王 婧，陳麗萌

中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院腎內(nèi)科，北京 100730

ActaAcadMedSin，2018,40(2)：268-278

原發(fā)干燥綜合征是一種慢性炎癥性自身免疫性疾病[1]，其病理基礎(chǔ)是自身免疫性上皮炎，表現(xiàn)為導管周圍的灶性淋巴細胞浸潤，主要累及唾液腺、淚腺等外分泌腺體，也可導致腎小管、肺細支氣管和肝臟小膽管等內(nèi)臟上皮組織炎癥損傷[2]。腎臟是干燥綜合征的重要靶器官之一，腎臟損害呈現(xiàn)非特異性，腎小管間質(zhì)和腎小球均可受累[3- 4]。本文主要綜述近年原發(fā)干燥綜合征腎臟損害臨床病理特點及治療的進展。

原發(fā)干燥綜合征腎臟受累的概況

干燥綜合征腎臟受累發(fā)生率差異較大，文獻報道在0.3%～33.5%[5- 16]，而且具有較顯著的地區(qū)差異(表1)[5- 23]。根據(jù)美國Mayo診所的資料，1967至2007年診斷原發(fā)干燥綜合征患者7276例，其中24例因顯著腎臟受累接受腎穿刺活檢，僅占0.3%[11]。大多數(shù)歐洲的資料提示其發(fā)生率為5%～14%[6- 10，15- 17]，干燥綜合征腎損害以小管間質(zhì)受累為主，大多起病隱匿，部分患者早期臨床癥狀不明顯。在前瞻性研究中，通過腎小管功能實驗能篩查出更多早期亞臨床患者，腎損害發(fā)生率較回顧性研究高[3]。Gouels等[15]將有臨床意義的腎臟損害定義為：禁水試驗后尿比重<1.010且尿pH>7，持續(xù)半年以上，伴或不伴低鉀；腎結(jié)石或腎鈣化；除外其他原因的Fanconi綜合征；血肌酐>1.6 mg/dl或肌酐清除率<50 ml/(min·1.73 m2)；尿蛋白>0.5 g/24 h，持續(xù)3個月以上；活動性尿沉渣(>10紅細胞/高倍視野或紅細胞管型)；腎活檢證實為腎小球腎炎和/或間質(zhì)性腎炎；其回顧性研究中715例患者的腎損害發(fā)生率為4.9%。Both等[20]隨機選取57例原發(fā)干燥綜合征患者進行氯化銨負荷實驗，發(fā)現(xiàn)完全遠端腎小管酸中毒(血碳酸氫根<21 mmol/L，血陰離子間隙正常，伴有尿陰離子間隙陽性和尿酸化功能不全，并且除外藥物、高鈣血癥等其他原因)比例僅5%，但不完全遠端腎小管酸中毒(血碳酸氫根正常，氯化銨負荷試驗陽性)的比例則高達25%。

而在住院患者中，因為住院的選擇性偏倚，腎臟受累的比例明顯升高，北京協(xié)和醫(yī)院Lin等[12]2010年報道1985至2006年住院患者中，臨床診斷為原發(fā)干燥綜合征腎臟受累的患者比例高達33.5%(192/573)，其中行腎穿刺活檢的患者64例，占11.2%。另有研究顯示，1993至2015年2770例原發(fā)干燥綜合征住院患者中，臨床表現(xiàn)為腎臟明顯受累的患者比例降低21.0%(583/2770)，接受腎穿刺活檢的比例為5.7%[24]。過去10年收治患者增加，腎穿刺活檢指征的變化可能是重要的原因之一。同時，住院患者腎損害的發(fā)生率與所住科室有密切關(guān)系，但這在各項研究中都少有涉及，可能帶來偏倚。

