劉子嘉，張良燕，鄭旭光，申 樂，宋鍇澄，易 杰，黃宇光

1中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院麻醉科，北京 100730 2河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院麻醉科，河北滄州 061001

ActaAcadMedSin，2018,40(2)：163-169

加速康復(fù)外科(enhanced recovery after surgery，ERAS)旨在通過一系列有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的圍手術(shù)期多學(xué)科管理路徑，改善并加速患者的康復(fù)[1]。隨著ERAS圍手術(shù)期管理理念在我國迅速發(fā)展，圍手術(shù)期多模式鎮(zhèn)痛、減少全身阿片類藥物用量已成為各學(xué)科ERAS管理的廣泛共識[2- 6]。臨床研究和薈萃分析指出，在全身麻醉中利多卡因可能是一種有用的輔助劑。術(shù)中持續(xù)靜脈泵注利多卡因可減輕接受腹腔鏡腹部手術(shù)或開腹手術(shù)患者的疼痛，改善患者的預(yù)后[7- 8]。但由于手術(shù)類型和方式的不同使利多卡因的效果不盡相同[9]。目前在胸科手術(shù)術(shù)中持續(xù)靜脈泵入利多卡因的研究較少。本研究以行胸腔鏡肺葉切除術(shù)的患者為研究對象，在多模式鎮(zhèn)痛中，比較術(shù)中靜脈持續(xù)泵入利多卡因?qū)颊甙⑵愑昧考靶g(shù)后恢復(fù)的影響。

對象和方法

對象本研究為單中心隨機(jī)對照研究，經(jīng)北京協(xié)和醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會同意，所有患者簽署知情同意書。入選北京協(xié)和醫(yī)院擇期行胸腔鏡肺癌切除術(shù)的患者60例。入選標(biāo)準(zhǔn)：2017年1月1日至7月1日在北京協(xié)和醫(yī)院就診；18歲≤年齡≤70歲；擇期行胸腔鏡肺癌切除術(shù)；美國麻醉醫(yī)師學(xué)會(American Society of Anesthesiologists，ASA)分級Ⅰ～Ⅲ級；肝腎功能基本正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：患者拒絕；術(shù)式改變(包括僅行肺葉楔形切除或術(shù)中轉(zhuǎn)為開胸患者)；ASA分級Ⅲ級以上；局部麻醉藥過敏史；充血性心力衰竭；心動過緩；預(yù)激綜合征；肝腎功能障礙患者；患者要求使用術(shù)后鎮(zhèn)痛泵。采用隨機(jī)數(shù)字法術(shù)前將患者隨機(jī)分為術(shù)中持續(xù)利多卡因靜脈泵入組及對照組，每組各30例患者。

麻醉方法所有患者無麻醉前用藥。入室后建立外周靜脈，監(jiān)測血氧飽和度、血壓、心率、心電圖及呼氣末二氧化碳。誘導(dǎo)用藥順序給予地塞米松5 mg、昂丹司瓊4 mg、咪唑安定1～2 mg、舒芬太尼0.2～0.3 μg/kg、異丙酚靶控輸入5～6 μg/ml、順式阿曲庫銨0.15 mg/kg。經(jīng)口雙腔氣管插管，吸入氧氣+空氣行機(jī)械通氣，纖支鏡定位雙腔氣管插管位置。手術(shù)開始前給予40 mg帕瑞昔布超前鎮(zhèn)痛。術(shù)中全靜脈維持：丙泊酚靶控輸入 3～4 μg/ml維持腦電雙頻指數(shù)術(shù)中40～60；雷米芬太尼0.05～0.1 μg/(kg·min)；順式阿曲庫銨2 μg/(kg·min)持續(xù)泵入。按需追加舒芬太尼5～10 μg/次，以維持患者血流動力學(xué)平穩(wěn)(平均動脈壓及心率較基礎(chǔ)值變化<20%)。如加用足量的阿片類藥物后心率或血壓下降不明顯，可加用亞寧定5～10 mg(平均動脈壓較基礎(chǔ)值變化>20%時)或艾司洛爾10 mg(心率基礎(chǔ)值變化>20%或心率大于120次/min時)等血管活性藥物。如患者血壓偏低可加用麻黃素或去氧腎上腺素?？筛鶕?jù)患者對血管活性藥的反映，單次追加或持續(xù)泵入血管活性藥。利多卡因組誘導(dǎo)給予利多卡因 1 mg/kg，后予利多卡因2 mg/(kg·h)持續(xù)泵入，至手術(shù)結(jié)束拔管前停藥。兩組患者的術(shù)后鎮(zhèn)痛方案為術(shù)后開始帕瑞昔布40 mg，每12小時1次，持續(xù)2 d。所有患者均未使用術(shù)后鎮(zhèn)痛泵。

