心血管死亡率為例(圖8)，各研究所代表的點呈左右中心對稱，認為不存在發(fā)表偏倚，其他指標所對應(yīng)的漏斗圖也顯示不存在發(fā)表偏倚。

2.5 敏感性分析 對各指標進行合并研究，首先按照研究類型進行分類，然后對每一類別文章分別進行敏感性分析，每次刪除1個研究，結(jié)果均未發(fā)生明顯變化，故認為各合并研究的穩(wěn)定性較好。

3 討 論

抗血小板治療是ACS治療的重要組成部分，P2Y12抑制劑加阿司匹林是最為廣泛使用的抗血小板策略[1]，歐洲心臟病學會最新指南也建議ACS患者使用新型P2Y12抑制劑替卡格雷和普拉格雷聯(lián)合阿司匹林，但是強調(diào)在新藥不可用或禁忌時應(yīng)使用氯吡格雷[20-21]，并指出雙重抗血小板治療對于所有接受PCI治療的ACS患者是非常有效的[22]。國外大規(guī)模研究表明，與氯吡格雷相比，替卡格雷可降低ACS后不良心血管事件的風險[23]，然而另一些研究卻得出了完全相反的結(jié)論[5]。我國目前在氯吡格雷與替卡格雷安全性方面的研究依舊較少，難以形成符合我國人群的治療規(guī)范，臨床治療多參照國外少數(shù)大樣本量研究(如PLATO研究)的結(jié)論，無規(guī)范統(tǒng)一的指導意見。本研究采用Meta分析的方法，共納入12個研究，合計86 849例研究對象，旨在通過對比兩種藥物的安全性，為我國臨床指南的建立提供參考意見。結(jié)果表明，與氯吡格雷相比，替卡格雷可明顯降低心血管死亡發(fā)生率(OR=0.80，95%CI 0.72～0.89)和心肌梗死發(fā)生率(OR=0.78，95%CI 0.61～0.99)，但兩種藥物在中風發(fā)生率(OR=0.89，95%CI 0.54～1.46)及全因死亡率(OR=0.76，95%CI 0.53～1.08)方面差異無統(tǒng)計學意義。與氯吡格雷相比，替卡格雷有更快更強的抗血小板活性及更低的患者間變異性[24]，且可參與藥物多效性的內(nèi)皮細胞(EPC)再生[25]，都可能是其降低心血管死亡發(fā)生率和中風復(fù)發(fā)率的重要原因，其他潛在原因需要后續(xù)研究來進一步揭示。

圖8 心血管死亡率合并漏斗圖Fig.8 Funnel plot of cardiovascular death

本研究尚有許多不足之處：所研究問題比較新穎，可納入的研究太少，同時相關(guān)藥企未發(fā)表的研究數(shù)據(jù)也無法獲得，導致樣本量相對較少；各研究間研究對象例數(shù)差異太大，大樣本量人群在合并研究中所占比例未得到有效平衡；針對亞洲人群的研究較少，無法得出針對我國人群的指導性結(jié)論，須納入后續(xù)研究進一步探索。

綜上所述，替卡格雷相對于氯吡格雷可明顯降低ACS患者心血管死亡發(fā)生率和心肌梗死發(fā)生率，與國外一些大規(guī)模人群的研究結(jié)論相似。值得注意的是，替卡格雷在ACS治療中并無絕對優(yōu)勢。Storey等[26]研究發(fā)現(xiàn)，使用替卡格雷時可能有呼吸困難癥狀；Serebruany等[27]的研究表明，在ACS后腎衰竭患者的治療中，替卡格雷相對于氯吡格雷可明顯升高肌酐和尿酸水平，發(fā)生嚴重不良反應(yīng)事件；De Servi等[28]研究發(fā)現(xiàn)，與氯吡格雷相比，替卡格雷的優(yōu)勢在年輕人中表現(xiàn)更為明顯。因而對于氯吡格雷與替卡格雷的選擇，要從患者的本身情況出發(fā)，同時要開展關(guān)于亞洲人群特別是中國人群的多中心研究，形成氯吡格雷與替卡格雷等血小板抑制劑在亞洲人群中的應(yīng)用指南。

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