干燥綜合征腎小管間質(zhì)損害

干燥綜合征腎臟受累以腎小管間質(zhì)為主，因干燥綜合征腎臟嚴重受累而接受腎穿刺活檢患者中，間質(zhì)受累比例最高的是上海瑞金醫(yī)院，達到80.5%[25]，其次是美國梅奧診所，為71.0%[11]，而北京協(xié)和醫(yī)院2010年報道的比例為33.0%[12]，筆者最新的研究為41.8%[24]?；颊吣I臟病理表現(xiàn)為腎間質(zhì)單核細胞、T/B淋巴細胞和漿細胞的灶性浸潤，伴有不同程度腎小管萎縮和腎間質(zhì)纖維化[8]。大多數(shù)患者起病隱匿、進展緩慢，逐漸出現(xiàn)腎功能損傷甚至終末期腎病[11，15]，但也有少數(shù)病例以急性間質(zhì)性腎炎起病[11，26- 27]。隨著病情進展，多出現(xiàn)小分子蛋白尿、腎小管酸中毒和電解質(zhì)紊亂，根據(jù)腎小管受累部位不同，分為遠端、近端小管和集合管受累，此外，臨床上也常表現(xiàn)為多部位同時受累，如混合性腎小管酸中毒。

遠端腎小管酸中毒干燥綜合征導致的腎小管酸中毒以遠端腎小管酸中毒(distal renal tubule acidosis，dRTA)更為多見[11，15，28]。dRTA的病因是腎皮質(zhì)集合管α閏細胞分泌H+功能障礙，酸化尿液能力降低。集合管主細胞的ENaC重吸收管腔中Na+，使得膜外呈負電位，在電位差驅(qū)動下，與之相鄰的α閏細胞內(nèi)Ⅱ型碳酸酐酶解離出游離H+，并通過管腔側(cè)質(zhì)子泵泵出。根據(jù)病變程度可以將dRTA分為完全型和不完全型兩類[28- 29]。完全型dRTA表現(xiàn)為陰離子間隙正常的代謝性酸中毒，尿液pH>5.3；不完全型dRTA的患者血碳酸氫根水平正常，但在酸負荷條件下仍不能有效酸化尿液[30]。臨床上通常用氯化銨負荷實驗[31]或呋塞米-氟氫可的松實驗[32]診斷不完全型dRTA。dRTA的臨床表現(xiàn)主要包括代謝性酸中毒、低鉀血癥、骨質(zhì)疏松和骨鈣質(zhì)沉著誘發(fā)的腎鈣化和腎結(jié)石形成等。幾項前瞻性研究提示干燥綜合征患者發(fā)生dRTA的比例在5%～23%[6，8，19]，大多數(shù)表現(xiàn)隱匿，僅為實驗室檢查結(jié)果異常，但也有少數(shù)臨床癥狀明顯，出現(xiàn)肌無力[33]、周期性軟癱[34]和骨軟化癥[35]。干燥綜合征發(fā)生dRTA的影響因素還不明確。1999年，一項對78例原發(fā)干燥綜合征患者的橫斷面研究顯示發(fā)生合并dRTA組病程更長，血β2微球蛋白水平高，出現(xiàn)蛋白尿和高血壓的比例較高[36]；而一項近期研究則提示發(fā)生dRTA的患者中血清抗La抗體/B型干燥綜合征抗體陽性的比例更高[20]。

也有干燥綜合征導致繼發(fā)性Gitelman綜合征的報道。Gitelman綜合征是常染色體隱性遺傳病，由SLC12A3基因突變導致其編碼的遠曲腎小管上鈉氯協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白(Na-Cl cotransporter，NCC)失活，導致腎小管髓袢升支粗段鹽重吸收能力喪失或重度降低，表現(xiàn)為低血鉀、低血鎂、代謝性堿中毒、低尿鈣和腎素-血管緊張素Ⅱ-醛固酮系統(tǒng)活化[20]，但血壓正?；蚱?。繼發(fā)Gitelman綜合征的本質(zhì)是非遺傳性的遠端小管NCC結(jié)構(gòu)和功能異常，目前報道的7例患者中[37- 40]，2例行腎活檢，1例表現(xiàn)為間質(zhì)性腎炎[39]、1例為膜性腎病伴輕度腎小管間質(zhì)損害[38]。免疫組織化學法觀察到腎組織NCC表達下降，從外周血提取DNA進行遺傳分析提示無SLC12A3變異，但在血清中能夠檢測出可與小鼠鈉氯共轉(zhuǎn)運子蛋白相結(jié)合的自身抗體[38]，提示干燥綜合征累及NCC是導致其繼發(fā)性功能障礙的原因。