觀察指標(biāo)采用統(tǒng)一的病例報告表對術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后相關(guān)資料逐一進(jìn)行記錄。包括一般情況：年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、ASA分級、既往史、吸煙飲酒史；術(shù)前檢查：血常規(guī)、肝腎功能、心電圖、超聲心動圖、肺功能檢查；術(shù)中情況：手術(shù)名稱及部位、阿片類藥物用量、血管活性藥用量、出入量、術(shù)中不良事件、手術(shù)及麻醉時間、單肺通氣時間；術(shù)后情況：是否返ICU、術(shù)后第1天血常規(guī)、肝腎功能、術(shù)后惡心嘔吐(postoperative nausea and vomiting，PONV)、術(shù)后引流量、拔胸管時間、有無并發(fā)癥、術(shù)后住院時間及總住院時間等。

統(tǒng)計學(xué)處理數(shù)據(jù)采用雙人錄入，并進(jìn)行數(shù)據(jù)一致性檢驗。采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行分析。正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用成組t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)(25百分位數(shù)，75百分位數(shù))[M(P25，P75)]形式表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(秩和檢驗)。計數(shù)資料以頻數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一般情況兩組患者在年齡(P=0.393)、性別(P=0.302)、體質(zhì)量指數(shù)(P=0.954)、吸煙史(P=0.559)、ASA分級(P=0.432)方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。在既往史方面，兩組高血壓(P=0.222)、糖尿病(P=0.766)、冠心病(P=0.554)、心律失常(P=0.313)及腦血管病(P=0.313)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。利多卡因組患者合并慢性阻塞性肺病、肺大皰、支氣管擴(kuò)張各1例，對照組無患者合并肺部疾病，但兩組肺部疾病既往史差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.301)(表1)。兩組患者術(shù)前血常規(guī)、肝腎功能、心率(P=0.825)、心電圖(利多卡因組1例患者偶發(fā)室性期間收縮，對照組1例患者完全性右束支傳導(dǎo)阻滯)、超聲心動圖(利多卡因組2例患者左房增大，對照組2例患者左房增大，1例患者二尖瓣脫垂伴中度反流)、肺功能(利多卡因組3例患者阻塞性通氣功能障礙，對照組2例患者阻塞性通氣功能障礙)檢查差異無統(tǒng)計學(xué)意義(表2)。

術(shù)中情況相比于對照組，利多卡因組患者術(shù)中舒芬太尼的用量明顯減少(P<0.001)。雷米芬太尼用量兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.753)。兩組患者使用血管升壓藥的患者均為19例，多數(shù)患者為單次給予1～2次麻黃堿6～12 mg或去氧腎上腺素0.05～0.1 mg，對照組有3例患者術(shù)中小劑量泵入去氧腎上腺素(P=0.301)。利多卡因組無患者術(shù)中使用艾司洛爾，對照組6例使用(P=0.010)，劑量20～70 mg。兩組各有1例新發(fā)術(shù)中心律失常(利多卡因組1例頻發(fā)室上性期前收縮，對照組1例室性期前收縮)。兩組患者的手術(shù)時間(P=0.486)、麻醉時間(P=0.950)、單肺通氣時間(P=0.207)、術(shù)中出血量(P=0.317)、尿量(P=0.920)、總輸液量(P=0.764)和輸血率(P=0.301)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(表3)。

表 1 患者的一般情況比較Table 1 Comparison of basic characteristics between two groups

表 2 患者術(shù)前檢查比較Table 2 Comparison of preoperative examination between two groups

表 3 患者術(shù)中情況與用藥比較Table 3 Comparison of intraoperative characteristics and the use of drugs between two groups

