牛紅霞，吉昂

由糖尿病引起的視網(wǎng)膜增厚、由黃斑區(qū)視網(wǎng)膜內液體積聚導致的黃斑水腫稱為糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)[1]。DME可發(fā)生在糖尿病視網(wǎng)膜病變的任何時期，是患者視力下降的主要原因。長期持續(xù)的DME可導致永久性黃斑變性甚至黃斑裂孔[2]，導致不可逆轉的視力喪失。糖尿病視網(wǎng)膜病變增殖期常須行全視網(wǎng)膜光凝治療，更加重患者黃斑水腫的程度[3]，導致視力進一步下降。近年來，臨床采用抗新生血管因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)治療DME取得了較好療效[4-5]，已成為除視網(wǎng)膜光凝外的另一主要治療手段?？蛋匚髌?conbercept，朗沐)是我國自主研發(fā)的抗VEGF藥物，臨床使用時間較短，本研究對DME患眼行康柏西普玻璃體腔注射聯(lián)合或不聯(lián)合黃斑格柵狀光凝的療效進行觀察。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年7月－2017年7月在北京市海淀醫(yī)院眼科治療的糖尿病黃斑水腫45例(45眼)。

1.2 納入及排除標準 納入標準：①2型糖尿病患者，全身情況良好；②單眼發(fā)??；③最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)為0.1～0.5； ④光學相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)檢查顯示黃斑中心厚度(central macular thickness，CMT)增厚，黃斑水腫，但無其他導致水腫的血管病或變性疾病；⑤無視網(wǎng)膜靜脈阻塞、青光眼等病史；⑥未進行任何眼底治療。排除標準：①接受過眼底激光、球內注射或其他眼科手術；②有其他引起黃斑水腫的疾?。虎蹮晒馑匮鄣籽茉煊?fluorescein fundus angiography，F(xiàn)FA)顯示明顯黃斑區(qū)毛細血管無灌注或黃斑拱環(huán)擴大；④屈光介質混濁影響眼底觀察和治療；⑤嚴重全身疾病的患者。

1.3 分組及處理 將入選患者根據(jù)有無黃斑格柵狀光凝分為治療組(n=22)和對照組(n=23)。治療組男15例，女7例，年齡54.5±12.5(25～68)歲；將最佳矯正視力(BCVA)轉換為最小分辨角(minimal angle resolution，MAR)的對數(shù)視力(logMAR)，logMAR=0.75±0.32；CMT為452.03±86.23μm。先行玻璃體注射康柏西普，1周后行標準的黃斑區(qū)格柵狀光凝。對照組男15例，女8例，年齡52.8±14.0(42～68)歲，logMAR=0.74±0.29，CMT為450.80±90.08μm，單純行康柏西普玻璃體腔內注射。兩組患者性別、年齡、BCVA、CMT比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。

1.4 方法 所有玻璃體腔注射均由同一醫(yī)師完成。操作在眼科手術室按無菌手術進行。術前裂隙燈檢查排除眼急性炎癥。術前3d局部使用左氧氟沙星眼液，4次/d。術前30min采用0.5%托吡卡胺充分擴張瞳孔，1%奧布卡因眼液滴眼3次，5%聚維酮碘消毒眼周、眼瞼及瞼緣，沖洗結膜囊，上開瞼器，以29G針于顳下方距角膜緣4mm處，向玻璃體腔內垂直進針，注射0.5mg/0.05ml康柏西普眼內注射液。前房穿刺放少量房水，術后典必殊眼膏點眼，無菌眼墊覆蓋。術后24h去除眼墊，左氧氟沙星眼藥水點眼7d，4次/d。

聯(lián)合視網(wǎng)膜光凝組為玻璃體腔注射康柏西普1周后，由同一醫(yī)師完成視網(wǎng)膜光凝。在FFA指導下，采用532nm氬綠激光行黃斑格柵樣光凝、黃斑局灶光凝或聯(lián)合全視網(wǎng)膜光凝。黃斑格柵樣光凝及黃斑局灶光凝凝光斑直徑200μm，曝光時間0.2s，光斑間距1個光斑，1次完成；全視網(wǎng)膜光凝凝光斑直徑300μm，曝光時間0.3s，光斑間距1個光斑，2－3級光斑反應，分3～4次完成。對照組僅行玻璃體腔康柏西普注射。

1.5 觀察指標 所有患者隨訪1年，分別常規(guī)記錄1、3、6、12個月的視力、BCVA、眼壓，并進行裂隙燈顯微鏡、眼底、OCT、FFA檢查，記錄每次隨診的BCVA、CMT以及是否伴有并發(fā)癥。

1.6 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料采用±s表示，兩組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

治療前兩組BCVA和CMT差異無統(tǒng)計學意(P>0.05)。與治療前比較，治療后各時間點兩組BCVA均明顯提高，CMT明顯下降，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，表1)。兩組患眼之間治療后不同時間點平均BCVA和CMT值比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05，表1)。

治療組患眼玻璃體腔注射次數(shù)2.20±0.41次，其中6只眼注射2次。對照組患眼玻璃體腔注射次數(shù)3.23±1.04次，其中15眼接受3～4次。對照組玻璃體腔再注射次數(shù)多于治療組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。

治療過程中，所有患眼均未出現(xiàn)眼內炎、虹膜新生血管、視網(wǎng)膜脫離等與藥物和治療相關的并發(fā)癥。經1、3、6及12個月FFA檢查，所有患眼視網(wǎng)膜均未見新增無灌注區(qū)和新生血管，病變未擴大。