腎性尿崩癥腎性尿崩癥的病因是遠端小管或集合管濃縮功能障礙，可能與主細胞管腔側(cè)水通道蛋白或者基底側(cè)的抗利尿激素受體功能受損有關(guān)[41]?；颊叩闹饕R床表現(xiàn)是多飲、多尿和夜尿增多，但大多癥狀較輕，需要行限水實驗診斷[28]。幾項較大樣本的臨床研究提示干燥綜合征腎臟濃縮功能障礙的發(fā)生率為16%～28%[6，8，19](表1)，而在合并腎臟受累患者中的發(fā)生率可以高達81.9%[25]。集合管濃縮功能障礙可能是干燥綜合征腎臟損害的最早期表現(xiàn)，甚至可能出現(xiàn)在口眼干癥狀之前[8，25]。此外，有研究顯示濃縮功能障礙和腎小管酸中毒較少同時發(fā)生，提示二者發(fā)病機制可能是相互獨立的過程[19]。

干燥綜合征腎小球受累

干燥綜合征累及腎小球相對少見。可能由于腎活檢病例選擇不同，各中心比例存在差異，如美國Mayo診所為29%[11]，歐洲為16.6%～48.6%[15，61]，國內(nèi)上海瑞金醫(yī)院為19.5%[25]，北京協(xié)和醫(yī)院2010年報道為35.9%[12]，筆者最近的資料為58.2%[24]。病理類型方面，國外文獻報道首位是繼發(fā)于冷球蛋白血癥的膜增性腎小球腎炎，占干燥綜合征接受腎活檢患者總數(shù)的8%～30%[3]，該類型在我國的比例較低，上海瑞金醫(yī)院的數(shù)據(jù)是4.9%[24]。其病理機制主要由免疫復合物介導，自身免疫炎癥反應(yīng)破壞上皮細胞，導致自身抗原暴露，持續(xù)過度活化的B細胞和漿細胞產(chǎn)生大量自身抗體，二者結(jié)合形成免疫復合物并進入外周循環(huán)，與腎小球毛細血管袢內(nèi)皮細胞結(jié)合后激活補體經(jīng)典途徑，并募集更多的炎癥細胞浸潤，誘導系膜區(qū)和內(nèi)皮下的炎癥損傷和修復[62]。系膜細胞的增殖和細胞外基質(zhì)增加導致腎小球基底膜增厚形成“雙軌征”，與毛細血管內(nèi)冷球蛋白形成的血栓樣沉積同為其標志性的病理特征[63]，沉積的免疫球蛋白主要是可冷沉淀的單克隆IgMκ型類風濕因子，以及多克隆的IgG和IgA。干燥綜合征腎小球損害的其他病理類型還包括膜性腎病(2.4%～15.6%)、IgA腎病(7.3%～21.0%)、局灶節(jié)段性腎小球硬化(1.5%～8.0%)、微小病變腎病(4.0%)、分類不明的增生性腎小球腎炎和偶發(fā)的新月體性腎炎[3]。此外，少數(shù)情況下干燥綜合征與抗中性粒細胞細胞質(zhì)抗體相關(guān)性血管炎腎臟損害也可合并存在，目前文獻報道11例，均為抗髓過氧化物酶抗體陽性，表現(xiàn)為鏡下血尿、蛋白尿(0.5～6.5 g/24 h)和急性腎功能損傷，病理可見毛細血管外增生性病變且免疫熒光染色陰性[64]。但腎小球損害的具體發(fā)病機制并不清楚，而IgA腎病與膜性腎病在我國占原發(fā)腎小球疾病的比例較高，干燥綜合征與這些病理類型是合并存在亦或存在因果關(guān)系，還有待探究。與間質(zhì)小管損害相比，腎小球受累的患者干燥綜合征病程更長，血C3降低及發(fā)生冷球蛋白血癥更多見，出現(xiàn)蛋白尿和活動性尿沉渣的比例也更高；但在多系統(tǒng)受累程度、自身抗體陽性比例、類風濕因子和高球蛋白血癥等指標差異均無統(tǒng)計學意義，腎臟生存率更高[15]。