術(shù)后恢復(fù)相比于對照組，利多卡因組術(shù)后24 h內(nèi)惡心發(fā)生率明顯降低(P=0.045)，嘔吐發(fā)生率兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.301)。利多卡因組1例患者術(shù)后返ICU，對照組2例患者術(shù)后返ICU治療，3例患者均在ICU停留1 d返回普通病房(P=0.554)。所有患者均放置胸腔閉式引流，術(shù)后第1天及第2天引流量兩組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.203，P=0.614)。利多卡因組1例患者術(shù)后發(fā)生頻發(fā)室上性期前收縮，對照組2例術(shù)后房顫(P=0.554)；其他并發(fā)癥方面：利多卡因組1例患者術(shù)后肺不張，對照組1例患者術(shù)后肺栓塞(P=1.000)。兩組患者的拔除胸管時間(P=0.079)、總住院時間(P=0.822)、術(shù)后住院時間(P=0.764)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(表4)。

表 4 患者術(shù)后恢復(fù)比較Table 4 Comparison of postoperative recovery between two groups

討 論

利多卡因是一種酰胺類的局麻藥，臨床廣泛應(yīng)用于神經(jīng)阻滯及心律失常的治療。近年來，隨著ERAS理念的深入及術(shù)中多模式鎮(zhèn)痛的開展，術(shù)中持續(xù)小劑量利多卡因靜脈泵注的應(yīng)用越來越多地引起關(guān)注，有研究顯示利多卡因可減輕患者術(shù)后疼痛和惡心，減少阿片類藥物用量，縮短術(shù)后腸麻痹時間，縮短住院時間[7]。McKay 等[10]研究中，對于門診手術(shù)的患者，術(shù)中持續(xù)泵入利多卡因1.5 mg/kg負(fù)荷量，2 mg/(kg·h)持續(xù)泵入至手術(shù)結(jié)束，可減少術(shù)中30%阿片類藥物用量。Lee等[11]的研究指出，體外循環(huán)冠脈搭橋術(shù)術(shù)中持續(xù)泵入利多卡因可顯著減少術(shù)中雷米芬太尼的用量。本研究的結(jié)果與之一致，利多卡因組患者術(shù)中舒芬太尼的用量明顯少于對照組(P<0.001)。靜脈注射利多卡因在各種疼痛狀態(tài)下產(chǎn)生止痛效果的機(jī)制盡管仍不清楚，但新近的動物實驗表明，靜脈注射的利多卡因通過作用于士的寧敏感的甘氨酸受體，從而阻斷大鼠脊髓神經(jīng)細(xì)胞的興奮性反應(yīng)，脊髓背角神經(jīng)元的興奮性降低可能是急性疼痛中靜脈利多卡因止痛作用的一種可能機(jī)制[12]。

減少炎癥反應(yīng)和機(jī)體應(yīng)激是ERAS的核心機(jī)制。基礎(chǔ)研究提示，靜脈應(yīng)用利多卡因可通過調(diào)節(jié)促炎因子和神經(jīng)細(xì)胞興奮性，與炎癥反應(yīng)系統(tǒng)相互作用。利多卡因作用于蛋白激酶C，通過G蛋白耦聯(lián)的信號通路，可顯著減輕由內(nèi)毒素引起的白細(xì)胞黏附，以及粒細(xì)胞的吞噬作用，降低粒細(xì)胞表面黏附能力，減少多核粒細(xì)胞在炎癥部位聚集。多核粒細(xì)胞生產(chǎn)的活性氧自由基導(dǎo)致血管和器官損害。此外，利多卡因證實可抑制前列腺素、白三烯、組胺、細(xì)胞因子和氧自由基等炎性介質(zhì)的合成和釋放。在某些方面，其抗炎作用優(yōu)于傳統(tǒng)的非甾體抗炎藥[13- 14]。