表1 兩組DME患者治療前后BCVA及CMT比較(±s)Tab.1 Comparison of DME patients with BCVA and CMT between two groups (±s)

表1 兩組DME患者治療前后BCVA及CMT比較(±s)Tab.1 Comparison of DME patients with BCVA and CMT between two groups (±s)

DME.Diabetic macular edema; BCVA.Best corrected visual acuity; CMT.Central macular thickness; MAR.Minimal angel resolution; (1)P<0.05, (2)P<0.01 compared with before treatment

12 Therapy group (n=22)BCVA (logMAR) 0.75±0.32 0.44±0.09(1) 0.43±0.13(2) 0.43±0.06(1) 0.41±0.07(1)CMT (μm) 452.03±86.23 273.53±103.36(2) 275.21±92.14(1) 274.65±92.21(2) 270.03±96.23(2)Control group (n=23)BCVA (logMAR) 0.74±0.29 0.41±0.10(2) 0.40±0.05(1) 0.39±0.05(1) 0.40±0.04(1)CMT (μm) 450.80±90.08 289.54±104.23(1) 300.36±98.48(1) 298.88±93.31(1) 303.80±90.08(2)Group Before treatment After treatment (month)1 3 6

3 討 論

糖尿病是一種慢性高血糖癥，其特征是微循環(huán)障礙、微血管瘤形成及微血管基底膜增厚[6]。長期持續(xù)的高血糖可導致心、腦、腎、神經、眼、血管等組織的慢性損害和功能障礙，其中糖尿病性視網(wǎng)膜病變主要由微血管改變引起[7]。在歐美等發(fā)達國家，糖尿病性視網(wǎng)膜病變年增長率達12%，而且是20～74歲年齡段致盲的主要病因之一[8]。DME通常由血管通透性增加、血-視網(wǎng)膜屏障破壞、視網(wǎng)膜內或視網(wǎng)膜下液異常聚集，引起黃斑區(qū)視網(wǎng)膜增厚或硬性滲出。該病發(fā)展比較緩慢，多數(shù)患者常常因為缺乏正確認識，延誤最佳治療時機，導致視力不可逆的損害[9]。

傳統(tǒng)認為高血糖導致毛細血管周細胞選擇性丟失，微血管瘤形成，緊密連接的完整性破壞，血-視網(wǎng)膜屏障功能障礙，繼發(fā)DME而導致患者視力下降，其中氧化應激損傷，VEGF釋放及炎癥發(fā)揮了重要作用。對于DME而言，抗VEGF治療已成為除視網(wǎng)膜光凝外的另一主要治療手段。

抗VEGF藥物如貝伐單抗、雷珠單抗、阿柏西普、康柏西普等，均被證明在治療DME方面比單純局部病灶或格柵激光治療更為有效；目前臨床中一些關于抗VEGF藥物的隨機、雙盲、對照Ⅲ期臨床研究顯示，抗VEGF治療比單純激光治療能更好地促進視力恢復，單用抗VEGF藥物組的平均視力提高字母數(shù)高于對應的單用激光組[10-12]?？蛋匚髌昭塾米⑸湟菏俏覈讉€自主研發(fā)的抗VEGF藥物，康柏西普眼用注射液是一種VEGF受體與人免疫球蛋白Fc段基因重組的融合蛋白，該藥物通過結合血管內皮生長因子VEGF，競爭性抑制VEGF與受體結合并阻止VEGF家族受體的激活，從而抑制內皮細胞增殖和血管新生，達到減輕黃斑水腫的目的。本研究對單純應用抗VEGF藥物與抗VEGF藥物聯(lián)合光凝術對DME的影響進行分析，結果顯示二者均能提高BCVA，減少CME，且兩種治療方法差異無統(tǒng)計學意義，二者均可視為有效治療手段。在觀察過程中，對照組注射次數(shù)多于治療組，結果有臨床意義，由此可見如果選擇單純抗VEGF治療需要接受更多的治療次數(shù)。

然而，激光光凝作為有創(chuàng)性治療，患眼經治療后常伴有視野缺損、對比敏感度下降，甚至視力損傷等變化，因此對視覺功能的恢復具有一定影響。同時激光光凝瘢痕的形成需要一定時間，對CME的控制有一個時間過程。

雖然抗VEGF治療DME取得了較好效果，但抗VEGF治療需要多次重復注射，反復玻璃體腔藥物注射會增加出血、感染等注射相關并發(fā)癥發(fā)生的概率；抗VEGF藥物費用昂貴，多次治療會給患者帶來較重的經濟負擔；長期抑制VEGF表達可能導致視網(wǎng)膜萎縮、黃斑缺血等并發(fā)癥，造成視力進一步損傷；此外，所有抗VEGF的臨床研究均排除了合并心血管疾病的患者，多次重復抗VEGF治療可增加出現(xiàn)腦血管意外及死亡的風險。因此，抗VEGF治療和應用范圍也具有一定的局限性[13]。

綜上所述，使用VEGF藥物并通過玻璃體腔注射給藥的方式治療DME是一種較理想的治療方法，具有一定的安全性與可靠性，但臨床中仍須結合患者全身及經濟情況多方面綜合選擇治療方式。本研究歷經1年隨訪，后續(xù)病程發(fā)展及療效還須進一步觀察。為更進一步觀察抗VEGF藥物對DME患者的療效，可以考慮擴大樣本量、設立對照組等方式，使研究結果更準確可靠。

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