田麗梅，茆海豐，劉善善，金丹婷

(連云港市第一人民醫(yī)院, 江蘇 連云港 222002)

碳青霉烯類抗生素是治療腸桿菌特別是產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶和高產(chǎn)AmpC酶腸桿菌科細(xì)菌感染的少數(shù)幾類有效藥物之一，但隨著碳青霉烯類藥物的廣泛應(yīng)用，腸桿菌科細(xì)菌對(duì)碳青霉烯類抗生素的耐藥性也逐漸增加，耐碳青霉烯類腸桿菌的檢出率持續(xù)增加，以往主要以耐碳青霉烯類抗菌藥物的肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌為主[1-2]，近年來(lái)，耐碳青霉烯類黏質(zhì)沙雷菌也檢出較多，且檢出率呈逐年增加的趨勢(shì)[3-5]。對(duì)耐碳青霉烯類黏質(zhì)沙雷菌感染的治療，可供選擇的抗菌藥物十分有限，給臨床治療帶來(lái)嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。因此，探討其感染和定植的危險(xiǎn)因素，針對(duì)性采取預(yù)防控制措施就顯得非常重要。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2014年1月—2016年12月連云港市第一人民醫(yī)院送檢標(biāo)本中分離出黏質(zhì)沙雷菌的患者為研究對(duì)象。分離出耐碳青霉烯類黏質(zhì)沙雷菌的患者為病例組，分離出碳青霉烯類敏感黏質(zhì)沙雷菌的患者為對(duì)照組。

1.2 研究方法 回顧性調(diào)查病例組和對(duì)照組患者的病歷資料，調(diào)查內(nèi)容包括：性別、年齡(是否>65歲)、血清清蛋白水平(是否<35 g/L)、基礎(chǔ)疾病，參照有關(guān)研究[6]收集黏質(zhì)沙雷菌培養(yǎng)陽(yáng)性前(≤30 d)的侵入性治療操作(氣管插管或切開(kāi)、留置導(dǎo)尿管、血管內(nèi)置管)情況、是否曾入住重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)，以及細(xì)菌分離前兩周內(nèi)抗菌藥物(第三、四代頭孢菌素類、碳青霉烯類、含酶抑制復(fù)合制劑類和氟喹諾酮類)使用情況等臨床資料。

1.3 細(xì)菌鑒定與藥敏試驗(yàn) 黏質(zhì)沙雷菌分離培養(yǎng)、鑒定和藥敏試驗(yàn)由臨床微生物實(shí)驗(yàn)室完成，藥敏結(jié)果判斷參照美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)(CLSI)2016年推薦標(biāo)準(zhǔn)。按照美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心(CDC)的定義將對(duì)檢測(cè)的三種碳青霉烯類藥物(厄他培南、亞胺培南和美羅培南)中任一種耐藥定義為耐碳青霉烯類黏質(zhì)沙雷菌。藥敏試驗(yàn)質(zhì)控菌株為大腸埃希菌ATCC 25922、銅綠假單胞菌ATCC 27853。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析 應(yīng)用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 22.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，采用χ2檢驗(yàn)或Fisher’s確切概率法進(jìn)行單因素分析，并采用logistic回歸模型進(jìn)行多因素分析，以P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 耐碳青霉烯類黏質(zhì)沙雷菌檢出情況 共有120例患者分離出黏質(zhì)沙雷菌。其中分離出耐碳青霉烯類黏質(zhì)沙雷菌的38例患者為病例組，另82例分離出碳青霉烯類敏感黏質(zhì)沙雷菌的患者為對(duì)照組。病例組菌株檢出年份分別為：2014年15株，2015年16株，2017年7株。38株耐碳青霉烯類黏質(zhì)沙雷菌中32株分離自痰，占84.2%；82株碳青霉烯類敏感黏質(zhì)沙雷菌中61株分離自痰，占74.4%。見(jiàn)表1。

表1120株黏質(zhì)沙雷菌標(biāo)本來(lái)源[株(%)]

Table1Specimen sources of 120 strains ofS.marcescens(No. of isolates[%])

標(biāo)本碳青霉烯類耐藥株碳青霉烯類敏感株痰32(84．2)61(74．4)膿液3(7．9)8(9．8)血2(5．3)6(7．3)尿1(2．6)5(6．1)腹腔積液0(0．0)2(2．4)合計(jì)38(100．0)82(100．0)

2.2 耐碳青霉烯類黏質(zhì)沙雷菌感染與定植的單因素分析 研究表明，患者有低蛋白血癥、呼吸衰竭、接受氣管插管或切開(kāi)和血管內(nèi)置管、兩周內(nèi)碳青霉烯和氟喹諾酮類抗菌藥物使用史和ICU入住史是耐碳青霉烯類黏質(zhì)沙雷菌感染與定植的危險(xiǎn)因素(均P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 耐碳青霉烯類黏質(zhì)沙雷菌感染與定植患者影響因素分析

2.3 耐碳青霉烯類黏質(zhì)沙雷菌感染與定植多因素logistic回歸分析 多因素分析結(jié)果表明，低蛋白血癥和兩周內(nèi)使用過(guò)碳青霉烯類抗生素是耐碳青霉烯類黏質(zhì)沙雷菌感染與定植的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3耐碳青霉烯類黏質(zhì)沙雷菌感染與定植的多因素logistic回歸分析

Table3Multivariate logistic regression analysis on infection and colonization with CRSM

因素OR95%CIP低蛋白血癥(<35g/L)4．421．39-13．980．011呼吸衰竭1．3530．399-4．5860．627氣管插管或切開(kāi)1．9100．364-10．0250．444血管內(nèi)置管1．2460．349-4．4450．734碳青霉烯類藥物使用史4．3181．307-14．2660．016氟喹諾酮類藥物使用史3．2860．494-21．8450．218入住ICU史1．0680．219-5．2200．935