干燥綜合征腎損害的治療

目前，干燥綜合征腎臟損害的治療方案還缺乏大規(guī)模循證醫(yī)學的證據(jù)，大多根據(jù)臨床經(jīng)驗[4]，對于腎功能損害和大量蛋白尿的患者治療較為積極，糖皮質(zhì)激素是首選的治療，通常起始劑量0.8～1 mg/(kg·d)(換算為潑尼松劑量)，大部分患者同時聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療[15]。也有報道中等劑量糖皮質(zhì)激素[0.5～0.75 mg/(kg·d)]聯(lián)合環(huán)孢菌素或硫唑嘌呤的治療方案。其中，環(huán)孢菌素作為鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，除了選擇性抑制T淋巴細胞活化外，還可以通過促進足細胞骨架穩(wěn)定性恢復的非免疫機制促使腎病綜合征緩解[62]，對腎小管間質(zhì)損傷較輕的患者具有降低尿蛋白作用。近年還有抗CD20單克隆抗體(利妥昔單抗)為代表的B細胞清除靶向治療的嘗試[11，15]。多數(shù)患者對糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制治療反應(yīng)較好，例如Kidder等[61]報道25例接受腎活檢的患者中，60%使用糖皮質(zhì)激素，32%聯(lián)合使用免疫抑制劑，隨訪3年的總體生存率為88%，腎臟生存率為93%，腎臟病變達到完全緩解(尿沉渣檢查和血肌酐均正常)的比例為54%。Evans等[65]報道12例腎小管間質(zhì)受累病例，均使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合霉酚酸酯治療，觀察到患者腎功能顯著改善，血IgG水平明顯降低。利妥昔單抗是抗CD20單克隆抗體，既往在干燥綜合征中主要針對進展為B細胞淋巴瘤的病例[65]，近年來其在系統(tǒng)性血管炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡腎損害、原發(fā)膜性腎病的成功應(yīng)用而廣受關(guān)注，已有將其用于干燥綜合征多系統(tǒng)受累的嘗試。臨床研究結(jié)果提示，它對干燥綜合征合并冷球蛋白血癥引起血管炎并導致周圍神經(jīng)病變的效果較好[65- 66]，治療3個月后有效率可達90%[67]。法國一項前瞻性隊列研究中，6例原發(fā)干燥綜合征合并腎間質(zhì)損害的患者接受利妥昔單抗治療，5例達到完全緩解[68]。而對于僅表現(xiàn)為低鉀血癥或代謝性酸中毒的患者，通常采用補鉀和糾正酸中毒等對癥治療方案。

綜上，干燥綜合征是以自身免疫性上皮炎為病理基礎(chǔ)的疾病，腎臟是重要受累靶器官之一，腎小管間質(zhì)病變較為多見，腎小球病變也并不少見。部分起病隱匿，必要時需行腎小管功能實驗等檢查發(fā)現(xiàn)早期患者。目前影響腎臟預后的因素還不明確，尚需更大病例數(shù)、隨訪時間更長的臨床研究。此外，還需要進一步探究腎臟局部免疫反應(yīng)激活與上皮細胞損傷間的病理機制，尋找其中發(fā)揮關(guān)鍵性作用的分子或炎癥介質(zhì)，為靶向治療提供潛在的干預位點。

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