利多卡因為Ib類抗心律失常藥，可輕度阻滯心肌細(xì)胞鈉通道，降低心肌自律性，預(yù)防室性心律失常。目前尚無關(guān)于術(shù)中持續(xù)泵入利多卡因?qū)ρ芑钚运幨褂糜绊懙奈墨I(xiàn)。胸科手術(shù)操作毗鄰心包，在腫物較大、淋巴結(jié)較深時，手術(shù)操作可能刺激心臟，引發(fā)室性或室上性心律失常。胸科手術(shù)后，如患者因疼痛排痰不暢，導(dǎo)致局部肺部感染或肺不張，也可能刺激心包，引發(fā)術(shù)后心律失常，胸科手術(shù)后房顫的發(fā)生率高達(dá)8%～42%[15]。因此筆者關(guān)注對于胸科手術(shù)患者，持續(xù)泵入利多卡因是否在預(yù)防圍手術(shù)期心律失常方面使患者獲益。本研究對照組艾司洛爾的使用顯著高于利多卡因組(P=0.010)，考慮與利多卡因可延長有效不應(yīng)期、預(yù)防心動過速相關(guān)，術(shù)后心律失常的發(fā)生兩組差異雖無統(tǒng)計學(xué)意義，但對照組2例患者發(fā)生房顫，利多卡因組無患者發(fā)生房顫。

利多卡因能否減少PONV，在不同的手術(shù)類型中結(jié)果不一。在新近的薈萃分析中，在恢復(fù)室利多卡因干預(yù)組和對照組發(fā)生PONV的比例分別為20.1%、28.4%(RR=0.72)；術(shù)后72 h內(nèi)，利多卡因干預(yù)組和對照組發(fā)生PONV的比例分別為26.6%、35.6%(RR=0.82)[7]。本研究結(jié)果與之類似，利多卡因組術(shù)后24 h內(nèi)惡心發(fā)生率明顯降低(P=0.045)。其減少術(shù)后惡心嘔吐主要由于術(shù)中和術(shù)后阿片類用量的減少。

有研究顯示圍手術(shù)期持續(xù)泵入利多卡因可減少患者的住院時間[7- 8]。但本研究兩組患者的總住院時間與術(shù)后住院時間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。首先，本院胸腔鏡肺葉切除術(shù)患者的術(shù)后住院時間普遍較短，一般術(shù)后5 d左右，因此以天為計數(shù)單位計算住院時間不夠精確。其次，術(shù)后住院時間往往還受到社會、經(jīng)濟(jì)、手術(shù)醫(yī)生習(xí)慣等非患者因素的影響，無法完全反映患者術(shù)后恢復(fù)的情況。但本研究利多卡因組術(shù)后拔胸管的時間有短于對照組的趨勢(P=0.079)，可能與術(shù)中泵入利多卡因減少術(shù)后疼痛、惡心發(fā)生，更利于患者咳嗽、排痰與肺復(fù)張相關(guān)。

關(guān)于持續(xù)靜脈注射利多卡因是否會引起蓄積中毒，本研究患者均未導(dǎo)致相關(guān)不良反應(yīng)。實際上，既往研究證實，與本研究相似劑量利多卡因持續(xù)泵入，其血藥濃度始終遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于中毒劑量(5 μg/ml)[16]。為保證患者安全，本研究排除充血性心力衰竭、心動過緩、預(yù)激綜合征及肝腎功能障礙患者，也可考慮對這些高?；颊哌M(jìn)行血藥濃度監(jiān)測。

本研究存在不足之處。首先，樣本量較小，圍手術(shù)期心律失常發(fā)生率較低，小樣本研究對其評估不足，還有待更多病例數(shù)的隨機(jī)對照研究術(shù)中持續(xù)泵入利多卡因能否減少術(shù)中和術(shù)后心律失常的發(fā)生。其次，未對患者炎癥指標(biāo)進(jìn)行全面評估，僅比較了圍手術(shù)期患者的血常規(guī)，未能直接評價利多卡因的抗炎效果，包括監(jiān)測圍手術(shù)期C反應(yīng)蛋白、白介素及降鈣素原水平等。另外，對于術(shù)后恢復(fù)的評估也比較粗略，今后的研究可進(jìn)一步評估患者的術(shù)后相關(guān)癥狀、疼痛評分和恢復(fù)指數(shù)評分，更全面地評價患者的預(yù)后。

綜上，胸腔鏡肺葉切除術(shù)患者術(shù)中靜脈持續(xù)泵入利多卡因[負(fù)荷量1 mg/kg，持續(xù)2 mg/(kg·h)]，可減少術(shù)中阿片類藥物的用量，并減少術(shù)后惡心的發(fā)生，無不良反應(yīng)及中毒現(xiàn)象，是良好的術(shù)中輔助用藥的選擇。

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