3 討論

黏質(zhì)沙雷菌在自然界廣泛分布于土壤、水源、植物表面，也存在于健康人的皮膚、腸道和呼吸道中，以往認(rèn)為黏質(zhì)沙雷菌是無(wú)害的環(huán)境污染菌，但近年來(lái)該菌在臨床標(biāo)本中的檢出率不斷升高，已成為一種重要的條件致病菌。目前已證實(shí)該菌可導(dǎo)致除腸道外的各種感染，包括各種與醫(yī)療活動(dòng)相關(guān)的醫(yī)院感染。近年的耐藥分析表明黏質(zhì)沙雷菌對(duì)碳青霉烯類抗生素的耐藥率逐年上升，已成為臨床關(guān)注的重點(diǎn)[4, 7]。研究[7-10]表明，黏質(zhì)沙雷菌對(duì)碳青霉烯類抗生素的耐藥機(jī)制和其他耐碳青霉烯類腸桿菌的機(jī)制相似，產(chǎn)碳青霉烯酶主要以KPC酶為主的A類酶，兼有其他酶型，同時(shí)也有膜孔蛋白缺失和外排泵高表達(dá)機(jī)制的存在。耐碳青霉烯類黏質(zhì)沙雷菌往往對(duì)臨床常見(jiàn)的抗菌藥物廣泛耐藥，且研究[11]表明，碳青霉烯類耐藥的黏質(zhì)沙雷菌往往對(duì)多粘菌素天然耐藥，因此，可供碳青霉烯類耐藥黏質(zhì)沙雷菌感染治療的抗菌藥物十分有限。

本次調(diào)查的38株耐碳青霉烯類黏質(zhì)沙雷菌絕大部分來(lái)自于痰，與相關(guān)研究結(jié)果一致[12-14]。雖然目前對(duì)于痰標(biāo)本中的分離菌為感染還是定植暫無(wú)很好的判斷標(biāo)準(zhǔn)，但細(xì)菌定植是發(fā)生醫(yī)院感染的先決條件，尤其是多重耐藥菌定植，定植率越高，發(fā)生感染的風(fēng)險(xiǎn)越大[15]。單因素分析表明，患者有低蛋白血癥、呼吸衰竭、接受氣管切開(kāi)和血管內(nèi)置管、兩周內(nèi)碳青霉烯和氟喹諾酮類抗菌藥物使用史、入住ICU史等因素與耐碳青霉烯類黏質(zhì)沙雷菌的感染與定植有關(guān)。多因素logistic 回歸分析顯示，患者兩周內(nèi)使用過(guò)碳青霉烯類抗生素和低蛋白血癥是耐碳青霉烯類黏質(zhì)沙雷菌感染與定植的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。細(xì)菌對(duì)抗菌藥物耐藥實(shí)際上是抗菌藥物的選擇性壓力篩選結(jié)果，研究[16-17]顯示，腸桿菌科細(xì)菌對(duì)碳青霉烯類抗生素耐藥與既往碳青霉烯類抗生素的暴露存在聯(lián)系。本次研究表明，兩周內(nèi)使用過(guò)碳青霉烯類抗生素是耐碳青霉烯類黏質(zhì)沙雷菌感染與定植的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示在臨床感染治療過(guò)程中應(yīng)及時(shí)送檢微生物標(biāo)本，根椐藥敏結(jié)果合理使用抗菌藥物，做好碳青霉烯類抗生素使用的評(píng)估和管理，盡可能減少碳青霉烯類抗生素的不合理使用；同時(shí)建立微生物室與臨床溝通機(jī)制，對(duì)于耐碳青霉烯類菌株的檢出應(yīng)及時(shí)反饋至臨床科室，從而有效減少碳青霉烯類藥物的濫用。低蛋白血癥可引起血漿膠體滲透壓下降，使大量液體潴留于細(xì)胞間隙，有效循環(huán)血量減少，導(dǎo)致器官灌注不足；此外，血清清蛋白下降可致機(jī)體合成各種抗體的酶減少，酶活性降低，從而使機(jī)體免疫力下降，感染機(jī)會(huì)增加[18]。低蛋白血癥時(shí)也會(huì)造成使用厄他培南等藥物的患者游離血藥濃度(T>MIC值小于40%)不能維持在有效血藥濃度內(nèi)，使存在于耐藥突變窗內(nèi)的敏感菌發(fā)生耐藥[19]。因此，加強(qiáng)重癥感染患者營(yíng)養(yǎng)、控制患者血清清蛋白水平、增強(qiáng)患者自身免疫力、碳青霉烯類藥物治療過(guò)程中根椐血漿蛋白水平優(yōu)化治療方案對(duì)于預(yù)防耐碳青霉烯類黏質(zhì)沙雷菌的感染與定植和防止敏感菌的耐藥突變有重要作用。

本研究的不足之處：收集的菌株分離病例相對(duì)較少，且來(lái)自于同一所醫(yī)院；納入分析的因素也不夠全面；而且僅選取了碳青霉烯類敏感黏質(zhì)沙雷菌分離病例作為對(duì)照，未納入其他陰性桿菌的分離病例作為對(duì)照。

總之，耐碳青霉烯類黏質(zhì)沙雷菌的檢出數(shù)量呈持續(xù)攀升態(tài)勢(shì)，無(wú)論定植還是感染與否均對(duì)患者構(gòu)成威脅，由于缺乏有效的治療手段，分析其感染與定植的危險(xiǎn)因素，以提高臨床對(duì)其感染與定植的認(rèn)識(shí)，通過(guò)一系列措施進(jìn)行有效干預(yù)減少其感染與定植的發(fā)生十分重要。

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